潘 潔， 劉薇薇， 黃建偉， 舒建昌

廣州市第十二人民醫(yī)院 1.消化內(nèi)科； 2.中毒科，廣東 廣州510620； 3.暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬廣州紅十字會醫(yī)院消化內(nèi)科

白毒傘中毒致肝損傷的酶學(xué)與凝血指標(biāo)變化規(guī)律及其對預(yù)后的影響

潘 潔1， 劉薇薇2， 黃建偉1， 舒建昌3

廣州市第十二人民醫(yī)院 1.消化內(nèi)科； 2.中毒科，廣東 廣州510620； 3.暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬廣州紅十字會醫(yī)院消化內(nèi)科

目的 總結(jié)白毒傘中毒患者的臨床特點，觀察白毒傘中毒患者肝功能及凝血功能指標(biāo)變化規(guī)律及其對預(yù)后的影響，探討其在判斷肝損傷程度、對預(yù)后的影響及指導(dǎo)臨床治療中的價值。方法 回顧性分析42例因急性白毒傘中毒的住院患者臨床特點及肝功能、凝血功能等指標(biāo)的變化規(guī)律，比較白毒傘中毒死亡組與生存組肝功能和凝血功能變化特點。結(jié)果 所有患者在食用白毒傘后6～12 h出現(xiàn)胃腸炎癥狀，表現(xiàn)為不同程度的嘔吐、腹瀉、腹痛，1～2 d后胃腸炎癥狀明顯好轉(zhuǎn)，后期出現(xiàn)黃疸、肝功能損傷，重癥表現(xiàn)為譫妄、昏迷、多臟器功能衰竭；在中毒后3 d內(nèi)，患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)均顯著升高，第3～4天達(dá)到高峰。ALT和(或) AST>1 000 U/L為高峰界限，高峰持續(xù)時間平均為5 d，死亡組與生存組比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。白毒傘中毒死亡組肝功能變化具有以下特征：ALT和AST在第3～5天持續(xù)增高，但在第7天下降，總膽紅素(TBIL)則在第3～7 天持續(xù)增高，出現(xiàn)膽酶分離，生存組則無此規(guī)律；凝血指標(biāo)在早期也會升高，生存組血漿凝血酶原時間(PT)與部分凝血活酶時間(APTT)均值在食入白毒傘后初期略有升高，后期降至正常水平，死亡組均值在第4～6天升至最高值，其后沒有明顯下降，死亡組與生存組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；當(dāng)出現(xiàn)膽酶分離、AST≥1 000 U/L且AST/ALT≥1.0、PTa≤40%、TBA≥50 μmol/L提示患者預(yù)后不良，是影響患者預(yù)后的重要因素。結(jié)論 動態(tài)觀察白毒傘中毒患者肝臟功能及凝血功能指標(biāo)變化，對判斷肝損傷程度、預(yù)后判定有重要價值。

毒蕈中毒；白毒傘；肝功能；凝血酶原時間；預(yù)后

白毒傘是毒蕈中最毒的一種野生蕈，在我國，每年均有誤食白毒傘中毒事件的發(fā)生，白毒傘中毒屬于“肝損傷型”,病死率高達(dá)50%[1]，目前仍無特效解毒藥。為了臨床醫(yī)師能更好地認(rèn)識白毒傘中毒的臨床過程，準(zhǔn)確地進(jìn)行病情評估、評價患者預(yù)后，我們對廣州市第十二人民醫(yī)院2008年3月1日-2015年3月31日收治的56例誤食白毒傘中毒患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析, 觀察肝腎功能、凝血功能、心肌酶學(xué)等指標(biāo)的變化規(guī)律，尋找預(yù)后判斷的指標(biāo)，以期能更好地進(jìn)行臨床病情評估，指導(dǎo)臨床治療，降低病死率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：選取2008年3月-2015年3月廣州市第十二人民醫(yī)院收治的42例因誤食白毒傘中毒的患者，男20例，女22例，年齡15～56歲，中位年齡35歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除有高血壓、冠心病、糖尿病、慢性心肺功能不全、慢性肝病腎病等慢性疾病史患者，這些患者均在食入白毒傘12～48 h后入我院，患者中生存32例，死亡10例。全部患者均是食入自行采集的野生蘑菇后發(fā)病，現(xiàn)場采集和由患者送檢標(biāo)本，經(jīng)廣東省微生物研究所鑒定確認(rèn)為白毒傘蕈。

1.2 方法

1.2.1 實驗室檢查：住院患者隔日抽血化驗檢測各項生化指標(biāo)：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)、白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)及間接膽紅素(IBIL)、總膽汁酸(TBA)、總膽固醇(TCH)、膽堿脂酶(CHE)、肌酸激酶(CK)、CK同功酶MB(CK-MB)；血漿凝血酶原時間(PT)、部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)；尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、電解質(zhì)及三大常規(guī)。

1.2.2 治療方法：全部患者給予徹底洗胃、導(dǎo)瀉、補液、利尿促進(jìn)毒物排泄，根據(jù)病情需要予糖皮質(zhì)激素、還原型谷胱甘肽、促肝細(xì)胞生長素, 補充人血酶原復(fù)合物、血小板、白蛋白、丙種球蛋白、新鮮血漿, 止血及抗感染等治療，并在常規(guī)綜合治療基礎(chǔ)上進(jìn)行血液凈化治療。1周內(nèi)以去除體內(nèi)毒素為主，盡早采用血漿置換以去除毒素，阻止病情的發(fā)展。對肝損傷嚴(yán)重及伴有肝性腦病(HE)，以血漿置換及分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(MARS)交替進(jìn)行為宜，出現(xiàn)腎功能損害及全身炎癥反應(yīng)綜合征者，以血漿置換及連續(xù)腎臟替代療法(CRRT)交替治療。另外，對已出現(xiàn)HE的患者，重視腦水腫的預(yù)防和處理。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 本組白毒傘中毒患者臨床經(jīng)過如下幾期：(1)潛伏期：進(jìn)食白毒傘后潛伏期為0.5～12 h，平均(10.3±6.5)h；(2)胃腸炎期：在食入毒蕈后6～12 h出現(xiàn)腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等急性胃腸炎癥狀，持續(xù)12～24 h；(3)假愈期：胃腸炎期經(jīng)治療或未經(jīng)治療后患者消化道癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，隨即有12～24 h的癥狀緩解期，癥狀似乎有所好轉(zhuǎn)，僅有乏力；(4)細(xì)胞毒期：患者假愈期后很快進(jìn)入內(nèi)臟損傷期，出現(xiàn)肝臟、心臟、腎臟等多器官損傷的表現(xiàn)，其中肝臟損傷最為嚴(yán)重，其次為腎損傷?；颊叩?～3天始均出現(xiàn)不同程度的乏力、納差，迅速出現(xiàn)肝區(qū)疼痛，肝腫大，急性肝壞死，出現(xiàn)明顯黃疸，肝功進(jìn)行性嚴(yán)重?fù)p傷，不同程度的皮下淤斑，部分出現(xiàn)鼻腔、消化道、呼吸道及陰道出血，同時出現(xiàn)急性腎功能衰竭，患者少尿、無尿、排血尿、浮腫、尿素氮、肌酐急劇升高。心臟可出現(xiàn)中毒性心肌炎的表現(xiàn)，如心律失常，心力衰竭等；(5)昏迷期：中、重度中毒患者在以上幾期未及時搶救，即進(jìn)入此期，患者出現(xiàn)煩躁不安，胡言亂語，嗜睡，進(jìn)入肝昏迷；(6)恢復(fù)期：中毒的患者經(jīng)及時搶救，肝、腎功能逐漸恢復(fù)，進(jìn)入恢復(fù)期。

42例住院患者輕度中毒6例，僅有不同程度的惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、頭暈、全身乏力、出汗、胸悶。中度中毒患者20例，還有皮膚、鞏膜黃染、嗜睡、發(fā)抖、心率增快、肝區(qū)壓痛。重度中毒16例，除上述表現(xiàn)外，還有深度黃疸、皮膚黏膜淤斑、嘔血、無尿、血壓下降、呼吸困難、抽搐、昏迷等多臟器衰竭的表現(xiàn)。全部患者都有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等急性胃腸炎癥狀，大部分出現(xiàn)極度乏力，黃疸36例，肝腫大33例，肝臟觸痛、肝區(qū)叩擊痛、少尿20例，合并中毒性腦病8例，表現(xiàn)為譫妄、昏迷、呼吸不規(guī)則、去皮質(zhì)狀態(tài)、陣發(fā)性抽搐及腦疝癥狀，其中20例誤食后第3～5天出現(xiàn)不同程度的HE。

2.2 實驗室檢查 患者均在第1～2天內(nèi)出現(xiàn)多項血液生化指標(biāo)的改變，42例白毒傘中毒患者死亡組和生存組生化及凝血指標(biāo)測定結(jié)果比較見表1，死亡組與生存組比較，ALT、AST、PT、APTT均明顯升高 (P均<0.05)。42例患者均以ALT、AST增高為主，第3～4天達(dá)到高峰，高峰持續(xù)時間平均為5 d，伴有TBIL及DBIL不同程度升高，兩者呈線性關(guān)系，生存組ALT、AST、TBIL、DBIL隨著病程延長而下降，第20天左右基本恢復(fù)正常；死亡組于中毒后第6～7天ALT、AST下降，但TBIL、DBIL持續(xù)增高，出現(xiàn)“膽酶分離”現(xiàn)象，生存組無此規(guī)律。42例白毒傘中毒患者死亡組和生存組血清ALT、AST均值變化趨勢如圖1～2所示，死亡組ALT、AST均值從食入白毒傘后第3天高于4 000 U/L下降到第11天高于1 000 U/L，AST/ALT均值>1，生存組ALT、AST均值從食入白毒傘后3天的高于1 000 U/L下降到第20天的正常水平，AST/ALT均值<1.0，生存組和死亡組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。膽汁酸升高，生存組生化指標(biāo)第4～7天達(dá)極限值，第20天后降至接近正常水平，死亡組膽汁酸升高達(dá)極限值后持續(xù)增高(見表1)。從第4天開始，患者出現(xiàn)ALB下降，生存組ALB下降不明顯，死亡組ALB最低下降至16 g/L，兩組比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。生存組PT與APTT均值在食入白毒傘后初期略有升高，后期降至正常水平，死亡組均值在第3～5天升至最高值，其后沒有明顯下降。PTa<40%者10例均死亡，APTT均值變化趨勢同PT均值(見圖3)。

表1 白毒傘中毒患者死亡組和生存組生化及凝血指標(biāo)測定結(jié)果±s)

注：與生存組生化指標(biāo)比較，▲P<0.01。

圖1 生存組和死亡組血清ALT均值變化趨勢；圖2 生存組和死亡組血清AST均值變化趨勢；圖3 生存組和死亡組PT與APTT均值變化趨勢

2.3 預(yù)后與轉(zhuǎn)歸 本組共42例患者，死亡10例。死亡原因：多器官功能衰竭、消化道大出血、HE。生存組32例在入院第8～20天好轉(zhuǎn)出院，隨訪1年未見明顯并發(fā)癥。

3 討論

白毒傘含兩種毒素：毒肽和毒傘肽。毒肽作用于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，作用快，大量時1～2 h即可致死。毒傘肽直接作用于肝細(xì)胞核，作用慢，即使大劑量，15 h內(nèi)也不會致死，毒性比毒肽強10～20倍[2]。

白毒傘毒素主要作用于肝細(xì)胞，1周內(nèi)為毒肽及毒傘肽與肝細(xì)胞接觸并對肝細(xì)胞產(chǎn)生毒性的肝毒性期，表現(xiàn)為肝臟的炎癥反應(yīng)明顯，中毒性肝炎，心、腎等多器官損傷。一般在食入白毒傘24～48 h肝功能和凝血功能迅速出現(xiàn)異常。肝損傷重者1周后進(jìn)入肝細(xì)胞的壞死期，肝功能衰竭，部分患者出現(xiàn)多臟器功能衰竭。當(dāng)肝細(xì)胞受到損傷時，細(xì)胞膜通透性增高或破壞， ALT釋放入血，因此疾病早期ALT血清濃度即升高，隨著病情加重，ALT繼續(xù)升高，到達(dá)一定時期時，該酶已告衰竭，再加上其半衰期較短，從高水平逐漸下降，故在某時期形成肝功能衰竭特有的膽-酶分離現(xiàn)象，此現(xiàn)象是肝功能衰竭預(yù)后不良的標(biāo)志[3]。ALT、AST主要存在于肝臟、心肌、骨骼肌和腎臟，當(dāng)這些器官受到損傷時，酶從細(xì)胞內(nèi)釋放出來，進(jìn)入血液后其活力增高。早期測定AST/ALT對預(yù)后判斷有一定意義。ALT多存在于細(xì)胞漿內(nèi)，易于釋出，而AST 80%存在于線粒體中，細(xì)胞漿中AST/ALT<0．6。普通型肝炎該比值<1，如肝細(xì)胞壞死溶解，AST從線粒體中釋放，該比值>1，提示預(yù)后較差[3]。本文發(fā)現(xiàn)死亡組AST/ALT均值>1，而生存組AST/ALT均值<1,與上述觀點一致。

毒肽能特異性抑制mRNA聚合酶Ⅱ，阻斷mRNA合成，有強烈的嗜肝細(xì)胞性，不可逆地阻斷了蛋白質(zhì)的翻譯合成，能顯著減少肝糖原導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死，毒素還可以導(dǎo)致肝細(xì)胞溶解，破壞肝細(xì)胞后隨膽汁排泄的毒素又從門靜脈吸收入肝，這種腸肝循環(huán)造成肝細(xì)胞不斷損傷以致功能衰竭[4]。它還能破壞腎、心肌、胰腺和淋巴細(xì)胞。因此，隨著時間推移，反映肝功能的各項指標(biāo)均可出現(xiàn)異常。如肝臟合成功能減退，ALB合成減少，因為ALB的半衰期為17～21 d，故白毒傘中毒早期ALB下降不明顯，且下降幅度較小。隨著病情進(jìn)展，體內(nèi)儲存的蛋白質(zhì)被消耗，后期ALB較前進(jìn)一步下降，死亡組下降更明顯；隨著白毒傘作用日益明顯，使轉(zhuǎn)運膽汁酸的各種轉(zhuǎn)運泵被耗竭，致使血清膽汁酸濃度進(jìn)一步升高，且在短期內(nèi)不易恢復(fù)。本研究發(fā)現(xiàn)死亡組TBA≥50 μmol/L，而生存組TBA<50 μmol/L，提示患者若TBA≥50 μmol/L,其預(yù)后不良。與邢文斌等[5]的研究結(jié)果一致，他們發(fā)現(xiàn)白毒傘干擾了中毒患者的膽汁酸代謝，早期監(jiān)測患者的膽汁酸代謝產(chǎn)物可以反映患者中毒程度及預(yù)后。

白毒傘中毒患者凝血因子合成減少，凝血時間延長，凝血因子主要在肝臟合成，影響外源性凝血途徑的Ⅶ因子半衰期極短(6～8 h)，而影響內(nèi)源性凝血途徑的Ⅸ因子、Ⅺ因子半衰期相對較長(12～72 h)[6]，故白毒傘中毒引起急性肝衰竭時對PT比APTT影響顯著。本文白毒傘中毒患者凝血功能異常表現(xiàn)為PT、APTT升高。PT是反映肝臟合成、儲備、病變嚴(yán)重程度及預(yù)后的一個非常重要的指標(biāo)。PT反映外源性凝血因子I、Ⅱ、Ⅶ或內(nèi)外源共同途徑的因子(如因子X、V)的含量，APTT測定內(nèi)源性凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ的活性。肝損傷時，維生素K吸收障礙，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X是維生素K依賴因子，所以白毒傘中毒時PT延長比APTT更顯著。TT能直接反映患者血漿中肝素或類肝素抗凝物質(zhì)的水平，肝損傷時肝素酶合成障礙，肝素滅活能力下降，血漿肝素含量增加，導(dǎo)致TT延長。本文白毒傘中毒患者凝血指標(biāo)PT在死亡組均延長30 s以上，PTa均<40%，在存活組PT延長均<15 s，PTa均>40%。

食用白毒傘主要引起肝臟損傷，病情較重, 死亡率高，肝臟損傷后轉(zhuǎn)氨酶有高峰、回落規(guī)律，分析其酶學(xué)及凝血功能改變規(guī)律，對判定白毒傘中毒引起的肝臟損傷程度、病程發(fā)展、轉(zhuǎn)歸及治療有重要臨床指導(dǎo)意義。根據(jù)文獻(xiàn)及我科的臨床經(jīng)驗，除食用白毒傘量的大小與肝功能損傷程度及預(yù)后有關(guān)外，還發(fā)現(xiàn)TBA、PTa、AST和AST/ALT四個指標(biāo)是判斷白毒傘中毒肝損傷程度的最敏感指標(biāo)，當(dāng)出現(xiàn)膽酶分離、TBA≥50 μmol/L、AST≥1 000 U/L且AST/ALT≥1.0、PTa≤40%，均提示肝功能嚴(yán)重破壞，患者死亡風(fēng)險增加。上述預(yù)后指標(biāo)的敏感性和準(zhǔn)確性還需日后大量臨床樣本驗證。

[1]Montanini S, Sinardi D, Pratico C, et al. Use of acetyleysteine as the life-saving antidote in Amanita phalloides (death cap) poisoning. Care report on 11 patients [J].Arzneimittelforschung, 1999, 49(12): 1044-1047 .

[2]Yang XM, Liu GS, Wu JS. Acute poisoning handbook [M]. Chengdu: Sichuan Science Press, 1994: 430-431.

楊曉敏, 劉高生, 伍建生. 實用急性中毒手冊[M]. 成都: 四川科學(xué)出版社, 1994: 430-431.

[3]Xiao SD. Gastroenterology and hepatology [M]. Shanghai: World Book Inc, 2004: 648-649．

蕭樹東.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)[M]. 上海: 世界圖書出版公司, 2004: 648-649．

[4] Klein AS, Hart JJ, Goldstein L, et al. Amanita poisoning treatment and the role of liver transplantation [J]. Am J Med, 1989, 86(2): 187-193.

[5]Xing WB, Yin PY, Lv S, et al. The changes of bile acid metabolites effect on the prognosis in poisoning of Amanita verna [J]. Chinese Journal of Clinical Hepatology, 2008, 24(6): 433-435.

邢文斌, 尹沛源, 呂申, 等. 白毒傘致膽汁酸代謝產(chǎn)物的變化對預(yù)后的影響[J]. 臨床肝膽病雜志, 2008, 24(6): 433-435.

[6] Liu ZL, He SL, Li JZ. Diagnosis and treatment of thrombotic disease [M]. Beijing: People’s Medical Publishing House, 2000: 54.

劉澤霖, 賀石林, 李家增. 血栓性疾病的診斷與治療[M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2000: 54.

(責(zé)任編輯：王全楚)

The changes of liver function and coagulation parameters caused by Amanita verna poisoning-induced liver injury and its effect on prognosis

PAN Jie1, LIU Weiwei1, HUANG Jianwei2, SHU Jianchang3

1. Department of Gastroenterology; 2. Department of Poisoning, Guangzhou NO.12 People’s Hospital, Guangzhou 510620; 3. Department of Gastroenterology, Guangzhou Red Cross Hospital Affiliated to Medical College of Ji’nan University, China

Objective To analyze the clinical characteristics of Amanita verna poisoning patients, and to observe the changs of liver function and coagulation function in Amanita verna poisoning patients, thereby to explore the clinical value of coagulation parameters and liver function in prognosis in patients with Amanita verna poisoning．Methods The clinical manifestations and laboratory test indexs of 42 cases of acute Amanita verna poisoning were analyzed retrospectively， and the laboratory test indexs of blood obtained from Amanita verna poisoning death group and survival group were compared. Results After acute poisoning by Amanita verna appeared, the gastroenteritis symptoms, such as vomiting, diarrhea, abdominal pain, and other serious complications were observed. The levels of alanine transarninase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) were increased in 3 days after eating Amanita verna. The level of ALT or AST larger than 1 000 U/L was the peak of transaminase, and this peak value could continue about 5 days. The levels of transaminase in death group had statistic significance compared with survival group (P<0.05). The liver function changes in death group showed the following characteristics: the AST and ALT levels continued to increase at the 3th day and 5th day, but dropped at the 7th day. In addition, TBIL continued to increase at the 3th the day, 5th day and 7th day. The survival group did not show any of these characteristics. APTT and PT were increased in death group than those in survival group (P<0.05)．Bilirabin-enzyme separation, AST≥1 000 U/L and AST/ALT≥1.0, PTa≤40%, TBA≥50 μmol/L were the major factors that influenced the prognosis in patients with Amanita verna poisoning-induced liver injury. Conclusion The changes of liver function and coagulation parameters are helpful to evaluate liver damage，estimate prognosis and guide treatment．

Mushroom poisoning; Amanita verna; Liver function; Prothrombin time; Prognosis

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.05.021

潘潔，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：胃腸病學(xué)與肝病學(xué)。E-mail: pjviolet@163.com

舒建昌，博士生導(dǎo)師，教授，主任醫(yī)師，研究方向：消化系統(tǒng)疾病的診治。E-mail: shujc0328@163.com

R575

A

1006-5709(2016)05-0566-04

2015-07-12