宋倩+劉健+忻凌+周巧+黃旦+郭錦晨

【摘 要】目的：應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析劉健采用中醫(yī)健脾單元療法治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎對(duì)患者免疫、炎癥及氧化指標(biāo)的影響，為優(yōu)化治療提供依據(jù)。方法：搜集并整理安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院電子病例系統(tǒng)所錄入的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的資料。采用SPSS 17.0、SPSS Clementine 12.0軟件和Aprior模塊分析中藥、外用藥與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化的關(guān)系。結(jié)果：①治療后，單純內(nèi)治組患者的免疫指標(biāo)補(bǔ)體C3，炎癥指標(biāo)紅細(xì)胞沉降率（ESR）、超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、α1-酸性糖蛋白（α1-AGP），尿酸（UA）均有所降低（P < 0.05）；內(nèi)外合治組患者紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白濃度、血小板計(jì)數(shù)均有所上升（P < 0.05或P < 0.01）；免疫指標(biāo)C3、C4，炎癥指標(biāo)ESR、hs-CRP、α1-AGP，UA均有所降低（P < 0.05或P < 0.01）；內(nèi)外合治組患者ESR、hs-CRP、α1-AGP較單純內(nèi)治組患者改善更為明顯（P < 0.05或P < 0.01）；②所用中藥多集中在健脾利濕、清熱解毒、活血化瘀、祛風(fēng)除濕4類，提取每類使用頻次前5位的中藥共20味；③在關(guān)聯(lián)規(guī)則置信度設(shè)為70%，支持度設(shè)為20%條件下提取值與指標(biāo)關(guān)聯(lián)較高的前2味中藥，即茯苓、薏苡仁、白術(shù)、豬苓、車前草、蒲公英、山慈菇、大黃、丹參、桃仁、紅花、威靈仙12味中藥。結(jié)論：劉健在治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎時(shí)所采取的健脾單元綜合療法配伍明確，組方精煉，療效確切。

【關(guān)鍵詞】 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎；關(guān)聯(lián)規(guī)則；中藥；健脾單元療法

On the Influence of Internal and External Treatment of Gouty Arthritis with Chinese Medicine on Patients Immune and Inflammatory Indexes based on Association Rules

SONG Qian，LIU Jian，XIN Ling，ZHOU Qiao，HUANG Dan，GUO Jin-chen

【ABSTRACT】Objective：To analyze the influence of Liu Jian's method of treating gouty arthritis with Unit Therapy of Invigorating Spleen on patients immune，inflammatory and oxidative indexes using association rules and statistical methods in order to optimize treatment.Methods：Data of patients with gouty arthritis were collected from the First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine and sorted.Softwares SPSS 17.0

and SPSS Clementine 12.0 and Aprior module were used to analyze the relationship between Chinese medicine，externally applied medicine and laboratory indexes.Results：①After treatment，C3，ESR，hs-CRP，α1-AGP

and UA of patients with internal treatment decreased（P < 0.05）.Red blood cell count，hemoglobin concentration and platelet count in patients with combined internal and external treatment increased（P < 0.05 or P < 0.01）.

Immune indexes C3，C4 and inflammatory indexes ESR，hs-CRP，α1-AGP and UA decreased（P < 0.05

or P < 0.01）.ESR，hs-CRP and α1-AGP in patients with combined treatment were improved compared with those with only internal treatment（P < 0.05 or P < 0.01）.

②Chinese drugs used in the treatment belong

to four categories according to their functions

such as strengthening spleen，clearing away the heat and expelling superficial evils，activating blood circulation to dissipate blood stasis，and dispelling wind and eliminating dampness.Twenty drugs were chosen from the five top frequently used drugs in each category.③When association rule confidence was 70% and support was 20%，

twelve drugs were chosen according to the higher association between extraction value and index，i.e.

Fuling（Poria），Yiyiren（Semen Coicis），Baizhu（Rhizoma Atractylodis Macrocephalae），Zhuling （Polyporus），Cheqiancao（Herba Plantaginis），Pugongying（Herba Taraxaci Mongolici），Shancigu（Pseudobulbus Cremastrae seu Pleiones），Dahuang（Radix et Rhizoma Rhei Palmati），Danshen（Danshen），Taoren（Semen Persicae），Honghua（Flos Carthami）and Weilingxian（Radix et Rhizoma Clematidis Chinensis）.Conclusion：Comprehensive unit therapy of invigorating spleen taken by Liu Jian in the treatment of gouty arthritis is good in compatibility，formula and therapeutic effect.

【Keywords】 gouty arthritis；association rule；Chinese medicine；Unit Therapy of Invigorating Spleen

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是一種由于嘌呤代謝障礙而引起的代謝性、風(fēng)濕性、晶體性疾病。其臨床特點(diǎn)除了高尿酸血癥外，還有由此引起的急性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作、痛風(fēng)石沉積、痛風(fēng)石性慢性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)畸形，后期常并發(fā)腎功能衰竭、動(dòng)脈硬化、冠心病、腦血管意外等，嚴(yán)重威脅患者的身體健康[1]。

關(guān)于本病的治療，西醫(yī)在急性期給予秋水仙堿、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素等，緩解期使用抑制尿酸合成藥、促進(jìn)尿酸排泄藥等，這幾類藥物雖然能夠明顯緩解癥狀、降低患者體內(nèi)血尿酸濃度，但是不可避免地出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、肝細(xì)胞損傷、骨髓抑制、脫發(fā)、皮炎等副作用，患者往往不能耐受。本院風(fēng)濕免疫科以劉健為學(xué)科帶頭人，立足于新安醫(yī)學(xué)理論，采用中醫(yī)健脾單元療法治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，在確保療效的同時(shí)減輕了西藥的副作用，取得了一定的進(jìn)展，為大多患者接受。本文通過應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，探討劉健治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎應(yīng)用中醫(yī)健脾單元療法對(duì)患者免疫、炎癥及氧化指標(biāo)的影響，以期為臨床提供參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料 運(yùn)用安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院電子病例系統(tǒng)軟件調(diào)取2012年6月至2015年10月在風(fēng)濕免疫科住院的436例痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的病歷資料，其中內(nèi)外合治組343例（79%），單純內(nèi)治組93例（21%）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)按照1977年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）的分類標(biāo)準(zhǔn)[2]。中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)按照國(guó)家中醫(yī)藥管理局頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①患有心、肺、腎等系統(tǒng)嚴(yán)重功能不全或影響生存的重大疾病者；②合并基礎(chǔ)疾病多，病情復(fù)雜者；③繼發(fā)性痛風(fēng)者；④對(duì)本研究中的某些藥物過敏者。

2 方 法

2.1 治療方法 2組患者除根據(jù)病情酌情采用秋水仙堿、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素等常規(guī)治療外，單純內(nèi)治組患者加內(nèi)服中藥，內(nèi)外合治組患者加內(nèi)服、外敷中藥，外敷藥主要是本院院內(nèi)制劑芙蓉膏、消瘀接骨散等。

2.2 資料收集方法 應(yīng)用安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院信息中心自主研發(fā)的數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)。本系統(tǒng)軟件架構(gòu)采用B/S模式，軟件開發(fā)環(huán)境為Visual Studio.NET，數(shù)據(jù)庫軟件使用SQL Server。采集住院患者的一般資料（姓名、性別、年齡、發(fā)病季節(jié)）、主訴、現(xiàn)病史、現(xiàn)在癥、既往史、家族史、中醫(yī)望聞問切、病程、用藥及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果等信息，建立“安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科數(shù)據(jù)中心”。

2.3 數(shù)據(jù)挖掘

2.3.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理 求治療前后尿酸（UA）、補(bǔ)體（C3、C4）、免疫球蛋白（IgA、IgM、IgG）、

紅細(xì)胞沉降率（ESR）、超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、α1-酸性糖蛋白（α1-AGP）、超氧化物歧化酶（SOD）的差值，其中UA、C3、C4、IgA、IgM、IgG、ESR、hs-CRP、α1-AGP定義下降取

值定為“1”，不變或上升取值定為“0”。SOD定義上升取值定為“1”，不變或下降取值定為“0”。使用頻率最高的前20味中藥“有”取值定為“T”，“無”取值定為“F”。包括補(bǔ)充缺失數(shù)據(jù)，剔除錯(cuò)誤數(shù)據(jù)、去除頻次 < 5的中藥。

2.3.2 數(shù)據(jù)挖掘處理 ①描述性分析：將資料按以上數(shù)據(jù)處理規(guī)定輸入Excel表中，建立數(shù)據(jù)庫。②關(guān)聯(lián)規(guī)則分析：采用SPSS 17.0、SPSS Clementine 12.0軟件及Aprior模塊分析中藥、外用藥與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化的關(guān)系。關(guān)聯(lián)規(guī)則置信度設(shè)為70%，支持度設(shè)為20%。

2.4 分組方法 根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則所得結(jié)果，服用中藥治療病例資料按某種（些）藥再分組，某種（些）藥物對(duì)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)存在關(guān)聯(lián)。

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以

P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 單純內(nèi)治組、內(nèi)外合治組患者的UA、免疫指標(biāo)（C3、C4、IgA、IgM、IgG）、炎癥指標(biāo)（ESR、hs-CRP、α1-AGP）、氧化指標(biāo)（SOD）治療前后變化，見表1。

3.2 中藥使用情況 436例患者共涉及300余味中藥。根據(jù)處方中藥物的使用頻次及該藥與其他藥物配伍的頻度，可以分析出本院風(fēng)濕免疫科治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的常用藥物分為4大類：清熱解毒藥、健脾利濕藥、活血化瘀藥、祛風(fēng)除濕藥。再根據(jù)每類藥物使用頻次前5位提取，列出其使用頻次、頻率、性味、歸經(jīng)，見表2。

3.3 中藥與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的關(guān)聯(lián)分析 中藥與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，設(shè)定最小置信度為70%，最小支持度為20%。經(jīng)Aprior模塊分析，提取與各項(xiàng)指標(biāo)置信度、支持度較高的中藥進(jìn)行分析，結(jié)果見表3。

3.4 外用藥與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的關(guān)系 外用藥與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，同樣設(shè)定最小置信度為70%，最小支持度為20%。經(jīng)Aprior模塊分析芙蓉膏、消瘀接骨散與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的關(guān)聯(lián)度，見表4。

4 討 論

痛風(fēng)是長(zhǎng)期嘌呤代謝紊亂，尿酸合成增多和（或）排泄減少引起的一組異質(zhì)性、代謝性疾病，受遺傳和環(huán)境因素共同影響[4]。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎相

對(duì)于其他風(fēng)濕病，屬于病因相對(duì)明確的疾病，是嘌呤代謝障礙引起的代謝性疾病，它與血尿酸水平的升高明確相關(guān)，尿酸作為嘌呤的氧化代謝產(chǎn)物，其合成增加和（或）排出減少，造成高尿酸血癥，當(dāng)血尿酸濃度過高時(shí)，尿酸即以鈉鹽的形式沉積在關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨和腎臟中，引起組織的異物炎性反應(yīng)[5]，從而導(dǎo)致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作。本病的發(fā)病機(jī)制和自我緩解機(jī)制比較復(fù)雜，炎性細(xì)胞因子及相關(guān)信號(hào)通路、補(bǔ)體系統(tǒng)、免疫球蛋白、中性粒細(xì)胞凋亡等在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色[6]。ESR和CRP常用于評(píng)價(jià)風(fēng)濕性疾病活動(dòng)性，α1-AGP是一種急性時(shí)相蛋白，在一些炎癥性和自身免疫性疾病中，常有較大的變化。補(bǔ)體系統(tǒng)在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，補(bǔ)體系統(tǒng)的缺失能降低痛風(fēng)炎癥反應(yīng)。免疫球蛋白在尿酸鈉結(jié)晶的形成以及尿酸鈉結(jié)晶誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)至關(guān)重要。體內(nèi)尿酸鈉晶體與免疫球蛋白結(jié)合，其中IgG是免疫球蛋白結(jié)合尿酸鈉結(jié)晶表面最主要的抗體類型。疾病活動(dòng)時(shí)ESR、hs-CRP、α1-AGP等炎癥指標(biāo)，IgG、IgA、IgM、C3、C4等免疫學(xué)指標(biāo)均有不同程度的

升高。

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎屬中醫(yī)學(xué)“痹證”“熱痹”“歷節(jié)”“白虎歷節(jié)”等范疇。其發(fā)病的外因?yàn)楦惺茱L(fēng)寒水濕，寒濕之邪侵入機(jī)體皮肉筋骨和關(guān)節(jié)；內(nèi)因?yàn)槠剿剡^食肥甘厚味，或飲酒無度，脾胃運(yùn)化失常，濕熱內(nèi)生而致病。臨床上因飲食不節(jié)而引發(fā)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎較為多見[7]。劉健認(rèn)為，脾虛濕盛是本病發(fā)生的關(guān)鍵，固護(hù)脾胃是治療的關(guān)鍵，并由此提出中醫(yī)健脾單元療法，包括中醫(yī)特色治療、中藥辨證論治、中藥外治，即立足于新安醫(yī)學(xué)特色理論，采用中醫(yī)內(nèi)外合治的方法治療。由表1可以看出，無論是中醫(yī)單純內(nèi)治組還是內(nèi)外合治組，均可改善患者炎癥及免疫指標(biāo)，其中內(nèi)外合治組在改善炎癥指標(biāo)方面優(yōu)于單純內(nèi)治組。

436例患者共涉及300余味中藥。根據(jù)處方中藥物的使用頻次提取前20味中藥，并歸納藥物屬性，大致分為健脾利濕、清熱解毒、活血化瘀、祛風(fēng)除濕4類。健脾利濕藥為茯苓、薏苡仁、白術(shù)、車前草、豬苓；清熱解毒藥為黃柏、蒲公英、土茯苓、山慈菇、大黃；活血化瘀藥為丹參、桃仁、紅花、牛膝、澤蘭；祛風(fēng)除濕藥為威靈仙、豨薟草、獨(dú)活、秦艽、海桐皮。

中藥與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)：白術(shù)、茯苓、薏苡仁、車前草、豬苓、丹參、桃仁、紅花與免疫指標(biāo)相關(guān)，其中白術(shù)、丹參關(guān)聯(lián)于C3下降，茯苓、車前草關(guān)聯(lián)于C4下降，茯苓、薏苡仁關(guān)聯(lián)于IgA下降，豬苓、紅花關(guān)聯(lián)于IgG下降，豬苓、桃仁關(guān)聯(lián)于IgM下降。白術(shù)益氣健脾、燥濕利水、止汗；茯苓利水滲濕、健脾、寧心，《世補(bǔ)齋醫(yī)書》云：“茯苓一味，為治痰主藥，痰之本，水也，茯苓可以行水。痰之動(dòng)，濕也，茯苓又可行濕?！鞭曹尤世疂B濕、健脾、除痹、清熱排膿，《神農(nóng)本草經(jīng)》謂薏苡仁“主筋急拘攣，不可屈伸，風(fēng)濕痹，下氣”；車前草清熱解毒、利尿通淋、滲濕止瀉；豬苓利水滲濕?，F(xiàn)代藥理研究表明，白術(shù)、茯苓、薏苡仁、車前草、豬苓具有抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等多種藥理作用。丹參活血調(diào)經(jīng)、祛瘀止痛、涼血消癰、除煩安神；桃仁活血化瘀、潤(rùn)腸通便；紅花活血通

經(jīng)、祛瘀止痛；丹參、桃仁、紅花具有改善微循環(huán)、擴(kuò)張血管、改善血液流變性、抗炎、抗過敏、鎮(zhèn)痛等藥理活性。由上可知，此8種藥物均有免疫調(diào)節(jié)的作用。大黃、茯苓、威靈仙、蒲公英、白術(shù)、黃柏與炎癥指標(biāo)相關(guān)，其中大黃、茯苓關(guān)聯(lián)于ESR下降，威靈仙、蒲公英關(guān)聯(lián)于hs-CRP下降，白術(shù)、黃柏關(guān)聯(lián)于α1-AGP下降。黃柏清熱燥濕、瀉火解毒、除骨蒸。現(xiàn)代藥理研究表明，黃柏具有抗菌、抗痛風(fēng)、抗炎、抗氧化、解熱、抗癌、降壓、抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)等作用。蒲公英清熱解毒、消腫散結(jié)、利濕通淋?！侗静輦湟吩疲骸皩Ｖ伟b腫、疔毒。亦為通淋妙品?！爆F(xiàn)代研究表明，蒲公英有抑菌、抗腫瘤、抗氧化、抗炎、利尿、抗過敏、抗血栓、降血糖、降血脂、保肝利膽、健胃、免疫促進(jìn)等藥理作用。威靈仙祛風(fēng)濕、通絡(luò)止痛、消骨鯁，其中含有的皂苷具有明顯的抗炎作用，威靈仙提取物可以通過抑制COX-1和COX-2發(fā)揮抗炎止痛作用[8]。綜上，茯苓、威靈仙、蒲公英、白術(shù)、黃柏均有抗炎的作用。大黃、山慈菇關(guān)聯(lián)于UA下降。山慈菇清熱解毒、消癰散結(jié)，《本草綱目》謂其“主疔腫，攻毒破皮……”。近年來關(guān)于山慈菇抗痛風(fēng)的研究頗為熱門，山慈菇中所含的秋水仙堿對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有治療作用，可在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)使關(guān)節(jié)紅腫熱痛消失[9]，因此廣泛應(yīng)用于急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療。山慈菇與大黃配伍，可促進(jìn)尿酸排泄。痛風(fēng)患者的炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激密切相關(guān)，高尿酸血癥是痛風(fēng)最具特征性的臨床表現(xiàn)之一，也是痛風(fēng)發(fā)生發(fā)展的重要生化基礎(chǔ)，尿酸本身及其下游自由基可能作為生物活性炎癥因子，通過活化NADPH氧化酶依賴性途徑產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)氧化物，進(jìn)而活化細(xì)胞內(nèi)氧化-還原依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路導(dǎo)致氧化應(yīng)激[10]。在炎癥反應(yīng)中產(chǎn)生的氧自由基，使體內(nèi)過氧化反應(yīng)得到增強(qiáng)，加重機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，SOD作為體內(nèi)重要的抗氧化酶類，是生物體內(nèi)重要的超氧陰離子自由基清除劑，有抗氧化的作用，因此，SOD可作為反映機(jī)體抗氧化狀況的良好指標(biāo)。山慈菇、蒲公英關(guān)聯(lián)于SOD上升，山慈菇可降低痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者血尿酸水平，而蒲公英具有抗氧化的作用，二藥配伍可改善患者氧化應(yīng)激狀態(tài)。

劉健在治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作時(shí)，常用通腑瀉下法導(dǎo)熱下行，大黃是所有瀉下藥中使用最多的一味。大黃瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)，《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載大黃能“下瘀血，血閉寒熱，破癥瘕積聚，留飲宿食，蕩滌腸胃，推陳致新，通利水谷，調(diào)中化食，安和五臟”?！侗静菥V目》記載“大黃通宜一切氣，調(diào)血脈，利關(guān)節(jié)”。在治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎中起到清熱解毒、蕩滌腸胃、活血化瘀、消腫止痛之效[11]。大黃并非只為通下大便而設(shè)，其下瘀、攻積、豁痰、通利水谷、調(diào)中的作用正是調(diào)暢人體氣機(jī)運(yùn)行、消除和清理人體各部瘀滯功能的體現(xiàn)[12]。

內(nèi)外合治組除了采取內(nèi)服中藥，還加用了芙蓉膏、消瘀散外敷，二者均為本院院內(nèi)制劑。芙蓉膏由芙蓉葉、藤黃、天南星、冬綠油、薄荷油等調(diào)制而成，具有清熱、消炎、散結(jié)、止痛、消腫、托毒等功效，主要用于治療癰疽癤腫、瘡瘍、痹證、痛風(fēng)等[13]。張琦等[14]研究發(fā)現(xiàn)，芙蓉膏對(duì)炎癥早期血管通透性增強(qiáng)滲出和水腫有明顯的抑制作用，對(duì)炎癥后期結(jié)締組織增生也有抑制作用。消瘀散由乳香、沒藥、血竭、姜黃、花椒、蓽菝、肉桂、丁香、五加皮、白芷、冰片等12味中藥組成，具有活血止痛、消瘀接骨的功效。兩藥交替外用，既可以緩解關(guān)節(jié)腫痛等局部癥狀，又可以避免因口服藥物過多造成的脾胃功能損傷，同樣可達(dá)到健脾

作用[15]。

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收稿日期：2016-07-20；修回日期：2016-09-14