劉 飛

（桂林醫(yī)學院，廣西桂林 541000）

腎移植是目前發(fā)展最成熟的實體器官移植，由于供腎的短缺，絕大多數(shù)終末期腎臟疾?。╡nd stage renal disease，ESRD）的患者都在進行透析和等待腎移植。2015年美國國家器官獲取和移植網(wǎng)絡(luò)（organ procurement and transplantation network，OPTN）年度數(shù)據(jù)報告統(tǒng)計[1]：在系統(tǒng)登記等待腎移植的99120人中，只有不到1/5的患者進行了腎移植，當年有約5%的人在等待腎移植中死亡。我國公民自愿捐獻器官比例在全球來看仍然很低，只有約0.6/100萬人口，自2015年起，我國已經(jīng)全面禁止使用死囚器官，探索擴大標準供腎意義更為深遠[2]。我國逐步步入老齡化社會，老年人口占總?cè)丝诒壤絹碓礁撸啐g供腎腎移植如果應(yīng)用得當，可極大地緩解供腎不足的壓力。高齡本身不是腎移植的絕對禁忌癥，如果高齡供腎評估良好，選擇合適的受者，可以進行腎移植[3]。本文就高齡供腎生理病理變化及其在臨床腎移植中的應(yīng)用作一綜述。

1 高齡供腎的概念

目前對于供腎的年齡仍沒有一個很明確的界限限制。Chavalitdhamrong等[4]，發(fā)現(xiàn)即使70歲以上的供者，只要有著謹慎的評估及受者的恰當選擇也能有著良好的效果。2002年美國器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)[5]對擴大標準供者（expanded criteria donor，ECD）供腎提出了標準，ECD是指年齡≥60歲；年齡50～59歲，血肌酐＞1.5 mg/dL、死亡原因為腦血管意外、高血壓病史3條中的2條。隨后移植界一般把≥60歲的供體供腎稱為高齡供腎。在西班牙，雖然60歲以上的供者捐獻器官的利用率和每個供者產(chǎn)出的器官比例稍有減少（80%，2個器官/供體），但是41%的尸體供腎來自于60歲以上的供體。說明高齡供腎在供腎池中占據(jù)了相當大的比例，雖然丟棄率很高，但是仍然給相當一部分患者帶來新生的曙光[6]。

2 高齡供腎的生理病理變化

人體的腎臟大約在40歲時能生長到峰值（長約12 cm，重約400 g），此后體積便生理性逐年下降，每10年重量下降約10%，這種變化與進行性的皮質(zhì)變薄及有功能的腎單位逐漸減少有著密切關(guān)系。高齡腎臟活檢常顯示腎臟呈進行性局灶性節(jié)段性腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化和腎小動脈玻璃樣變[7]。高齡是腎單位肥大的危險因素，隨著年齡的增長，腎單位肥大伴隨著腎皮質(zhì)體積的增加及腎小球濾過率和蛋白尿的增加。腎硬化伴隨著腎皮質(zhì)體積變小，表面粗糙及實性囊腫逐漸形成，往往伴隨腎小球濾過率降低和高血壓[8]?？赡芘c在衰老過程中腎單位的數(shù)量減少，且功能受損，機體代償性促使殘余的腎單位肥大有關(guān)。波蘭的多中心研究表明[9]，對≥65歲的實驗組，與18～64歲的對照組比較，老年患者活檢屬于腎病范圍中無血尿的蛋白尿（34.2%），最常見的病理診斷為膜性腎小球腎炎（18.2%），局灶節(jié)段性腎小球硬化（17.3%），淀粉樣變性（13.9%）和免疫性腎小球腎炎（12.8%）。隨著人的衰老，估測腎小球濾過率（estimated GFR，eGFR）每年下降約0.8～1.7 mL/min，使得高齡患者更易受糖尿病、心血管疾病、腎毒性藥物等因素影響。研究表明隨著年齡的增長，腎臟發(fā)生的形態(tài)學是功能衰竭的重要因素。在此過程中發(fā)生血管氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)是常見的現(xiàn)象[10，11]。

3 高齡供腎在臨床腎移植中的應(yīng)用

高齡供腎的利用，全世界范圍內(nèi)仍沒有統(tǒng)一的標準，一方面是每個地區(qū)甚至每個中心的患者對高齡供腎的認識及需求程度不一樣，另一方面是各大中心發(fā)展相對不均衡所致。中心的器官獲取技術(shù)、移植腎保存技術(shù)及移植手術(shù)技術(shù)、及完善的免疫抑制方案都對高齡供腎的移植效果有著一定的影響。

3.1 高齡供腎受體的選擇

對于受體的選擇，尸體供腎分配需要考慮到供受者之間的年齡差距的影響，一般優(yōu)先把年輕的供體器官分配給年輕的受者，年老的供體器官分配給年老的受者。在意大利普遍認為供受者年齡差最好＜15歲，而在西班牙建議最好＜10歲[12]。腎移植給老年患者帶來的生存優(yōu)勢相對于透析來說更明顯，同時由于老年人免疫功能相對較差，術(shù)后感染值得警惕[13]。老年人的心血管疾病、慢性感染性疾病和腫瘤等也會給移植的效果帶來不利的影響，所以術(shù)前應(yīng)做相關(guān)的檢查予以整體評估，充分篩選合適的受者[14]。

3.2 高齡供腎移植的臨床應(yīng)用

西班牙曾進行過大規(guī)模的回顧性研究[15]，發(fā)現(xiàn)受者進行透析治療相對于高齡供體腎移植的死亡風險比為2.26（95%置信區(qū)間[CI] 2.21-3.20，p＜0.001）。說明對于雖然高齡供體相對于標準供體移植后效果稍差，但是對于受者的生存質(zhì)量及長期存活，仍明顯優(yōu)于透析。

高齡供體供腎有時也會與年輕供腎一樣有著良好的功能，其原因可能是實際年齡有時并不能很恰當?shù)姆从衬I臟的生物學年齡，對于預(yù)測移植效果用器官的生物學年齡可能比用年齡更有效。端?？s短和細胞損傷及衰老的生物標志物的表達可能是更適合評估器官質(zhì)量的標準[11，16]。

Jochmans等[17]研究指出，對于擴大標準供腎的保存，相對于傳統(tǒng)的冷卻保存法，機械灌注法保存能有效改善供腎質(zhì)量，移植腎功能延遲恢復(fù)（delayed graft function，DGF）的發(fā)生率也明顯降低，顯著提高受者的生存質(zhì)量。傳統(tǒng)的冷卻保存法雖然在短期價格上比機械灌注便宜，但是對于高齡供腎機械灌注法能使患者的并發(fā)癥發(fā)生率降低，改善生活質(zhì)量，從總的經(jīng)濟學角度考慮，機械灌注法還是具有一定優(yōu)勢。

王繼納等[18]，通過比較高齡活體親屬供腎移植和標準活體親屬供腎移植的臨床效果，發(fā)現(xiàn)兩組移植腎存活率分別為 92.9%和98.8%。Messina[19]通過對647例ECD供腎進行中位隨訪時間為4.9年的分組隨訪分析，4組年齡分別為50～59歲、60～69歲、70～79歲、≥80歲，發(fā)現(xiàn)其5年存活率及移植物存活率無明顯差別。在50～79歲年齡段的擴大標準供腎丟棄率和長期效果是相似的，而≥80歲的供腎丟棄率則較高。適當?shù)倪x擇用雙腎移植可以取得類似的效果。高齡供體組和標準供體間手術(shù)組對比前后腎功能的變化量無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；高齡供腎組的移植腎功能恢復(fù)正常時間為（4.2± 2.1） d，標準供腎組恢復(fù)正常時間為（3.3±1.6） d。兩組間也無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；高齡供腎組和標準供腎組移植腎急性排斥反應(yīng)發(fā)生率分別為14.3%和9.8%，DGF發(fā)生率分別為21.4%和11.0% Oien等[20]通過一項大型隊列的前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)65歲以下供體供腎移植給受體后，受體有著更好的GFR，5年存活率也偏高。說明高齡患者標準患者相比移植后腎功能和長期存活率要差，高齡患者中各年齡段之間差異并不明顯。但是80以上的供者供腎效果較差，可以考慮進行雙腎移植也可能達到類似的效果。

4 總結(jié)

高齡供腎自身特點決定了其功能較標準供腎稍差，在移植術(shù)后DGF和血清肌酐基線水平升高。其機制仍不明確，可能與年齡相關(guān)疾病如高血壓、血管病變等因素導(dǎo)致腎臟的儲備功能下降有關(guān)。此外，高齡供者供腎移植后血清肌酐水平升高的風險很高。腎間質(zhì)纖維化和腎小球硬等化是老年供體中常見的因素，這些因素可能解釋了移植物的長期存活率降低[21]。高齡供腎的應(yīng)用雖然有一定的風險，但是只要合理評估，相應(yīng)技術(shù)設(shè)備：如機械灌注、ECMO等的合理應(yīng)用及受者的合理選擇，高齡供腎能給更多終末期腎臟病的患者的生活質(zhì)量及存活率帶來一定提高。

[1] Hart A，Smith JM，Skeans MA，etal. OPTN/SRTR 2015 Annual Data Report：Kidney[J].Am J Transplant，2017,17（Suppl 1）：21-116.

[2] 陳天倫. 死囚捐贈時代的終結(jié)[J].中國醫(yī)院院長，2015，11（2）：30-31.

[3] Carney EF. Transplantation：Survival benefit of accepting a diabetic deceased donor kidney[J].Nature reviews Nephrology，2017，13（8）：444.

[4] Chavalitdhamrong D，Gill J，Takemoto S，et al. Patient and graft outcomes from deceased kidney donors age 70 years and older：an analysis of the Organ Procurement Transplant Network/United Network of Organ Sharing database[J].Transplantation，2008，85（11）：1573-1579.

[5] Port FK，Bragg-Gresham JL，Metzger RA，et al. Donor characteristics associated with reduced graft survival：an approach to expanding the pool of kidney donors[J].Transplantation，2002，74（9）：1281-1286.

[6] Matesanz R，Dominguez-Gil B，Coll E，et al. How Spain Reached 40 Deceased Organ Donors per Million Population[J].Am J Transplant，2017，17（6）：1447-1454.

[7] Karam Z，Tuazon J. Anatomic and physiologic changes of the aging kidney[J].Clinics in geriatric medicine，2013，29（3）：555-564.

[8] Denic A，Alexander MP，Kaushik V，et al. Detection and Clinical Patterns of Nephron Hypertrophy and Nephrosclerosis Among Apparently Healthy Adults[J].American journal of kidney diseases，2016，68（1）：58-67.

[9] Perkowska-Ptasinska A，Deborska-Materkowska D，Bartczak A，et al. Kidney disease in the elderly：biopsy based data from 14 renal centers in Poland[J].BMC nephrology，2016，17（1）：194.

[10] Bottino DA，Lopes FG，de Oliveira FJ，et al. Relationship between biomarkers of inflammation，oxidative stress and endothelial/microcirculatory function in successful aging versus healthy youth：a transversal study[J].BMC geriatrics，2015，15（1）：1-9.

[11] Zhou XJ，Rakheja D，Yu X，et al. The aging kidney. Kidney international[J]Transplantation，2008；74（6）：710-720.

[12] Pippias M，Jager KJ，Caskey F，et al. Kidney transplant outcomes from older deceased donors：a paired kidney analysis by the European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association Registry[J].Transplant international，2017，46（12）：410-420.

[13] Meier-Kriesche HU，Ojo AO，Hanson JA，et al. Exponentially increased risk of infectious death in older renal transplant recipients[J].Kidney international. 2001，59（4）：1539-1543.

[14] Jassal SV，Krahn MD，Naglie G，et al. Kidney transplantation in the elderly：a decision analysis[J].Journal of the American Society of Nephrology，2003，14（1） ：187-196.

[15] Lloveras J，Arcos E，Comas J，et al. A paired survival analysis comparing hemodialysis and kidney transplantation from deceased elderly donors older than 65 years[J].Transplantation，2015，99（5）：991-996.

[16] Kloda K，Domanski L，Mierzecki A. Telomere Length Assessment for Prediction of Organ Transplantation Outcome. Future or Failure：A Review of the Literature [J].Medical science monitor，2017，23(4)：158-162.

[17] Jochmans I，O'Callaghan JM，Pirenne J，et al. Hypothermic machine perfusion of kidneys retrieved from standard and high-risk donors[J].Transplant international，2015，28（6） ：665-676.

[18] 王繼納，程宙，許明，等.高齡活體親屬供腎移植14例臨床分析[J].復(fù)旦學報（醫(yī)學版），2008，38（6）：829-830.

[19] Messina M，Diena D，Dellepiane S，et al. Long-Term Outcomes and Discard Rate of Kidneys by Decade of Extended Criteria Donor Age [J].Clinical journal of the American Society of Nephrology，2017，12（2）：323-331.

[20] Oien CM，Reisaeter AV，Leivestad T，et al，Line PD，Os I. Living donor kidney transplantation：the effects of donor age and gender on short-and long-term outcomes[J].Transplantation，2007，83（5）：600-606.

[21] Villeda-Sandoval CI，Ruiz-Hernandez JA，Nunez LD，et al.Donor/recipient age index（DoRAIn）as an independent predictor of long-term living-donor renal graft function[J].Gaceta medica de Mexico，2016，152（5）：582-586.