瑞舒伐他汀聯(lián)合厄貝沙坦對大鼠心肌肥厚性重構(gòu)的影響

張　斌，　湯建民，　楊　蕾，　楊雁華

(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，河南 鄭州 4500H14)

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瑞舒伐他汀聯(lián)合厄貝沙坦對大鼠心肌肥厚性重構(gòu)的影響

張斌，湯建民△，楊蕾，楊雁華

(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，河南 鄭州 4500H14)

[摘要]目的： 探討瑞舒伐他汀聯(lián)合厄貝沙坦對心肌肥厚大鼠心室重構(gòu)的影響。方法: SPF級體重240～300 g雄性SD大鼠50只隨機(jī)分為對照組、模型組、瑞舒伐他汀組、厄貝沙坦組和聯(lián)合組。除對照組外，其余4組大鼠連續(xù)14 d給予皮下注射異丙腎上腺素(2.5 mg/kg)。自造模當(dāng)天開始，對照組和模型組給予生理鹽水灌胃，瑞舒伐他汀組、厄貝沙坦組和聯(lián)合組分別給予瑞舒伐他汀(4 mg·kg-1·d-1)、厄貝沙坦(15 mg·kg-1·d-1)和瑞舒伐他汀(4 mg·kg-1·d-1)+厄貝沙坦(15 mg·kg-1·d-1)灌胃處理，連續(xù)干預(yù)4周。干預(yù)結(jié)束后，分別測定各組大鼠心臟質(zhì)量指數(shù)、左室質(zhì)量指數(shù)，HE染色觀察心肌細(xì)胞肥大程度，RT-PCR測定肥大相關(guān)因子ANF、β-MHC和AT1受體(AT1R)的mRNA表達(dá)，Western blot法測定AT1R的蛋白表達(dá)。結(jié)果: 與對照組相比，模型組的心臟質(zhì)量指數(shù)、左室質(zhì)量指數(shù)、ANF和β-MHC的mRNA表達(dá)均增加(P<0.05)；與模型組相比，瑞舒伐他汀組和厄貝沙坦組的心臟質(zhì)量指數(shù)、左室質(zhì)量指數(shù)、ANF和β-MHC 的mRNA表達(dá)均降低(P<0.05)，聯(lián)合組效果優(yōu)于單藥組(P<0.05)。瑞舒伐他汀組及厄貝沙坦組AT1R的mRNA及蛋白表達(dá)均低于模型組(P<0.05)，而聯(lián)合組AT1R的mRNA及蛋白表達(dá)水平低于各單獨(dú)用藥組(P<0.05)。結(jié)論: 瑞舒伐他汀及厄貝沙坦均能不同程度地改善心肌肥厚。它們的抗心肌肥厚作用可通過下調(diào)AT1R的mRNA和蛋白表達(dá)實(shí)現(xiàn)。聯(lián)合用藥的效果優(yōu)于單一藥物。

[關(guān)鍵詞]心肌肥厚； 瑞舒伐他?。?厄貝沙坦； AT1受體

心肌肥厚(cardiac hypertrophy)是形成心力衰竭的病理生理基礎(chǔ)，是心力衰竭、冠心病、猝死等的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1-2]。研究心肌肥厚與心肌重構(gòu)的病理發(fā)生、發(fā)展過程及機(jī)制，預(yù)防并及時(shí)治療心肌肥厚，對于降低病人發(fā)病率、死亡率及提高生活質(zhì)量具有重要意義。臨床上常規(guī)選用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管緊張素受體阻斷劑(angiotensin receptor blocker，ARB)、醛固酮拮抗劑等藥物改善心室重構(gòu)，近幾年眾多文獻(xiàn)證實(shí)他汀可通過調(diào)控多條不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮抗心肌肥厚作用。盡管他汀類及ARB類藥物抗心肌肥厚的作用被眾多實(shí)驗(yàn)及臨床研究證實(shí)，但是在ARB類藥物治療的基礎(chǔ)上加用他汀，藥理機(jī)制完全不同的這兩類藥物同時(shí)服用是否產(chǎn)生協(xié)同或累積效應(yīng)以及改善心室肥厚藥理機(jī)制，目前相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少。研究表明AT1受體在心肌肥厚及心肌重構(gòu)中發(fā)揮著最為重要的作用[3]。血管緊張素II作用于AT1受體，通過PLC-IP3、DAG-PKC信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)原癌基因c-fos、c-myc轉(zhuǎn)錄表達(dá)，增加心肌細(xì)胞內(nèi)DNA、RNA的含量，增加蛋白質(zhì)的合成，誘發(fā)心肌細(xì)胞增殖及心室重構(gòu)，其與心肌肥厚密切相關(guān)[4]。研究已表明ARB類藥物可通過阻斷Ang Ⅱ與AT1 受體結(jié)合及降低心肌Ang Ⅱ水平及AT1受體的親和力, 從而逆轉(zhuǎn)左室肥厚。Ichiki等[5]的文獻(xiàn)報(bào)道西利伐他汀及氟伐他汀可使AT1受體mRNA的表達(dá)減少，進(jìn)而拮抗AT1受體介導(dǎo)的心肌肥厚。故我們假設(shè)兩者通過影響AT1受體表達(dá)及阻斷血管緊張素II與AT1受體的結(jié)合發(fā)揮更強(qiáng)及有效的抗心肌肥厚作用。本實(shí)驗(yàn)通過皮下注射異丙腎上腺素造成大鼠心肌肥厚，并用瑞舒伐他汀及厄貝沙坦進(jìn)行治療，來探討這2種藥物抗心肌肥厚的作用及對AT1受體的影響，為臨床抗心肌重構(gòu)及治療心力衰竭提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

材料和方法

1材料

1.1實(shí)驗(yàn)動物及分組50只SD雄性大鼠，體質(zhì)量240～300 g，購自河南省動物實(shí)驗(yàn)中心。于SPF級動物房內(nèi)適應(yīng)性喂養(yǎng)7 d 后分為5組: 空白組、模型組、瑞舒伐他汀組(4 mg·kg-1·d-1)、厄貝沙坦組(15 mg·kg-1·d-1)和聯(lián)合組(瑞舒伐他汀4 mg·kg-1·d-1+厄貝沙坦15 mg·kg-1·d-1)，每組10只。

1.2實(shí)驗(yàn)試劑瑞舒伐他汀(可定)由阿斯利康制藥有限公司饋贈；厄貝沙坦(科蘇)由北京海燕藥業(yè)有限公司饋贈；異丙腎上腺素注射液購自上海禾豐制藥有限公司；RNA提取試劑盒、PCR試劑盒均購自北京全式金生物技術(shù)有限公司；引物由上海生工生物工程公司合成。

1.3主要儀器設(shè)備PCR GeneAmp System 2700(Applied Biosystems)電泳儀DYY-6C(北京市六一儀器廠)；顯微攝影儀(Olympus)。

2方法

2.1實(shí)驗(yàn)動物造模及給藥空白組皮下注射生理鹽水1 mL，其它各組大鼠每天用異丙腎上腺素(2.5 mg/kg)經(jīng)腹部皮下注射14 d得到心肌肥厚模型。造模第1天開始, 將瑞舒伐他汀和厄貝沙坦研磨成粉，溶于少量蒸餾水中制成懸液,采用灌胃法給藥，空白組和模型組大鼠均用等量生理鹽水灌胃。每日上午定時(shí)1次，共4周。造模期間模型組死亡3只，瑞舒伐他汀組死亡2只，厄貝沙坦死亡1只，聯(lián)合組死亡2只。

2.2心臟重量參數(shù)測定4周后大鼠稱體重(body weight，BW)，麻醉，消毒，打開胸腔剪取心臟，沖洗干凈，濾紙吸干后稱心臟質(zhì)量(heart mass，HM)，分離出左心室，稱左心室質(zhì)量(left ventricular mass，LVM)。心臟質(zhì)量指數(shù)(heart mass index，HMI)=HM/BW，左室質(zhì)量指數(shù)(left ventricular mass index，LVMI)=LVM/BW。

2.3蘇木紫-伊紅染色常規(guī)進(jìn)行HE染色，顯微鏡下觀察各組大鼠心肌組織病理切片并拍照。

2.4RT-PCR 法測定心房鈉尿肽(atrial natriuretic factor,ANF)、β-MHC及AT1受體的mRNA 表達(dá)剪去大鼠心肌，向組織中加入適量的RNAisoPlus，提取RNA，逆轉(zhuǎn)錄成cDNA，RT-PCR 法檢測心肌肥厚相關(guān)因子ANF及β-MHC的mRNA表達(dá)，β-MHC的上游引物為5’TGCCAGCGAGTCGTCAGT-3’，下游引物為5’TCTCCACCGCATCCACAA-3’，擴(kuò)增片段為338 bp；ANF 的上游引物為5’TGGAGCAAATCCCGTATA-3’，下游引物為5’GAGCAGAGCCCTCAGTTT-3’，擴(kuò)增片段為289 bp；AT1受體的上游引物為5’TCTCCACCGCATCCACAA-3’，下游引物為5’AGACCCTCTGTCCAACCC-3’，擴(kuò)增片段為145 bp；GAPDH的上游引物為5’TGGAGCAAATCCCGTATA-3’，下游引物為5’-GAGCAGAGCCCTCAGTTT-3’，擴(kuò)增片段為588 bp。循環(huán)條件為:94 ℃ 2 min;94 ℃ 30 s，60 ℃ 30 s， 72 ℃ 45 s，35 個(gè)循環(huán);72 ℃ 5 min。擴(kuò)增產(chǎn)物行瓊脂糖凝膠電泳，結(jié)果以目的條帶和內(nèi)參照吸光度比值表示，GAPDH 作為內(nèi)參照。

2.5Western blot法檢測AT1受體蛋白的表達(dá)向組織中加入適量蛋白裂解液，用組織細(xì)胞勻漿器勻漿至組織充分裂解，提取大鼠心肌總蛋白，BCA法測蛋白濃度，調(diào)整蛋白濃度至上樣量一致。加等量蛋白于加樣孔中，電泳，半干法轉(zhuǎn)膜，5%脫脂奶粉封閉，I抗孵育過夜，洗膜，II抗孵育，洗膜，顯色。顯影之后分析所測電泳條帶的性質(zhì)。β-actin作為內(nèi)參照。

3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)表示，組間比較采用單因素方差分析，Bonferroni法行各組均數(shù)間兩兩比較。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1大鼠HWI和LVWI的測定

與對照組相比，模型組及藥物干預(yù)組的HMI和LVMI增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(P<0.05)。與模型組相比，藥物干預(yù)組的HMI和LVMI下降(P<0.05)，且聯(lián)合組的HMI和LVMI下降程度優(yōu)于單藥組(P<0.05)，見表1。

表1不同藥物處理對大鼠HMI和LVMI的影響

Table 1.The effects of different treatments on HMI and LVMI of rats (Mean±SD)

GroupnHMILVMIControl102.47±0.071.78±0.07Model73.38±0.11*2.31±0.15*Rosuvastatin83.21±0.07#2.24±0.06#△Irbesartan93.07±0.08#2.11±0.09#△Combination82.87±0.14#1.98±0.12#

*P<0.05vscontrol group;#P<0.05vsmodel group;△P<0.05vscombination group.

2心肌細(xì)胞病理學(xué)改變

對照組大鼠心肌細(xì)胞排列整齊、規(guī)則；與對照組相比，模型組心肌細(xì)胞肥大、排列紊亂，而藥物干預(yù)組較模型組心肌細(xì)胞偏小，聯(lián)合組較單藥組心肌細(xì)胞偏小，見圖1。

Figure 1.The pathological changes of rat myocardial tissues with HE staining (×400). A: control group; B: model group; C: rosuvastatin group; D: irbesartan group; E: combination group.

圖1各組大鼠心肌HE染色

3大鼠心肌ANF 和β-MHC的mRNA 相對表達(dá)量的比較

模型組ANF和β-MHC 的mRNA 表達(dá)水平高于對照組(P<0.05)，而瑞舒伐他汀組、厄貝沙坦組、聯(lián)合組ANF及β-MHC的mRNA 表達(dá)水平較模型組均下降(P<0.05)；聯(lián)合組與單藥組相比，ANF及β-MHC的mRNA 表達(dá)水平下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(P<0.05),見圖2。

4大鼠心肌組織AT1受體mRNA相對表達(dá)量的比較

模型組大鼠心肌組織中AT1受體的mRNA表達(dá)量升高，與對照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(P<0.05)。各藥物干預(yù)組大鼠心肌組織中AT1受體的mRNA表達(dá)與模型組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(P<0.05)，其中與單藥組相比，聯(lián)合組AT1受體的mRNA表達(dá)量下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(P<0.05)，見圖3。

Figure 2.The mRNA expression of ANF and β-MHC in rat myocardial tissues. 1: control group; 2: model group; 3: rosuvastatin group; 4: irbesartan group; 5: combination group. Mean±SD.n=3.*P<0.05vscontrol group;#P<0.05vsmodel group;△P<0.05vscombination group.

圖2大鼠心肌組織 ANF及β-MHC的mRNA表達(dá)

5大鼠心肌組織AT1受體蛋白的相對表達(dá)

模型組大鼠心肌組織AT1受體蛋白表達(dá)明顯增加，與對照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(P<0.05)；與模型組相比，瑞舒伐他汀組、厄貝沙坦組和聯(lián)合組大鼠心肌組織的AT1受體蛋白表達(dá)明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(P<0.05)，聯(lián)合組AT1受體蛋白的表達(dá)量低于各單獨(dú)用藥組(P<0.05)，見圖4。

Figure 3.The mRNA expression of AT1R in rat myocardial tissues. 1: control group; 2: model group; 3: rosuvastatin group; 4: irbesartan group; 5: combination group. Mean±SD.n=3.*P<0.05vscontrol group;#P<0.05vsmodel group;△P<0.05vscombination group.

圖3大鼠心肌組織 AT1R的mRNA表達(dá)

Figure 4.The protein expression of AT1R in rat myocardial tissues.1: control group; 2: model group; 3: rosuvastatin group; 4: irbesartan group; 5: combination group. Mean±SD.n=3.*P<0.05vscontrol group;#P<0.05vsmodel group;△P<0.05vscombination group.

圖4大鼠心肌組織 AT1R蛋白的表達(dá)

討論

心肌肥厚是心肌組織超負(fù)荷的一種代償性反應(yīng)，其發(fā)病機(jī)制、藥物治療機(jī)制經(jīng)多年研究尚未完全闡明。異丙腎上腺素是一種兒茶酚胺類藥物，通過結(jié)合及激動β腎上腺素受體，增強(qiáng)心肌收縮力，增快心率，心肌間質(zhì)纖維增生，進(jìn)而誘導(dǎo)心肌肥厚[6]。而心肌肥厚可通過動物心臟、左心室質(zhì)量的變化情況、心臟超聲測定心功能、HE染色觀察細(xì)胞面積與排列的變化以及測定肥大相關(guān)因子如ANP、BNP 和β-MHC在mRNA或者蛋白水平的改變來評價(jià)心肌肥厚模型的建立效果[7-8]。本研究通過對大鼠皮下注射異丙腎上腺素構(gòu)建心肌肥厚模型，結(jié)果表明與對照組相比，模型組的心臟質(zhì)量指數(shù)、左室質(zhì)量指數(shù)、肥大相關(guān)因子ANF和β-MHC的 mRNA表達(dá)均明顯升高，提示心肌肥厚模型造模成功。

研究表明他汀類藥物除降血脂作用，還具有抗炎、抗氧化、改善血管內(nèi)皮功能、抗心肌重構(gòu)、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊、治療心衰等其它心血管保護(hù)作用[9]。眾多國內(nèi)外文獻(xiàn)均報(bào)道他汀可以通過對多條不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控，發(fā)揮改善心室重構(gòu)及抗心肌肥厚的作用。而ARB類藥物抑制心肌細(xì)胞增生, 延遲或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚的作用目前已經(jīng)得到廣泛認(rèn)同。這2種不同藥理作用機(jī)制的藥物聯(lián)合應(yīng)用理論上應(yīng)能產(chǎn)生累積或協(xié)同效應(yīng)。Lee等[10]報(bào)道對心肌梗死后左室肥厚的大鼠，奧美沙坦與普伐他汀聯(lián)用較各自單用更能有效降低心肌細(xì)胞面積及ANP 的mRNA表達(dá)。Sohma等[11]報(bào)道血管緊張素受體阻滯劑與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用對逆轉(zhuǎn)左室肥厚有協(xié)同作用。李建新[12]報(bào)道阿托伐他汀與厄貝沙坦有協(xié)同增效的逆轉(zhuǎn)左心室肥厚作用。本研究表明，瑞舒伐他汀組、厄貝沙坦組干預(yù)后心臟質(zhì)量指數(shù)、左室質(zhì)量指數(shù)、肥大相關(guān)因子ANF和β-MHC的mRNA表達(dá)均顯著降低，說明瑞舒伐他汀及厄貝沙坦均能有效緩解異丙腎上腺素所致的心肌肥厚，而聯(lián)合組較單用藥物組更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。這與Sohma等[11]的研究結(jié)果相一致。

雖然聯(lián)合應(yīng)用他汀及血管緊張素受體阻斷劑抗心肌肥厚的協(xié)同作用已逐步被認(rèn)可[10-12]，但聯(lián)合這兩類藥物進(jìn)一步改善心肌肥厚的藥理作用機(jī)制仍不清楚?，F(xiàn)研究證明，誘導(dǎo)心肌肥厚大鼠的心肌細(xì)胞AT1受體表達(dá)增強(qiáng)，AT1受體在心肌肥厚及心肌重構(gòu)中發(fā)揮著最為重要的作用[13]。我們知道血管緊張素是促進(jìn)心肌細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞增殖肥厚的刺激因子，而AngII大部分生物效應(yīng)就是通過AT1受體介導(dǎo)的。研究表明，他汀類藥物可直接下調(diào)AT1受體的表達(dá)[14]。Nickenig等[15]研究表明在高膽固醇血癥人群中應(yīng)用他汀類藥物可有使AT1受體的表達(dá)減少。崔曉瓊等[16]報(bào)道阿托伐他汀可通過下調(diào)AT1受體的基因表達(dá)從而發(fā)揮抑制心肌細(xì)胞肥大的作用。而血管緊張素受體阻滯劑本身就可通過阻斷Ang Ⅱ與AT1 受體結(jié)合及降低心肌Ang Ⅱ水平及AT1受體的親和力, 從而逆轉(zhuǎn)左室肥厚。本研究表明，異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌肥厚模型較對照組AT1受體顯著增加，而瑞舒伐他汀組、厄貝沙坦組干預(yù)后，AT1受體的mRNA及蛋白表達(dá)均顯著低于模型組，提示兩藥具有下調(diào)AT1受體轉(zhuǎn)錄及翻譯水平表達(dá)，而聯(lián)合組AT1的mRNA及蛋白表達(dá)顯著低于單獨(dú)用藥組，表明兩藥聯(lián)用更有利于改善心肌肥厚，從而證實(shí)了我們關(guān)于瑞舒伐他汀及厄貝沙坦通過影響AT1受體表達(dá)及阻斷血管緊張素II與AT1受體的結(jié)合發(fā)揮更強(qiáng)及有效抗心肌肥厚作用的假設(shè)。

綜上所述，瑞舒伐他汀和厄貝沙坦均能通過下調(diào)AT1受體的表達(dá)而改善異丙腎上腺素所致的心肌肥厚，兩者聯(lián)用較各自單獨(dú)應(yīng)用更有利于改善心肌肥厚，為二者在臨床上聯(lián)合用藥治療心肌肥厚、心衰提供新的思路及理論依據(jù)。但兩者通過何種機(jī)制下調(diào)AT1受體的表達(dá)，需要進(jìn)一步更深的研究。

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(責(zé)任編輯： 陳妙玲， 羅森)

Effect of rosuvastatin combined with irbesartan on remodeling of myocardial hypertrophy in rats

ZHANG Bin, TANG Jian-min, YANG Lei, YANG Yan-hua

(DepartmentofCardiology,TheSecondAffiliatedHospital,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450014,China.E-mail:tjmgrx@163.com)

[ABSTRACT]AIM: To evaluate the effect of rosuvastatin combined with irbesartan on the remodeling of myocardial hypertrophy in the rats. METHODS: Male SD rats (n=50) were randomly divided into control group, model group, rosuvastatin group, irbesartan group and combination group. The model of myocardial hypertrophy was established by subcutaneous injection of isoproterenol at dose of 2.5 mg/kg for 14 d. From the first day of modeling, the rats in control group and model group received intragastrical saline, and the rats in rosuvastatin group, irbesartan group and combination group were treated with rosuvastatin (4 mg·kg-1·d-1), irbesartan (15 mg·kg-1·d-1) and rosuvastatin (4 mg·kg-1·d-1)+ irbesartan (15 mg·kg-1·d-1), respectively. The interventions continued for 4 weeks. After the interventions, the cardiac mass index and left ventricular mass index of the SD rats were measured. Besides, the degree of myocardial hypertrophy was observed with HE staining. The mRNA expression of hypertrophy-related factors, such as ANF, β-MHC and AT1R was determined by RT-PCR, and the protein expression of AT1R was determined by Western blot. RESULTS: Compared with control group, the cardiac mass index, left ventricular mass index, as well as the mRNA expression of ANF and β-MHC in model group were significantly increased (P<0.05). Compared with model group, the above factors in rosuvastatin group and irbesartan group were decreased (P<0.05), and the factors in combination group were lower than those in rosuvastatin group and irbesartan group (P<0.05). In addition, the expression of AT1R at mRNA and protein levels in rosuvastatin group and irbesartan group was lower than that in model group (P<0.05), while the expression AT1R at mRNA and protein levels in combination group was lower than that in rosuvastatin group and irbesartan group (P<0.05). CONCLUSION: Rosuvastatin and irbesartan are equally effective drugs to resist the formation of myocardial hypertrophy by decreasing the expression of AT1R. Moreover, combination of the 2 drugs is more effective to improve the degree of myocardial hypertrophy than the 2 drugs alone.

[KEY WORDS]Cardiac hypertrophy; Rosuvastatin; Irbesartan; AT1 receptor

doi:10.3969/j.issn.1000- 4718.2016.03.024

[中圖分類號]R363.2

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

通訊作者△Tel: 0371-63974108; E-mail: tjmgrx@163.com

[收稿日期]2015- 10- 13[修回日期] 2016- 01- 12

[文章編號]1000- 4718(2016)03- 0534- 06

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