肖 飛

（江蘇省泰興市人民醫(yī)院，江蘇 泰興 225400）

青少年發(fā)病的成年型糖尿?。∕ODY）一例家系分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

肖 飛

（江蘇省泰興市人民醫(yī)院，江蘇 泰興 225400）

目的 探討青少年發(fā)病的成年型糖尿?。∕ODY）的臨床特點(diǎn)及基因診斷意義。方法 對(duì)本院收治1 例空腹血糖異?；颊呒蚁档呐R床特征、實(shí)驗(yàn)室資料進(jìn)行分析，運(yùn)用基因測(cè)序?qū)ο茸C者及家系成員進(jìn)行目的基因的測(cè)序。結(jié)果 在該家系2名成員（先證者及其父親）檢測(cè)到GCK基因c.128G>A雜合突變，結(jié)合先證者臨床表現(xiàn)，診斷MODY2。結(jié)論 糖尿病家族內(nèi)成員排查可以發(fā)現(xiàn)特殊類(lèi)型糖尿病，需要在臨床中加以重視。

MODY；2型糖尿??；基因測(cè)序

青少年發(fā)病的成人型糖尿?。∕ODY）是一種由單基因突變導(dǎo)致β細(xì)胞功能缺陷的特殊類(lèi)型糖尿病，是單基因糖尿病中最常見(jiàn)的臨床類(lèi)型。最常見(jiàn)的MODY亞型分別為葡萄糖激酶（GCK）基因突變所致的MODY 2型、肝細(xì)胞核因子（HNF）1α基因突變所致的MODY 3型和HNF4α基因突變所致的MODY 1 型。其中MODY 2約占全部MODY的20%～50%[1]。本文報(bào)道系GCK基因突變導(dǎo)致MODY2型家系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

先證者范某，男，10歲，因“體檢發(fā)現(xiàn)空腹血糖增高1月”入院，無(wú)多飲、多食、多尿，無(wú)體重減輕。多次體檢發(fā)現(xiàn)空腹血糖6.5～6.8 mmol/l?；純合档谝惶サ谝划a(chǎn)，足月行剖宮產(chǎn)，出生體重3.2 kg，出生時(shí)無(wú)窒息搶救史，出生后母乳喂養(yǎng)。按時(shí)添加輔食。體格、智力發(fā)育同同齡兒相仿。家族史：父親39歲診斷糖尿病，予“二甲雙胍“口服控制血糖。母親體健。體格檢查：身高138，體重40 kg，血壓105/70 mmHg，BMI 21.0 kg/m2，體型正常。心肺腹部神經(jīng)系統(tǒng)體檢未見(jiàn)異常。

1.2 研究方法

1.2.1 一般臨床資料

采集先證者及其家系成員病史，測(cè)量身高、體重，計(jì)算BMI，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)空腹血糖，肝腎功能、血脂，C肽及糖化血紅蛋白，檢測(cè)1型糖尿病相關(guān)抗體ICA、GADA、IA 2A，行OGTT實(shí)驗(yàn)。

1.2.2 基因檢測(cè)

采集先證者及其家系成員外周血（3 ml，EDTA抗凝），送北京邁基諾基因科技有限公司，選取內(nèi)分泌Panel，采用二代測(cè)序，并進(jìn)行家系驗(yàn)證。

2 結(jié) 果

2.1 實(shí)驗(yàn)室資料及臨床特點(diǎn)

實(shí)驗(yàn)室資料：先證者空腹血糖6.66 mmol/L，餐后2 h 血糖11.79 mmol/L；空腹C 肽1.96 μg/L，餐后2 h C肽10.05 μg/L；HbA1c 6.4%；肝腎功能未見(jiàn)異常；ICA、GADA、IA 2A均陰性；腹部超聲、眼底檢查均未見(jiàn)異常。

家系：先證者父親，39歲診斷“糖尿病2型”，予二甲雙胍口服治療，空腹血糖控制在6.5～8.5 mmol/l。先證者母親體健。

2.2 基因檢測(cè)結(jié)果

先證者樣本分析到G C K基因有1個(gè)雜合突變：c128G>A，經(jīng)家系驗(yàn)證分析，收檢人之父該位點(diǎn)雜合變異。受檢人之母該位點(diǎn)無(wú)變異。

3 討 論

MODY 2是報(bào)道較多的一種MODY，為葡萄糖激酶（GCK）基因突變所致。GCK 基因位于7p15.3-p15.1，存在胰島β細(xì)胞及肝細(xì)胞中，是葡萄糖氧化的限速酶。胰島β細(xì)胞中GCK基因調(diào)控胰島素分泌，血糖升高使GCK活性升高，糖代謝加快，同時(shí)產(chǎn)生大量ATP，使胰島β細(xì)胞表面的K+通道關(guān)閉，Ca2+內(nèi)流，從而觸發(fā)胰島素釋放人血。GCK基因突變使GCK表達(dá)受損，活性降低，進(jìn)而導(dǎo)致胰島β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性降低，葡萄糖刺激胰島素分泌的閾值升高，胰島素分泌減少。而肝臟中的GCK受胰島素水平調(diào)節(jié)，血液中的胰島素可激活肝細(xì)胞中的GCK，使葡萄糖轉(zhuǎn)化為6-磷酸葡萄糖，從而促進(jìn)肝糖原合成。若GCK基因突變，葡萄糖激酶表達(dá)受損，肝糖原合成減少，葡萄糖生成增多，出現(xiàn)高血糖表現(xiàn)[2,3]。

MODY2的確診依賴(lài)于GCK基因檢測(cè)，該先證者基因檢測(cè)到GCK基因有1個(gè)雜合突變：c128G>A (編碼區(qū)第128號(hào)核苷酸由鳥(niǎo)嘌呤變異為腺嘌呤)，導(dǎo)致氨基酸改變p.R43H(第43號(hào)氨基酸由精氨酸變異為組氨酸)，為錯(cuò)義突變。該變異不屬于多態(tài)性位點(diǎn)，在人群中發(fā)生頻率極低。HGMD專(zhuān)業(yè)版數(shù)據(jù)庫(kù)已報(bào)道與Diabetes，MODY相關(guān)。經(jīng)家系驗(yàn)證分析，收檢人之父該位點(diǎn)雜合變異。受檢人之母該位點(diǎn)無(wú)變異。提示該位點(diǎn)的突變與糖尿病共分離，是該MODY2家系的致病基因。

當(dāng)發(fā)生胰島素抵抗時(shí)，胰島素分泌增多會(huì)加重胰島B細(xì)胞功能的缺陷，有少數(shù)肥胖或年齡偏大的患者需要藥物治療。該先證者之父治療經(jīng)過(guò)亦可驗(yàn)證。因此對(duì)MODY2患者應(yīng)進(jìn)行早期診斷，預(yù)防超重或肥胖尤其重要。該患兒通過(guò)3個(gè)月飲食控制及運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)，空腹血糖穩(wěn)定在5.8～6.2mmol/l，還將進(jìn)一步持續(xù)監(jiān)測(cè)糖化血紅蛋白及BMI。

綜上所述，GCK基因雜合突變所致的MODY2，其臨床特征為持續(xù)存在的輕度升高的空腹血糖，不予以治療多不會(huì)導(dǎo)致疾病進(jìn)展，也不會(huì)增加相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。臨床治療可通過(guò)飲食控制及運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)作為首選。

[1] Fendler W,Borowiec M,Baranowska-Jazwiecka A,et al.Preyalence of monogenic diabetes amongst Polish children after anationwide genetic screening campaign[J].Diabetologia,2012,55:2631-2635.

[2] Matschinsky FM,Glaser B,Magnuson MA.Pancreatic beta-cell glucokinase:closing the gap between theoretical concepts and experimental realitiesl J I.Diabetes,1998,47:307-315.

[3] Tinto N,Zagari A,Capuano M,et al.Glucokinase gene mutations:structural and genotype-phenotype analyses in MODY children from South Italyl [J] .PLoS One,2008,3:1870.

R587.1

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ISSN.2095-8803.2017.26.016.02