宋亞琪 牛鳳玲 林婷 王秀麗 段韓立

(唐山市人民醫(yī)院乳腺中心，河北 唐山 063000)

唑來(lái)膦酸對(duì)內(nèi)分泌治療絕經(jīng)前乳腺癌患者所致骨丟失的效果觀察

宋亞琪 牛鳳玲△林婷 王秀麗 段韓立

(唐山市人民醫(yī)院乳腺中心，河北 唐山 063000)

目的 觀察唑來(lái)膦酸對(duì)戈舍瑞林與芳香化酶抑制劑聯(lián)合治療絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者所致骨丟失的臨床效果和安全性，為臨床應(yīng)用提供參考。方法 收集90例在我院乳腺科接受戈舍瑞林聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療的絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床資料，分為三組，A組(30例)和B組(30例)在戈舍瑞林聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療的同時(shí)使用唑來(lái)膦酸，療程分別為5年和2年；C組(30例)在戈舍瑞林聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療期間未使用唑來(lái)膦酸。所有患者通過(guò)雙能X線骨密度測(cè)量?jī)x檢測(cè)各時(shí)間點(diǎn)各組骨密度值，使用視覺(jué)模擬評(píng)分法進(jìn)行肢體骨痛評(píng)定，觀察記錄骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率。結(jié)果 隨訪60個(gè)月，A組患者各時(shí)間點(diǎn)骨密度均較C組升高(P<0.05)：A組患者在治療第48，60個(gè)月骨密度較B組患者升高(P<0.05)：四肢疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分A組低于B組和C組(P<0．05)：A組患者骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率顯著低于 B組和C組(P<0．05)。結(jié)論 絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者行戈舍瑞林聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療期間，早期足療程應(yīng)用唑來(lái)膦酸可減少骨量丟失和相關(guān)骨折發(fā)生，緩解骨痛。

唑來(lái)膦酸； 絕經(jīng)前乳腺癌； 戈舍瑞林； 芳香化酶抑制劑； 骨密度

內(nèi)分泌治療耐受性好，是激素受體陽(yáng)性病情進(jìn)展緩慢的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者重要的治療選擇。尤其對(duì)于他莫昔芬耐藥的患者，卵巢功能抑制聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療可取得較好的生存獲益。然而這一治療可導(dǎo)致患者骨量降低，增加骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險(xiǎn)。本資料收集了90例絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床資料，觀察卵巢功能抑制聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療的同時(shí)應(yīng)用唑來(lái)膦酸治療的臨床效果及不良反應(yīng)，以指導(dǎo)臨床應(yīng)用?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 收集2010年5月至2013年6月在我院接受治療的90例絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床資料。所有病例病理均為ER或PR陽(yáng)性；經(jīng)病理診斷明確復(fù)發(fā)或經(jīng)兩種以上影像方法診斷的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移乳腺癌患者；內(nèi)臟轉(zhuǎn)移無(wú)明顯臨床癥狀者(不包括骨轉(zhuǎn)移患者)；排除既往有骨質(zhì)疏松史或影響骨代謝的疾病患者；心、肺、肝腎及血液學(xué)指標(biāo)基本正常。根據(jù)有無(wú)使用唑來(lái)膦酸治療及療程長(zhǎng)短，將絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者分為A、B、C三組，各組患者的臨床一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1．2 方法 三組患者均接受戈舍瑞林聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療，并同時(shí)給予維D鈣咀嚼片，2片， 口服， 1次/d；戈舍瑞林3．6 mg，皮下注射，28d 1次;芳香化酶抑制劑包括阿那曲唑1 mg或來(lái)曲唑2．5 mg，口服，1次/d。A組和B組患者接受戈舍瑞林聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療的同時(shí)給予唑來(lái)膦酸，療程分別為 5年和2年，唑來(lái)膦酸4 mg(天晴依泰，江蘇正大天晴藥業(yè)，批準(zhǔn)文號(hào)：H20041346)加入0．9%氯化鈉100 mL，靜滴30 min以上，每6個(gè)月一次。C組患者未接受唑來(lái)膦酸治療。治療期間定期復(fù)查血肝腎功能、鈣離子、堿性磷酸酶等生化指標(biāo)。

1．3 觀察指標(biāo) 隨訪60個(gè)月，分時(shí)間段使用雙能X線骨密度檢測(cè)儀測(cè)量記錄入組患者的腰椎和股骨頸骨密度。采用視覺(jué)模擬評(píng)分法(visualanaloguescale,VAS)評(píng)價(jià)四肢骨痛情況。記錄隨訪期間骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19．0軟件分析處理，數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn),多組數(shù)據(jù)之間的差異比較采用方差分析，率的比較用卡方檢驗(yàn)，P<0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2．1 各組骨密度變化 A、B和C組患者基線腰椎及股骨頸骨密度比較無(wú)明顯差異(P>0．05)。A組患者隨訪期間和B組患者隨訪36個(gè)月內(nèi)的骨密度均較C組升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)：A組患者在治療第48、60個(gè)月骨密度較B組患者升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)。見(jiàn)表1。

表1 各組患者骨密度比較

注：與C組比較，*P<0.05;與B組比較，#P<0.05。

2.2 肢體疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分 A組患者各時(shí)間點(diǎn)和B組患者隨訪36個(gè)月內(nèi)的四肢疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分均低于C組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；A組患者在治療第48、60個(gè)月四肢疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分低于B組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 各組肢體疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分比較±s,n=30)

注：與C組比較，*P<0.05；與B組比較，#P<0.05。

2.3 骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生情況 將骨密度降低后，輕微外傷所致或日常生活中自發(fā)的骨折定義為骨質(zhì)疏松性骨折。隨訪60個(gè)月，C組患者骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率最高，且發(fā)生時(shí)間提前，A組患者最低，各組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 各組骨質(zhì)疏松骨折發(fā)生率比較(n=30)

注：與C組比較，*P<0.05；與B組比較，#P<0.05。

2.4 唑來(lái)膦酸不良反應(yīng) 患者使用唑來(lái)磷酸期間的不良反應(yīng)，主要發(fā)生在初次使用后3 d 內(nèi)，常見(jiàn)的表現(xiàn)為骨骼及肌肉疼痛，頭痛，發(fā)熱，疲乏等流感樣癥狀，且大多患者在 24～28 h內(nèi)自行緩解。 1例體溫39 ℃以上患者給予物理降溫聯(lián)合口服布洛芬緩釋片治療逐漸緩解。隨訪期間監(jiān)測(cè)血液學(xué)指標(biāo)、電解質(zhì)、肝腎功能未見(jiàn)明顯異常，也未觀察到下頜骨壞死等并發(fā)癥。A組和B組患者在使用唑來(lái)膦酸的不良反應(yīng)發(fā)生率及程度方面無(wú)顯著差別。

3 討 論

藥物性卵巢功能抑制，因其可逆性、副作用小等優(yōu)勢(shì)得到了臨床廣泛應(yīng)用[1]。臨床研究[2-3]證實(shí)對(duì)于絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，聯(lián)合應(yīng)用戈舍瑞林和芳香化酶抑制劑治療臨床療效確切。尤其對(duì)于他莫昔芬耐藥或禁忌的激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，戈舍瑞林聯(lián)合芳香化酶抑制劑已被推薦為標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一[4]。然而上述聯(lián)合內(nèi)分泌治療方案，雖可有效降低體內(nèi)雌激素水平， 但卻增加 骨量丟失，增加骨折風(fēng)險(xiǎn)[5]。因此防治內(nèi)分泌治療導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松是近年的研究熱點(diǎn)之一。臨床研究證實(shí)[6-7]，以唑來(lái)膦酸為代表的第三代雙磷酸鹽類可減少乳腺癌患者內(nèi)分泌治療相關(guān)骨丟失，安全性好。本資料結(jié)果顯示，唑來(lái)膦酸治療可顯著延緩戈舍瑞林聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療引起的骨丟失，降低骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率，這一結(jié)果和一些臨床研究一致[8-9]。本資料結(jié)果證實(shí)，與2年療程相比，唑來(lái)膦酸與戈舍瑞林聯(lián)合芳香化酶抑制劑同時(shí)使用5年可更顯著地減少骨密度降低，減輕四肢骨痛，延緩骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)比較唑來(lái)膦酸治療2年和5年的不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)唑來(lái)膦酸常見(jiàn)的流感樣癥狀和骨痛發(fā)生情況與療程無(wú)相關(guān)。據(jù)報(bào)道唑來(lái)膦 酸長(zhǎng)期應(yīng)用有增加腎功能損害及下頜骨壞死風(fēng)險(xiǎn)[10]。本組隨訪60個(gè)月的結(jié)果未發(fā)現(xiàn)以上副作用，提示唑來(lái)膦酸治療前進(jìn)行必要的牙科檢查，并排除腎功不全患者，治療期間注意口腔清潔，密切監(jiān)測(cè)病情，可有效避免藥物不良反應(yīng)。

總之，戈舍瑞林和芳香化酶抑制劑的聯(lián)合內(nèi)分泌治療方案為絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療提供了新的選擇。由此引起的骨量丟失、骨痛等不良反應(yīng)可通過(guò)早期足療程地 合理使用唑來(lái)膦酸治療來(lái)改善，以提高患者生活質(zhì)量。但目前國(guó)內(nèi)這方面的研究鮮見(jiàn)，尚需大樣本量的前瞻性研究進(jìn)一步觀察，為唑來(lái)膦酸在內(nèi)分泌治療中的應(yīng)用提供更為可靠的依據(jù)。

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河北省衛(wèi)生廳科研基金資助項(xiàng)目[編號(hào)：13010520152128]

R737.9

B

1000-744X(2016)08-0831-03

2016-03-14)

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