米非司酮聯(lián)合宮瘤消膠囊對子宮肌瘤患者細(xì)胞因子和性激素水平影響研究

朱曉蘭 李潔明

【摘要】目的：研究米非司酮聯(lián)合宮瘤消膠囊對子宮肌瘤患者細(xì)胞因子和性激素水平影響。方法：選取2013年10月至2014年10月收入我院婦科并存在手術(shù)指征的子宮肌瘤患者100例，隨機(jī)數(shù)表分為治療組和對照組，每組各50例。治療組使用米非司酮聯(lián)合宮瘤消膠囊治療；對照組僅使用米非司酮口服治療。并對兩組療效、子宮體積、最大肌瘤體積及細(xì)胞因子和性激素水平進(jìn)行比較。結(jié)果： 治療組總有效率為94.0%，顯著高于對照組的76.0%，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.256，P<0.05）。 治療前，兩組子宮體積及最大肌瘤體積差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后，兩組子宮體積及最大肌瘤體積較顯著減小，組內(nèi)比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且治療組子宮體積及最大肌瘤體積顯著小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組血清IL-22，TNF2α水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后，與對照組相比治療組血清IL-22水平顯著升高，TNF2α水平顯著降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療前兩組FSH、LH、E2、P 水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組E2、P 水平均顯著降低，組內(nèi)比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），治療后治療組E2、P 水平顯著低于對照組，組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療期間，治療組4例患者出現(xiàn)潮熱，3例患者出現(xiàn)惡心嘔吐，無其他不良反應(yīng)；對照組6例患者出現(xiàn)潮熱，5例患者出現(xiàn)惡心嘔吐，無其他不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)較輕，未影響治療，治療結(jié)束后恢復(fù)，治療前后兩組均檢查血常規(guī)及肝腎功能，無異常，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無無統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=1.118，P>0.05）。結(jié)論： 米非司酮聯(lián)合宮瘤消膠囊治療子宮肌瘤效果較好，并可調(diào)節(jié)患者內(nèi)分泌功能，不良反應(yīng)發(fā)生率低，值得臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】米非司酮；宮瘤消；子宮肌瘤；細(xì)胞因子；性激素

Effect of mifepristone combined Gongliuxiao on cell factor and sex hormone levels in patients with uterine fibroidsZHU Xiaolan1， LI Jieming2. 1. Department of Obstetrics and Gynecology， Guangyuan Third Peoples Hospital， Guangyuan 628001， Sichuan， China； 2. Department of Obstetrics and Gynecology， Guangyuan First Peoples Hospital， Guangyuan 628001， Sichuan， China

【Abstract】Objectives： To investigate the effect of mifepristone combined Gongliuxiao on cell factor and sex hormone levels in patients with uterine fibroids. Methods： 100 patients with uterine fibroids were randomly divided into treatment group and control group， 50 cases in each group. Treatment group was treated with mifepristone combined with Gongliuxiao capsule； the control group was given mifepristone. The effect， uterine volume， maximum fibroid volume and cell factor and sex hormone levels were evaluated. Results： The total effective rate of treatment group was 94%， significantly higher than 76% in the control group， with significant differences between the groups （χ2=6.256， P<0.05）. Before treatment， the two groups had no statistically significant difference in uterine volume and maximum fibroid volume （P>0.05）， but after treatment， the uterine volume and maximum fibroid volume was significantly decreased in both groups， with statistically significant difference within the group （P<0.05） and in the treatment group， the uterine volume and maximum fibroid volume was significantly less than the control group， with statistically significant difference （P<0.05）. Before treatment， the Serum IL-22 and TNF2α levels in the two groups was not significantly different （P>0.05）； after treatment， compared with the control group， the serum IL-22 level of the treatment group was significantly increased， and TNF2α levels decreased significantly， with statistically significant difference （P<0.05）. Before treatment， the FSH， LH， E2， P levels in the two groups were not significantly different （P>0.05）； E2 and P levels in the two groups after treatment significantly decreased， with statistically significant difference within the group （P<0.05）， and those in the treatment group was significantly lower than the control group， with statistically significant difference （P<0.05）. During the treatment， there were 4 patients with fever， 3 patients with nausea and vomiting in the treatment group； there were 6 patients with fever and 5 patients with nausea and vomiting in the control group. All the adverse reactions were mild， which did not affect recovery. The blood and liver function were checked both before and after treatment， with no abnormal situation found. No statistical difference was found in adverse reactions between the two groups （χ2=1.118， P>0.05）. Conclusion：The treatment of mifepristone， combined Gongliuxiao in patients with uterine fibroids is effective， which can be applied in clinical practice.

【Key words】Mifepristone； Gongliuxiao； Mifepristone； Uterine fibroids； Cytokine； Sex hormone

【中圖分類號】R737.33【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

子宮肌瘤為女性常見良性腫瘤，發(fā)病率占女性生殖腫瘤之首[1]。臨床癥狀主要為陰道不規(guī)則流血、下腹墜脹、疼痛、壓迫、貧血、不孕等，對患者健康和生殖有極大影響[2]。生育期女性子宮肌瘤發(fā)病率高達(dá)30%，部分伴有貧血癥狀[3]。目前發(fā)病機(jī)制尚未明確，多認(rèn)為與遺傳、雌孕激素、受體等相關(guān)，子宮肌瘤生長速度與雌激素、孕酮及生長激素有關(guān)，其在生殖階段出現(xiàn)，懷孕期間增加，更年期后消退[4]。子宮肌瘤傳統(tǒng)治療方法主要為切除子宮或肌瘤剝除術(shù)，雖然療效較好，但剔除肌瘤后有較高的復(fù)發(fā)率，且創(chuàng)傷及腹腔干擾較大，術(shù)后較難恢復(fù)，并發(fā)癥多，藥物保守治療已成為臨床首選方式[5]。米非司酮為目前子宮肌瘤首選藥物，療效較好，但其為激素類藥物，長期使用不良反應(yīng)較多，復(fù)發(fā)率高[6]。一些研究表明：中成藥如宮瘤消可作為子宮肌瘤治療藥物，且與米非司酮具有協(xié)同作用。本文研究米非司酮聯(lián)合宮瘤消膠囊對子宮肌瘤患者細(xì)胞因子和性激素水平影響，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2013年10月至2014年10月收入我院婦科并存在手術(shù)指征的子宮肌瘤患者100例。53例子宮大量出血，38例中量出血；31例月經(jīng)紊亂；51例輕度貧血，34例中度貧血；28例腹部疼痛。子宮增大，伴貧血、白帶增多、乏力、下墜感等癥狀；B 超檢查均為子宮肌瘤，肌瘤直徑1～13 cm。服藥前后行B 超，血、尿常規(guī)，肝、腎功能檢查。隨機(jī)數(shù)表分為治療組和對照組，每組各50例。其中，治療組年齡25～57歲，平均年齡（37.2±6.3）歲；病程1～10年，平均病程（2.1±0.6）年；對照組年齡29～52歲，平均年齡（35.2±7.4）歲；病程2～11年，平均病程（2.7±0.2）年；病情：30例肌壁間肌瘤，9例漿膜下肌瘤，7例黏膜下肌瘤，4例混合型肌瘤。2組患者在治療前的一般資料無顯著性差異（P>0.05），有可比性。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

符合子宮肌瘤相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；非妊娠期、哺乳期、圍絕經(jīng)期；病理組織切片及彩超確診為良性子宮肌瘤；肝、腎功能正常，子宮和附件無其他腫瘤病變；3個月內(nèi)未使用激素類藥物，月經(jīng)正常；無米非司酮或?qū)m瘤消的禁忌證；同意參加本研究，簽署知情同意書。

1.3方法

治療組患者使用米非司酮（華潤紫竹藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H10950004，規(guī)格：25mg）聯(lián)合宮瘤消膠囊（山東步長神州制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20055635，規(guī)格：0.5g/粒）治療。方法：月經(jīng)第一天分別口服米非司酮（10mg，1次/晚）和宮瘤消膠囊（4粒/次，2次/d）；對照組僅使用米非司酮口服治療（10mg，1次/晚）；3個月/療程，共2個療程。停藥后患者隨訪6個月以上，并記錄療效情況。

1.4觀察指標(biāo)

利用超聲檢查測量比較兩組患者的子宮體積、最大肌瘤體積及近期療效，并對細(xì)胞因子及性激素水平變化進(jìn)行比較。比較兩組患者治療前細(xì)胞因子IL-22，TNF2α水平及性激素雌激素（E2）、孕激素（P）、促卵泡素（FSH）、促黃體素（LH）及水平。ELISA檢測血清IL-22，TNF2α水平。IL-22試劑盒（武漢博士德生物有限公司，批號：20121077）；性激素放射免疫試劑盒（上海信帆生物科技有限公司，批號：20121026）。

1.5療效標(biāo)準(zhǔn)

（1）治愈：癥狀消失，子宮肌瘤徹底消失；（2）顯效：癥狀大部分改善，子宮肌瘤瘤體縮小超過一半；（3）有效：癥狀略有改善，子宮肌瘤瘤體縮小不足一半；（4）無效：癥狀無變化甚至加重，子宮肌瘤未見縮小甚至增大?？傆行? 治愈率+顯效率+有效率。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法

采用EpiData軟件進(jìn)行雙人輸入及核實，并采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。其中計數(shù)資料采用χ2檢驗；計量資料則以（±s），采用t檢驗。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者療效比較

治療組總有效率為94.0%，顯著高于對照組的76.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.256，P<0.05）。見表1。

2.2兩組患者子宮及肌瘤體積比較

治療前，兩組子宮及肌瘤體積差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后，兩組子宮及肌瘤體積較顯著減小，組內(nèi)比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且治療組子宮及肌瘤體積顯著小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3兩組患者細(xì)胞因子水平比較

治療前，兩組血清IL-22，TNF2α水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后，與對照組相比治療組血清IL-22水平顯著升高，TNF2α水平顯著降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4兩組患者性激素水平比較

治療前兩組FSH、LH、E2、P 水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組E2、P水平均顯著降低，組內(nèi)比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），治療后治療組E2、P 水平顯著低于對照組，組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5兩組不良反應(yīng)比較

治療期間，治療組4例患者出現(xiàn)潮熱，3例患者出現(xiàn)惡心嘔吐，無其他不良反應(yīng)；對照組6例患者出現(xiàn)潮熱，5例患者出現(xiàn)惡心嘔吐，無其他不良反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)較輕，未影響治療，治療結(jié)束后恢復(fù)，治療前、后兩組均檢查血常規(guī)及肝腎功能，未見異常，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=1.118，P>0.05）。

3討論

子宮肌瘤為婦科常見的良性腫瘤，多發(fā)于中青年婦女，主要癥狀為子宮出血、白帶增多、腹部墜漲、月經(jīng)疼痛。肌瘤切除術(shù)治療子宮肌瘤療效較好，但會影響患者生育，增加恐懼心理，復(fù)發(fā)率高，不良反應(yīng)多，保守治療仍是不愿切除子宮患者的首選治療方案。近年來，子宮肌瘤發(fā)病率逐年增加，藥物治療受到人們越來越多的重視。米非司酮為甾體類激素藥物，作用于卵巢，降低體內(nèi)FSH、LH、E2水平，以抑制卵泡發(fā)育、孕酮活性、溶解黃體，從而阻斷雌、孕激素，縮小子宮肌瘤[8]。但長期服用米非司酮對心、肝、腎等重要器官毒性較大，且會出現(xiàn)停藥反彈現(xiàn)象[9]。中醫(yī)理論中，子宮肌瘤屬于“癥瘕”范疇，應(yīng)使用活血祛瘀散結(jié)的藥物治療[10]。宮瘤消膠囊的主要成分為：牡蠣、土鱉蟲、香附、三棱、白花蛇舌草、莪術(shù)、牡丹皮、仙鶴草、白術(shù)、黨參、吳茱萸，具有活血化瘀散結(jié)作用，可顯著抑制血小板聚集，從而改善子宮血液循環(huán)及病灶吸收，減小瘤體積[11]。

子宮肌瘤病機(jī)尚未明確，分子水平證實，肌瘤組織中孕激素受體蛋白和孕激素受體mRNA較鄰近肌層顯著增加，表明肌瘤生長與孕激素受體信號增強(qiáng)相關(guān)[12]。子宮肌瘤的危險因素包括：吸煙、高血壓、不合理飲食、月經(jīng)周期、肥胖、家族、生理情況[13]。子宮肌瘤呈性激素依賴性，是雌激素及孕激素共同作用的結(jié)果，兩者的相互協(xié)同作用促進(jìn)了肌瘤的發(fā)生。IL-22為細(xì)胞免疫的重要因子，可增加T細(xì)胞及NK細(xì)胞，并在產(chǎn)生多種細(xì)胞因子的同時激活單核細(xì)胞，增強(qiáng)分泌和吞噬能力[14] 。TNF2α可增加平滑肌組織細(xì)胞損傷病變，增加炎癥損傷效應(yīng)[15] 。本研究中，與對照組相比，治療組治療后血清IL-22水平顯著升高，TNF2α水平顯著降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），表明米非司酮聯(lián)合宮瘤消可增加患者免疫力，降低TNF2α引起的炎癥反應(yīng)。子宮肌瘤也與內(nèi)分泌紊亂相關(guān)，機(jī)體E2、P水平過高使子宮肌層增厚，肌纖維紊亂，從而出現(xiàn)子宮肌瘤，且可抑制免疫功能，降低血清IL-22水平。TNF2α水平增加為免疫狀態(tài)及分泌變化的結(jié)果，升高的TNF2α加強(qiáng)了免疫抑制，使IL-22水平下降，如此循環(huán)，使肌瘤不斷生長。本研究顯示治療后兩組比較血清IL-22顯著升高，TNF2α顯著降低，因此可認(rèn)為米非司酮聯(lián)合宮瘤消膠囊可提高患者免疫力，對內(nèi)分泌及性激素、細(xì)胞因子水平具有調(diào)節(jié)作用，從而抑制子宮肌瘤生長。米非司酮可通過降低患者E2和P含量，減少患者的子宮和肌瘤體積，宮瘤消可發(fā)揮協(xié)同作用。因此，治療子宮肌瘤使用米非司酮聯(lián)合宮瘤消療效優(yōu)于僅使用米非司酮治療。本研究表明，米非司酮聯(lián)合宮瘤消膠囊治療子宮肌瘤總有效率94.0%，顯著高于僅使用米非司酮組的76.0%（P<0.05），提示米非司酮聯(lián)合宮瘤消膠囊治療子宮肌瘤療效顯著；治療前，兩組子宮體積及最大肌瘤體積差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后兩組子宮體積及最大肌瘤體積較顯著減小，且治療組子宮體積及最大肌瘤體積顯著小于對照組，提示兩藥聯(lián)合治療可促進(jìn)瘤體吸收，減少瘤體積。兩組不良反應(yīng)較輕，未影響治療；治療結(jié)束后恢復(fù)，治療前后兩組均檢查血常規(guī)及肝、腎功能，無異常，提示該治療方案安全、有效，可長期使用。提示宮瘤消膠囊與米非司酮聯(lián)用具有散結(jié)、祛濕作用，可調(diào)節(jié)血液黏稠度，加速子宮內(nèi)膜血液循環(huán)，減少單用米非司酮對心臟器官功能的影響，減少復(fù)發(fā)。

綜上所述，米非司酮聯(lián)合宮瘤消膠囊治療子宮肌瘤療效好，瘤體積減少快，增強(qiáng)免疫力，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌狀態(tài)，不良反應(yīng)發(fā)生率低，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究納入病例較少，研究類目較少，米非司酮聯(lián)合宮瘤消膠囊治療子宮肌瘤的臨床效果仍需大量病例數(shù)目，多種研究方式證實。

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