竇海玲　李世澤　呂海東　趙松耀

1)鄭州大學(xué)附屬鄭州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科五病區(qū)　鄭州　450007　2)河南焦作市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科　焦作　454002

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MELAS綜合征的臨床 病理及影像學(xué)研究

竇海玲1)李世澤1)呂海東2)趙松耀1)

1)鄭州大學(xué)附屬鄭州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科五病區(qū)鄭州4500072)河南焦作市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科焦作454002

【摘要】目的探討MELAS綜合征的臨床、病理及影像學(xué)情況，以提高M(jìn)ELAS綜合征在臨床中的診斷率。方法對(duì)臨床上確診的10例MELAS綜合征患者的臨床、病理、影像進(jìn)行總結(jié)分析，分析其可能發(fā)病機(jī)制，提高臨床認(rèn)識(shí)及指導(dǎo)治療。結(jié)果MELAS綜合征是線粒體腦肌病的一個(gè)常見(jiàn)類型，臨床范圍廣泛，首發(fā)癥狀多樣化；病理上患者多半具有典型的破碎紅邊纖維，抗線粒體抗體免疫組化染色陽(yáng)性；影像學(xué)上可見(jiàn)皮質(zhì)下長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)影。結(jié)論MELAS綜合征累及全身多個(gè)系統(tǒng)。包括肌無(wú)力，卒中樣發(fā)作，偏頭痛、乳酸酸中毒等，每個(gè)癥狀可能的發(fā)病機(jī)制存在一定差別，治療上可能不同。

【關(guān)鍵詞】MELAS綜合征；臨床特點(diǎn)；抗線粒體抗體

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征(MELAS)是線粒體腦肌病中的常見(jiàn)類型，于1984年由Pavlakis等[1]第一次報(bào)道，并將其獨(dú)立出來(lái)。因臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性及廣泛性，使其診斷仍比較困難，目前基因檢測(cè)一直是該病診斷的主要手段，但是由于條件及經(jīng)濟(jì)的局限性，基因檢測(cè)并不適用，從而延誤治療，加重患者痛苦。本文探討該病的臨床、病理、影像等方面，以期對(duì)該病有新的認(rèn)識(shí)，從而提高診斷水平。

1資料與方法

收集2008—2012年我院和焦作市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科臨床和病理確診的10例MELAS患者，男7例，女3例；發(fā)病年齡18～47歲，其中1例為家族遺傳。首發(fā)癥狀：肌無(wú)力3例，聽力下降2例，卒中樣發(fā)作1例，精神癥狀1例，認(rèn)知功能下降1例，偏頭痛2例。主要臨床特點(diǎn)包括肌力減退3例，癲癇2例，偏癱1例，智能及發(fā)育障礙2例，意識(shí)喪失2例。輔助檢查：所有患者均進(jìn)行肌酸激酶學(xué)、血乳酸、肌肉活檢及影像學(xué)檢查。肌活檢標(biāo)本冰凍切片行HE染色、Gomori染色及抗線粒體抗體免疫組化染色。

2結(jié)果

(1)血生化及電生理10例患者均進(jìn)行血液肌酸激酶檢查，其中7例肌酸激酶>1 000 U/L。(2)電生理檢查：3例行腦電圖檢查，2例提示棘慢波發(fā)放，重度彌散異常。3例進(jìn)行肌電圖檢查，提示肌源性損害。10例急性乳酸水平檢查，7例均不同程度升高。(3)影像學(xué)檢查：6例行MRI檢查，結(jié)果顯示不同腦葉及腦回表現(xiàn)出長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2異常信號(hào)。病變主要累及皮層及皮層下白質(zhì)(圖1)，其中5例影響枕葉及顳葉。(4)病理學(xué)檢查：以上患者均進(jìn)行病理學(xué)檢查，有8例經(jīng)HE染色可見(jiàn)肌纖維中散在可見(jiàn)破碎不整邊纖維。Gomori染色可見(jiàn)典型的破碎紅邊纖維(圖2)?？咕€粒體抗體免疫組化染色可見(jiàn)破碎紅邊纖維內(nèi)膜下抗線粒體抗體陽(yáng)性(圖3)。

3討論

線粒體腦肌病中乳酸酸中毒及卒中樣發(fā)作即MELAS綜合征是最常見(jiàn)的線粒體疾病之一，通常有線粒體DNA基因突變引起，大約80%的患者由編碼tRNA Leu/UUR MTTL1基因中的m.3243A>G突變引起。其余見(jiàn)于其他基因突變。MELAS綜合征臨床表現(xiàn)廣泛，包括卒中樣發(fā)作、運(yùn)動(dòng)不耐受、肌無(wú)力、癲癇、癡呆、偏頭痛、身材矮小、耳聾、乳酸酸中毒、糖尿病。發(fā)病年齡一般在40歲以下，首發(fā)癥狀多表現(xiàn)為耳聾及偏頭痛。有研究報(bào)道，約70%以上的MELAS綜合征患者伴有偏頭痛表現(xiàn)，以首發(fā)癥狀出現(xiàn)的患者占15%[2]。這可能與MELAS綜合征患者線粒體氧化代謝障礙增加致神經(jīng)元興奮性增高有關(guān)。另一方面也有學(xué)者認(rèn)為這與腦皮層血流障礙有關(guān)[3]。該組MELAS綜合征患者的平均發(fā)病年齡為28歲，其中3例患者以肌無(wú)力及肌肉疲勞起病，與文獻(xiàn)報(bào)道相符合[4]。

本組患者中有2例存在聽力下降，這也是MELAS的常見(jiàn)癥狀，此外還有視力減退，這些可能與枕葉及顳葉的氧化磷酸化代謝障礙有關(guān)。本組70%患者伴有血和腦脊液乳酸水平不同程度升高，說(shuō)明受累組織氧化磷酸化障礙致氧供不足，周圍組織無(wú)氧酵解增加所致。目前有研究認(rèn)為，NO缺乏與乳酸增高有一定關(guān)系。通過(guò)補(bǔ)充NO可能會(huì)改善乳酸水平[5]。

病理學(xué)檢查是診斷MELAS的一個(gè)重要手段，有創(chuàng)但十分必要。典型的病理改變有破碎不整邊纖維、血管琥珀酸反應(yīng)增強(qiáng)(SSV)。本組病例中有8例在HE染色下可見(jiàn)散在肌纖維萎縮，并出現(xiàn)數(shù)量不等的破碎不整邊纖維。這些異常纖維對(duì)該病的診斷有重要意義，尤其當(dāng)患者具有典型癥狀時(shí)不論RRF多少都有診斷價(jià)值。RRF的出現(xiàn)分析與肌纖維線粒體產(chǎn)能障礙，致使細(xì)胞內(nèi)能量缺陷線粒體代償性增生的結(jié)果。這個(gè)分析可以從抗線粒體抗體免疫組化染色肌肉標(biāo)本中得到證實(shí)。但抗線粒體抗體陽(yáng)性對(duì)MELAS的診斷并不具有特異性。

影像學(xué)檢查是診斷MELAS綜合征的一項(xiàng)無(wú)創(chuàng)性檢查，可從解剖學(xué)及代謝角度對(duì)該病的診斷提供幫助。本組6例進(jìn)行了MRI+MRA分析，結(jié)果顯示不同腦葉及腦回表現(xiàn)出長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2異常信號(hào)，病變主要累及皮層及皮層下白質(zhì)，非常容易與腦梗死相混淆[6]。其中5例影響枕葉及顳葉，可能與皮質(zhì)及白質(zhì)的高耗氧有關(guān)。這些缺血性改變可能是由于遠(yuǎn)端異常血管網(wǎng)局部的深處出血或循環(huán)障礙有關(guān)[7 ]。發(fā)病急性期T1像可見(jiàn)沿著皮層腦回呈高密度影，多次發(fā)作后舊病灶可完全消失或僅僅遺留皮層層狀壞死。本組中有1例可見(jiàn)基底節(jié)區(qū)鈣化(圖4)，與鐵質(zhì)的異常沉積有關(guān)[8]。此外，也有學(xué)者對(duì)該部位進(jìn)行MRS檢查，發(fā)現(xiàn)該處乳酸水平明顯偏高，這與血、腦脊液乳酸水平增高一致。

MELAS的治療目前并無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)，目前有學(xué)者M(jìn)ELAS綜合征中的某些癥狀可能與NO缺陷有關(guān)，通過(guò)補(bǔ)充精氨酸可改善NO缺陷癥狀，如卒中樣發(fā)作，且可減少發(fā)作的次數(shù)和頻率[9-11]。

4參考文獻(xiàn)

[1]Pavlakis SG，Phillips PC， DiMauro S，et al.Mitochondrial myopathy encephalopathy，lactic acidosis，and strokelike episodes: a distinctive clinical syndrome[J].Ann Neurol，1984，16(4):481-488.

[2]Sproule DM，Kaufmann P，Engelstad K，et al.Wolff-Parkinson-White syndrom in Patients With MELAS [J].Arch Neurol，2007，64(11):1 625-1 627.

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[10]Koga Y，Akita Y，Junko N，et al.Endothelial dysfunction in MELAS improved by l-arginine supplementation[J].Neurology，2006，66(11):1 766-1 769.

[11]Koga Y，Akita Y，Nishioka J，et al.MELAS and L-arginine therapy[J].Mitochondrion，2007，7(1/2):133-139.

(收稿2015-04-15修回2015-12-17)

【中圖分類號(hào)】R742.8+9

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B

【文章編號(hào)】1673-5110(2016)04-0097-03