郭　剛　李小佼　李慧云　張海順　鐘起誠(chéng)

(河北醫(yī)科大學(xué)附屬以嶺醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,河北　石家莊　050091)

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參麥開(kāi)肺散對(duì)系統(tǒng)性硬化癥肺纖維化患者氣道重塑指標(biāo)及肺功能的影響※

郭剛李小佼△李慧云張海順鐘起誠(chéng)

(河北醫(yī)科大學(xué)附屬以嶺醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,河北石家莊050091)

【摘要】目的觀察參麥開(kāi)肺散治療系統(tǒng)性硬化癥(SSc)肺纖維化的臨床療效及對(duì)氣道重塑指標(biāo)和肺功能的影響。方法將60例SSc肺纖維化患者隨機(jī)分為2組。2組均予基礎(chǔ)常規(guī)治療，治療組30例另給予參麥開(kāi)肺散治療，對(duì)照組30例另給予羅紅霉素、乙酰半胱氨酸治療。2組均12周為1個(gè)療程。觀察2組治療前后肺功能指標(biāo)、血?dú)夥治鲋笜?biāo)、氣道重塑指標(biāo)變化情況，并統(tǒng)計(jì)評(píng)價(jià)臨床療效。結(jié)果治療組總有效率93.30%，優(yōu)于對(duì)照組(70.00%，P<0.05)。2組治療后動(dòng)脈血氧分壓[p(O2)]、pH、血氧飽和度(SaO2)、深吸氣量(IC)、第1 s用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)及FEV1/FVC均升高(P<0.05，P<0.01)，二氧化碳分壓[p(CO2)]、透明質(zhì)酸(HA)、層黏連蛋白(LN)及Ⅲ型前膠原(PCⅢ)均降低(P<0.05，P<0.01)，且治療組改善情況均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)。結(jié)論參麥開(kāi)肺散治療SSc肺纖維化患者可以明顯改善其肺功能，并干預(yù)氣道重塑，無(wú)明顯不良反應(yīng)，臨床療效顯著。

【關(guān)鍵詞】人參；麥冬；硬皮病,系統(tǒng)性；肺疾病,間質(zhì)性；中西醫(yī)結(jié)合療法

系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc) 是一種以皮膚和內(nèi)臟器官?gòu)V泛的纖維組織增生、硬化為改變，繼而引起萎縮的全身性自身免疫疾病，屬于結(jié)締組織病范疇。其病程較長(zhǎng)，胸部是最常見(jiàn)的受累部位之一[1]。SSc的肺部改變主要是肺間質(zhì)性炎癥和纖維化，臨床最常見(jiàn)的癥狀是勞累后氣短，繼而呼吸困難、紫紺、乏力、活動(dòng)耐受量降低等，進(jìn)而出現(xiàn)干咳，隨著病程延長(zhǎng)，肺纖維化呈進(jìn)行性加重，可出現(xiàn)蜂窩肺及肺動(dòng)脈高壓，成為目前致死的主要原因[2]。2010-03—2014-03，我們應(yīng)用參麥開(kāi)肺散治療SSc肺纖維化30例，并與常規(guī)西藥口服治療30例對(duì)照觀察，結(jié)果如下。

1資料與方法

1.1一般資料全部60例均為我院風(fēng)濕免疫科門(mén)診SSc肺纖維化患者，隨機(jī)分為2組。治療組30例，男3例，女27例；年齡34～57歲，平均(44.6±6.2)歲；病程0.5～11年，平均(3.9±1.5)年。對(duì)照組30例，男4例，女26例；年齡35～53歲，平均(43.9±5.8)歲；病程0.4～11.5年，平均(3.7±1.6)年。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2病例選擇

1.2.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)SSc診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ARA)1998年制訂的標(biāo)準(zhǔn)[3]，主要標(biāo)準(zhǔn)：掌指關(guān)節(jié)近端的硬皮變化，可累及整個(gè)肢體、面部、全身及驅(qū)干；次要標(biāo)準(zhǔn)：①手指硬皮病，上述皮膚改變僅限于手指；②手指尖有凹陷性瘢痕和指墊消失；③雙肺基底纖維化。凡是符合主要標(biāo)準(zhǔn)或2項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)可診斷為SSc，同時(shí)有影像學(xué)支持肺纖維化者為SSc繼發(fā)肺纖維化。

1.2.1.2中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：第2輯》[4]及《絡(luò)病學(xué)》[5]。主癥:氣短，咳嗽，咯痰，乏力等；次癥：舌黯紅，少津，脈細(xì)數(shù)或澀。符合以上主癥及次癥者即可辨證屬于中醫(yī)“氣陰兩虛”。

1.2.2納入標(biāo)準(zhǔn)①所有病例均符合SSc診斷標(biāo)準(zhǔn)；②中醫(yī)辨證符合氣陰兩虛型；③符合SSc肺纖維化標(biāo)準(zhǔn)；④年齡≥18歲及≤65歲者；⑤無(wú)嚴(yán)重心臟疾患，患者知情同意，并能自愿應(yīng)用本藥物治療及接受觀察和檢查者；⑥本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2.3排除標(biāo)準(zhǔn)①SSc病程在3個(gè)月以下；②妊娠或哺乳期婦女，以及吸煙、酗酒、過(guò)敏體質(zhì)者；③有嚴(yán)重心、腦、腎等并發(fā)癥及合并其他嚴(yán)重原發(fā)病、精神病患者；④資料不全或療程內(nèi)不按時(shí)服藥者；⑤不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者。

1.2.4脫落標(biāo)準(zhǔn)未按規(guī)定服藥；資料不全；不能配合進(jìn)行觀察及檢查者。

1.3治療方法

1.3.1基礎(chǔ)治療2組均給予SSc基礎(chǔ)治療：醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021207)0.25 mg/(kg·d)，每日1次晨起頓服；青霉胺片(上海信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31022286)0.125 g，每日3次口服；維生素E軟膠囊(天津市中央藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020262)0.1 g，每日3次口服。

1.3.2治療組在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上予參麥開(kāi)肺散(河北以嶺醫(yī)院，冀藥制字Z20050697)5 g，每日3次口服。

1.3.2.2對(duì)照組在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上予羅紅霉素片(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20053725)150 mg，每日2次口服；乙酰半胱氨酸泡騰片(浙江金華康恩貝生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057334)600 mg，每日2次口服。

1.3.3療程2組均12周為1個(gè)療程，1個(gè)療程后觀察療效。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1安全性檢測(cè)2組治療前后分別進(jìn)行血、尿、糞常規(guī)檢查及肝、腎功能等的檢查。

1.4.2療效性觀測(cè)比較2組臨床療效，觀察并比較2組治療前后肺功能指標(biāo)：深吸氣量(IC)、第1 s用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC的比值；血?dú)夥治鲋笜?biāo)：動(dòng)脈血氧分壓[p(O2)]、二氧化碳分壓[p(CO2)]、pH、血氧飽和度(SaO2)；氣道重塑指標(biāo)：透明質(zhì)酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)。

1.5療效標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)記分采用尼莫地平評(píng)分法，即[(治療前中醫(yī)證候積分-治療后中醫(yī)證候積分)/治療前中醫(yī)證候積分]×100%。顯效：氣短、咳嗽等癥狀大部分消失，活動(dòng)能力增強(qiáng)，70%≤相對(duì)記分<100%，X線胸片或高分辨率CT異常影像減少，肺功能或其他客觀指標(biāo)明顯改善；有效：氣短、咳嗽等癥狀減輕，30%≤相對(duì)記分<70%，X線胸片或高分辨率CT異常影像改善，肺功能或其他客觀指標(biāo)改善；無(wú)效：氣短、咳嗽等癥狀治療后較少變化或加重，相對(duì)記分<30%，X線胸片或高分辨率CT上異常影像增多,特別是出現(xiàn)了蜂窩肺或肺動(dòng)脈高壓跡象，肺功能惡化[6]。

2結(jié)果

2.12組治療前后肺功能比較見(jiàn)表1。

表1　2組治療前后肺功能比較　±s

與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

由表1可見(jiàn)，2組治療后IC、FVC、FEV1及FEV1/FVC較治療前均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療組治療后各項(xiàng)指標(biāo)均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.22組治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較見(jiàn)表2。

表2　2組治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較　±s

與治療前比較，*P<0.05,**P<0.01；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

由表2可見(jiàn)，2組治療后p(O2)、p(CO2)、pH及SaO2較治療前均改善(P<0.05,P<0.01)，治療組治療后p(O2)、pH、SaO2值均高于對(duì)照組，p(CO2)值低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.32組治療前后HA、LN、PCⅢ比較見(jiàn)表3。

治療組(n=30)治療前治療后對(duì)照組(n=30)治療前治療后HA245.3±51.5114.1±35.8**△237.6±47.9152.7±40.2*LN347.2±58.1298.3±57.7**△342.1±53.5329.1±57.4*PCⅢ127.3±46.073.1±25.2**△△121.2±44.297.4±30.4*

與治療前比較，*P<0.05,**P<0.01；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05,△△P<0.01

由表3可見(jiàn)，2組治療后HA、LN、PCⅢ較治療前均降低(P<0.05,P<0.01)。治療組治療后HA、LN、PCⅢ均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,P<0.01)。

2.42組療效比較見(jiàn)表4。

表4　2組療效比較　例

與對(duì)照組比較，*P<0.05

由表4可見(jiàn)，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.5安全性評(píng)價(jià)2組患者治療前后肝、腎功能，血、尿、糞常規(guī)無(wú)明顯異常，治療期間均無(wú)明顯不良反應(yīng)。

3討論

SSc是一種以皮膚纖維化為主，并累及血管和內(nèi)臟器官的自身免疫性疾病，女性發(fā)病率約為男性的4倍[7]，其病變特點(diǎn)為皮膚纖維增生及血管洋蔥皮樣改變，最終導(dǎo)致皮膚硬化、血管缺血。除皮膚受累外，肺臟是最常見(jiàn)累及的臟器之一，肺活檢顯示肺纖維化者高達(dá)約70%～80%，成為SSc患者最主要死亡原因[8]。臨床常見(jiàn)癥狀為氣短和呼吸困難，多呈進(jìn)行性加重趨勢(shì)，活動(dòng)后或體位改變均可引起癥狀加重，多伴有咳嗽癥狀，常表現(xiàn)為干咳少痰，或咯白色泡沫樣黏痰，若合并感染則有黃痰。氣短是本病最為突出的臨床表現(xiàn)，故中醫(yī)將此命名為“短氣”，若從病因病機(jī)角度出發(fā)則可歸為肺痹、肺痿范疇。

《素問(wèn)·玉機(jī)真臟論》云：“風(fēng)寒客于人……弗治，病入舍于肺，名曰肺痹，發(fā)咳上氣?！笨梢?jiàn)肺痹之成責(zé)之于外邪未解入里，內(nèi)舍于肺，反映了由陽(yáng)絡(luò)(皮毛)而及陰絡(luò)(肺絡(luò))的發(fā)展過(guò)程。任何疾病的形成，均包括邪實(shí)和正虛2個(gè)因素，肺痹強(qiáng)調(diào)邪實(shí)，為外邪痹阻、肺絡(luò)失宣，而肺痿則為肺熱葉焦、津血不足、絡(luò)虛失養(yǎng)而導(dǎo)致肺臟萎弱不用的病理狀態(tài)，是從本虛而言。所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干”，肺痹雖強(qiáng)調(diào)邪實(shí)，但正虛也是肺痹形成的另一個(gè)方面，《金匱要略》“寸口脈數(shù)，其人咳，口中反有濁唾涎沫者……為肺痿之病”，非常符合肺纖維化患者脈數(shù)、咳吐白色泡沫黏痰這些常見(jiàn)癥狀，本病多緣于氣陰兩虛，肺熱葉焦，津血不足，失于濡養(yǎng)，以致肺葉枯萎，其發(fā)病機(jī)制又有虛熱、虛寒之分，虛熱多見(jiàn)。肺痹與肺痿在一定條件下可以相互影響，互患為病，肺痹日久，因?qū)嵵绿?，可逐漸演變成肺痿；而肺痿氣虛，運(yùn)化無(wú)權(quán)，推動(dòng)不利，可導(dǎo)致肺絡(luò)瘀滯,此為由虛致實(shí)。

參麥開(kāi)肺散應(yīng)用絡(luò)病理論[9]探討SSc繼發(fā)肺纖維化的中醫(yī)病機(jī)，“氣陰兩虛”是發(fā)病之本，“毒瘀阻絡(luò)”為主要病理環(huán)節(jié)，“絡(luò)息成積”是其主要病理歸轉(zhuǎn)，確立“益氣養(yǎng)陰，解毒通絡(luò)，化痰消積”的治則。參麥開(kāi)肺散由西洋參、麥門(mén)冬、丹參、絞股藍(lán)、半枝蓮、地龍、杏仁、紫蘇子構(gòu)成，具有益氣養(yǎng)陰、化痰解毒通絡(luò)、宣肺理氣等功效。方中西洋參為君藥，可補(bǔ)氣養(yǎng)陰，清火生津；絞股藍(lán)、丹參、杏仁為臣藥，可止咳平喘化痰，養(yǎng)血活血通絡(luò)，丹參活血涼血，與麥門(mén)冬同用可有涼營(yíng)血之功；半枝蓮、麥門(mén)冬為佐藥，半枝蓮佐絞股藍(lán)清熱解毒，化瘀止咳，祛痰利尿，麥門(mén)冬潤(rùn)肺養(yǎng)陰，清心除煩，適用于肺陰不足有燥熱之證的燥咳痰黏，勞嗽咳血，佐西洋參可補(bǔ)氣養(yǎng)陰潤(rùn)肺，生津清肺化痰；地龍、紫蘇子為使藥，地龍清熱平喘利尿，紫蘇子降氣消痰止喘。其組方嚴(yán)謹(jǐn)，可明顯緩解氣短、咳嗽、咯痰等癥狀，并可補(bǔ)氣生津養(yǎng)陰，調(diào)節(jié)患者免疫功能，改善缺氧狀態(tài)，提高生存質(zhì)量?，F(xiàn)代藥理研究表明，丹參的主要成分為丹參多酚酸B，可提高血流速度，減少局部血管痙攣及血管炎癥所致的繼發(fā)性肺損傷，能夠有效緩解肺間質(zhì)病變[10-11]，從而改善患者臨床癥狀。

SSc主要是以氣道及肺間質(zhì)為主的一種炎癥表現(xiàn)，在疾病的發(fā)生和發(fā)展慢性過(guò)程中，損傷與修復(fù)交替進(jìn)行，最終導(dǎo)致大量的纖維組織增生及肺泡壁結(jié)構(gòu)的破壞。因此，氣道壁增厚和管腔狹窄可使氣道重塑，氣道阻力長(zhǎng)期進(jìn)行性地增加和不可逆氣流阻塞，導(dǎo)致以膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)在氣道壁的過(guò)度沉積，是最終加重SSc肺纖維化的主要原因。HA、LN、PCⅢ是細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成部分，它們參與SSc肺部疾患的演變過(guò)程，加重了SSc肺纖維化的炎性反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，患者年齡越大，病史越長(zhǎng)，血清HA、LN、PCⅢ含量越高，呈現(xiàn)正相關(guān)，而與IC、FEV1、FVC均呈負(fù)相關(guān)[12]。因此，血清HA、LN、PCⅢ的變化情況在一定程度上反映了SSc肺纖維化病理變化過(guò)程，是評(píng)估SSc肺纖維化預(yù)后以及治療效果的一項(xiàng)重要指標(biāo)[13]。本研究結(jié)果表明，治療組p(O2)、pH、SaO2、IC、FEV1、FVC、FEV1/FVC的比值均高于對(duì)照組，p(CO2)、HA、LN、PCⅢ值均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這與文獻(xiàn)[12]結(jié)論基本一致。說(shuō)明參麥開(kāi)肺散在治療SSc肺纖維化中，對(duì)改善肺功能指標(biāo)、血?dú)夥治鲋笜?biāo)、氣道重塑指標(biāo)均獲得很好的臨床療效。

綜上所述，參麥開(kāi)肺散治療SSc肺纖維化可顯著改善患者肺功能指標(biāo)、血?dú)夥治鲋笜?biāo)及氣道重塑指標(biāo)，治療總有效率優(yōu)于對(duì)照組，臨床癥狀大為改善，應(yīng)用過(guò)程中血、尿、糞常規(guī)、肝腎功能等安全性指標(biāo)均正常，患者未發(fā)生過(guò)敏及臟器損害等嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明參麥開(kāi)肺散治療SSc肺纖維化安全可靠，療效確切，值得臨床推廣應(yīng)用。

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(本文編輯：李珊珊)

doi:10.3969/j.issn.1002-2619.2016.02.005 10.3969/j.issn.1002-2619.2016.02.006

通訊作者：△河北醫(yī)科大學(xué)附屬以嶺醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，河北石家莊050091

作者簡(jiǎn)介：郭剛(1968—)，男，主任醫(yī)師，教授，碩士。研究方向：硬皮病、肺纖維化等風(fēng)濕免疫疾病中西醫(yī)結(jié)合診療。

【中圖分類號(hào)】R593.25；R563.058

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002-2619(2016)02-0177-05

(收稿日期：2015-09-17)

Effects of Shenmai-kaifei powders on the indexes of airway remodeling and pulmonary function in systemic sclerosis patients with pulmonary fibrosis

GUOGang*,LIXiaojiao,LIHuiyun,etal.

*DepartmentofRheumatismandImmunology,YiLingHospitalAffiliatedtoHebeiMedicalUniversity,Hebei,Shijiazhuang050091

【Abstract】ObjectiveTo observe the clinical effects of Shenmai-kaifei powders on the treatment of systemic sclerosis (SSc) combined with pulmonary fibrosis. Methods 60 SSc patients with pulmonary fibrosis were randomly divided into two groups. Both were given basic routine therapy. 30 patients in treatment group were treated by Shenmai-kaifei powders. 30 patients in control group were treated by roxithromycin and acetylcysteine. The treatment course was 12 weeks in two groups. The indexes of pulmonary function, blood gas analysis and airway remodeling before and after treatment were observed, and the clinical effects were statistically evaluated. Results The total effective rate in treatment group (93.30%) was superior to that in control group (70.00%, P<0.05). The arterial partial pressure of oxygen [p(CO2)], pH, blood oxygen saturation (SaO2), inspiratory capacity (IC), forced expiratory volume 1 second (FEV1), forced expiratory volume (FVC) and FEV1 / FVC ratio after treatment were increased in two groups (P<0.05，P<0.01), and the partial pressure of CO2 [p(CO2)], hyaluronic acid (HA), laminin (LN) and procollagen type Ⅲ (PCⅢ) were decreased (P<0.05，P<0.01). The improvements in treatment group was superior to those in control group (P<0.05，P<0.01). Conclusion Shenmai-kaifei powders can significantly improve the pulmonary function in SSc patients with pulmonary fibrosis, and intervene in airway remodeling, without obvious adverse reactions, have significant clinical effect.

【Key words】Renshen; Maidong; Scleroderma; Systematic; Lung disease; Interstitial; Combine therapy of traditional Chinese and western medicine

※ 項(xiàng)目來(lái)源：國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(編號(hào)：81270120)；河北省中醫(yī)藥管理局2007年度科研課題計(jì)劃(編號(hào)：2007140)