膿毒癥急性腎損傷腎臟細(xì)胞凋亡通路的研究進(jìn)展

張偉++孫仁華

[摘要] 膿毒癥在重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）具有較高的發(fā)病率和死亡率，也是ICU患者急性腎損傷（Acute Kidney Injury AKI）發(fā)生的首要病因。迄今為止，膿毒癥腎功能損傷尚無有效的方法可以防治，主要是膿毒癥腎損傷發(fā)病過程復(fù)雜，且眾多因素參與其中，包括腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變、炎癥介質(zhì)浸潤、腎血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、腎臟細(xì)胞凋亡。其中，腎臟細(xì)胞凋亡機(jī)制，特別是腎小管上皮細(xì)胞凋亡可能在膿毒癥急性腎損傷中起關(guān)鍵作用。因此，本文主要就膿毒癥致AKI腎臟細(xì)胞凋亡機(jī)制通路進(jìn)展做一綜述，期望為臨床治療膿毒癥提供一定幫助。

[關(guān)鍵詞] 膿毒癥；急性腎損傷；細(xì)胞凋亡；線粒體途徑；死亡受體途徑；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑

[中圖分類號] R459.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）02-0165-04

Research progress of renal cell apoptosis pathway in sepsis acute kidney injury

ZHANG Wei1 SUN Renhua2 HU Bangchuan2

1.The Second Clinical Medical College of Zhejiang Chinese Medicine University，Hangzhou 310053， China； 2.Department of Intensive Care Unit， Zhejiang Province People's Hospital， Hangzhou 310014，China

[Abstract] Sepsis has high morbidity and mortality in intensive care unit（ICU）， and it is also the primary cause of acute kidney injury（AKI） in ICU patients. So far， there is no effective method to prevent and treat sepsis induced renal injury， because the pathogenesis of sepsis induced renal injury are complicated and many of the factors involved in it. Such as， renal hemodynamics changes， inflammatory mediator

膿毒癥在重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）具有較高的發(fā)病率和死亡率[1]，腎臟是最易受損器官之一，膿毒癥也是ICU患者急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）發(fā)生的首要病因，膿毒癥患者一旦合并AKI可加重其疾病的演變過程，增加多臟器衰竭及死亡風(fēng)險(xiǎn)[2]。迄今為止，膿毒癥腎功能損傷尚無有效的方法可以防治，主要是膿毒癥腎損傷發(fā)病過程復(fù)雜，且眾多因素參與其中，包括腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變、炎癥介質(zhì)浸潤、腎血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、腎臟細(xì)胞凋亡。其中，腎臟細(xì)胞凋亡機(jī)制，特別是腎小管上皮細(xì)胞凋亡可能在膿毒癥急性腎損傷中起關(guān)鍵作用[3]。

1 膿毒癥急性腎損傷發(fā)病機(jī)制

膿毒癥指感染導(dǎo)致宿主機(jī)體產(chǎn)生失控反應(yīng)引起的器官功能障礙[4]。腎臟是膿毒癥臟器受累靶器官之一，隨著對膿毒癥致AKI發(fā)病機(jī)制的深入研究，目前認(rèn)為膿毒癥致AKI發(fā)生受多因素影響，包括炎性瀑布樣反應(yīng)直接損傷[5]；腎內(nèi)皮細(xì)胞損傷，微血栓形成[6，7]；腎臟血流動(dòng)力學(xué)的改變[5，8，9]；免疫功能障礙[10]；腎臟細(xì)胞凋亡等。盡管關(guān)于膿毒癥致AKI機(jī)制的研究不斷深入，但膿毒癥AKI患者的預(yù)防及預(yù)后仍不容樂觀。膿毒癥致AKI是一個(gè)連續(xù)性的發(fā)病過程，在早期以腎血流再分布異常導(dǎo)致的相對灌注不足以及能量代謝利用障礙為主；其后以腎臟炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡為主要表現(xiàn)，提示腎臟細(xì)胞凋亡可能在膿毒癥致AKI中起著關(guān)鍵性作用[11-13]。因此，闡明膿毒癥腎臟細(xì)胞凋亡機(jī)制，可能對膿毒癥致AKI的預(yù)防、靶向性治療及改善預(yù)后具有重要意義。

2 腎臟細(xì)胞凋亡與膿毒癥AKI

細(xì)胞凋亡是由基因調(diào)控的程序性細(xì)胞死亡，生理性的細(xì)胞凋亡對于維持組織器官的結(jié)構(gòu)與功能的穩(wěn)定非常重要，然而，當(dāng)病理性的有害因素作用于正常宿主細(xì)胞，可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡失調(diào)而使得細(xì)胞過度凋亡，引起器官功能障礙和自身免疫性疾病的發(fā)生，如膿毒癥急性腎損傷[10]。既往觀點(diǎn)認(rèn)為腎缺血及炎癥因子打擊造成的急性腎小管壞死（acute tubular necrosis， ATN）在膿毒癥AKI中起主導(dǎo)作用。然而，近年來眾多研究表明膿毒癥腎臟損傷主要表現(xiàn)為腎臟細(xì)胞凋亡。在膿毒癥AKI患者腎活檢標(biāo)本中，Lerolle N等[14]通過光鏡觀察、TUNEL染色及半胱氨酸天冬酶3（caspase-3）活性檢測三種不同的方法證實(shí)膿毒癥致AKI患者存在廣泛的腎小管上皮細(xì)胞凋亡。在另一項(xiàng)研究中，用膿毒癥患者的血漿刺激體外培養(yǎng)的腎小管上皮細(xì)胞和足細(xì)胞，可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[15]。然而，膿毒癥是通過何種途徑引起腎小管上皮細(xì)胞凋亡目前尚未完全明確。Cantaluppi V等[16]提出在膿毒癥致AKI中以Fas和Caspase家族為核心的細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)通路。目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為膿毒癥引起腎臟細(xì)胞凋亡主要通過兩個(gè)經(jīng)典的細(xì)胞凋亡途徑：線粒體介導(dǎo)細(xì)胞呼吸障礙的內(nèi)源性途徑和死亡受體介導(dǎo)的外源性途徑[17]。此外，研究表明近年來新發(fā)現(xiàn)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激啟動(dòng)細(xì)胞凋亡途徑也參與膿毒癥腎臟細(xì)胞凋亡。

3 膿毒癥AKI腎臟細(xì)胞凋亡通路

3.1線粒體途徑與腎臟細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡內(nèi)源性線粒體途徑開始于細(xì)胞氧化應(yīng)激的產(chǎn)生，包括ATP生成減少，活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成增多，促進(jìn)一氧化氮（NO）生成。這些細(xì)胞應(yīng)激產(chǎn)物隨Bax/Bcl-2蛋白復(fù)合物進(jìn)入線粒體內(nèi)，后與其他促凋亡基因促進(jìn)細(xì)胞線粒體通透性增加，線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔（mitochondrial permeability transition pore，MPTP）開放，釋放細(xì)胞素色C，最終通過激活Caspase-3凋亡效應(yīng)分子，啟動(dòng)細(xì)胞凋亡。

Bcl-2家族蛋白在其中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，Bcl-2和Bax是該家族中最具代表性的抗凋亡因子和促凋亡因子，在膿毒癥中Bcl-2蛋白基因變異和Bax/Bcl-2表達(dá)比率增加[18]，細(xì)胞應(yīng)激產(chǎn)物與Bax形成復(fù)合物，引起線粒體通透性增加，啟動(dòng)細(xì)胞凋亡程序。在促紅細(xì)胞生成素（EPO）治療脂多糖（LPS）誘導(dǎo)膿毒癥致AKI小鼠模型中，膿毒癥AKI組腎小管上皮細(xì)胞Bax顯著性表達(dá)增加[19]。Bax通過與線粒體膜上的細(xì)胞色素C電壓依賴性陰離子通道（voltage-dependent anion channel，VDAC）結(jié)合而促進(jìn)MPTP開放，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

位于線粒體內(nèi)外膜之間的MPTP是線粒體內(nèi)外信息交流的中心樞紐，是細(xì)胞凋亡的生死開關(guān)[20]。MPTP開放可致線粒體腫脹、外膜破裂、細(xì)胞色素C和凋亡誘導(dǎo)因子釋放到胞質(zhì)，最終導(dǎo)致凋亡的發(fā)生。膿毒癥時(shí)，各種有害因素引起腎臟組織細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載、ROS產(chǎn)生增加，促使線粒體膜上的MPTP開放，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生，引起細(xì)胞損傷、壞死，導(dǎo)致AKI的發(fā)生[21-23]。

Caspase-3是調(diào)控線粒體細(xì)胞凋亡通路的終結(jié)者。MPTP的開放導(dǎo)致促凋亡蛋白如細(xì)胞色素C（Cyt-c）從線粒體向細(xì)胞質(zhì)釋放，這一過程在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用。Cytc從線粒體釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，與細(xì)胞質(zhì)中其它兩個(gè)蛋白Apaf-1和Caspase-9相互作用，啟動(dòng)Caspase活化，激活下游的Caspase-3完成相應(yīng)底物的剪切，引起細(xì)胞凋亡級聯(lián)反應(yīng)。采用EPO治療LPS誘導(dǎo)膿毒癥致AKI小鼠模型中，EPO通過與促紅細(xì)胞生成素受體（EPO-R）結(jié)合阻斷細(xì)胞凋亡線粒體通路，下調(diào)Bax/Bcl-xl基因表達(dá)，減少細(xì)胞色素C（Cytc）釋放，抑制Caspase-3表達(dá)[19]，從而降低腎小管上皮細(xì)胞凋亡。

此外，線粒體作為細(xì)胞的能量代謝中心，生成ATP。在某種程度上，細(xì)胞ATP水平是區(qū)分細(xì)胞凋亡與死亡的標(biāo)志物[24]，膿毒癥致AKI中ATP的耗竭，糖原合成激酶3β（GSK3β）活性降低，Bax磷酸化作用增強(qiáng)（0.57±0.03 vs 3.54±0.19，P<0.05），Caspase-3酶表達(dá)增加，引起腎臟細(xì)胞凋亡[25，26]，而細(xì)胞ATP的快速恢復(fù)可阻止細(xì)胞凋亡[27]，因此能量代謝在細(xì)胞凋亡中起著重要的作用。

因此，線粒體在膿毒癥致AKI腎臟細(xì)胞凋亡中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用，是細(xì)胞凋亡調(diào)控的活動(dòng)中心。

3.2 死亡受體途徑與腎臟細(xì)胞凋亡

死亡受體是細(xì)胞上的一種跨膜蛋白，細(xì)胞表面的死亡受體接受胞外的凋亡信號刺激，并對凋亡信號進(jìn)行傳遞，進(jìn)而啟動(dòng)激活細(xì)胞內(nèi)的凋亡機(jī)制，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。死亡受體均屬于腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族，胞內(nèi)具有蛋白水解功能的“死亡結(jié)構(gòu)域”（death domain，DD）。DD是死亡受體途徑的始動(dòng)效應(yīng)區(qū)，可傳遞死亡信號。進(jìn)一步激活下游的Caspase-8，最終通過激活Caspase-3凋亡效應(yīng)分子，啟動(dòng)細(xì)胞凋亡[17]。

細(xì)胞凋亡死亡受體途徑啟動(dòng)的關(guān)鍵在于配體與受體的結(jié)合激活DD，在膿毒癥致AKI中主要的死亡受體/配體組合為Fas/Fas L和腫瘤壞死因子受體-1（TNFR1）/腫瘤壞死因子受體（TNF-α）[28]。體外研究中已表明，將LPS或膿毒癥患者的血漿腎實(shí)干預(yù)腎質(zhì)細(xì)胞，可誘導(dǎo)TNF-α/TNFR1基因表達(dá)上調(diào)，Caspase-3活性增加，細(xì)胞凋亡增多[29]。在LPS誘導(dǎo)膿毒癥AKI小鼠模型中，已證實(shí)TNFR-1基因敲除小鼠相比較未敲除小鼠較少發(fā)生腎臟細(xì)胞凋亡和炎性細(xì)胞浸潤。在最近的兩項(xiàng)膿毒癥血致AKI小鼠研究中，可見到腎臟細(xì)胞凋亡，F(xiàn)as/FasL和Bax/Bcl-2表達(dá)增加[30，31]。在敲除Fas基因的膿毒癥致AKI小鼠腎組織中可見FasL溶解，腎小管上皮細(xì)胞凋亡減少[32]。Caspase-3是線粒體途徑和死亡受體途徑的交匯點(diǎn)。在LPS致膿毒癥腎損傷小鼠模型中，TNF-α基因及Caspase-3表達(dá)增加，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，使用依達(dá)拉奉后，可明顯抑制Caspase-3的表達(dá)和腎臟細(xì)胞凋亡[33]。

3.3內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與腎臟細(xì)胞凋亡

膿毒癥引起機(jī)體的超炎癥反應(yīng)和免疫麻痹，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的改變，產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS），ERS是一條新的細(xì)胞凋亡信號傳導(dǎo)通路，稱之為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)性死亡（ER-associated death，ERAD）途徑。在膿毒癥中持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激將激活促凋亡編碼基因CHOP轉(zhuǎn)錄以及活化Caspase-12，激活Caspase家族等下游的凋亡信號分子，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

ERS即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)錯(cuò)誤折疊、未折疊蛋白質(zhì)聚集以及細(xì)胞內(nèi)Ca2+離子平衡紊亂等引起細(xì)胞內(nèi)一系列反應(yīng)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是細(xì)胞內(nèi)一種適應(yīng)性保護(hù)機(jī)制，但是持續(xù)存在或過強(qiáng)時(shí)則最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，造成組織損傷。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶分子和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激感受蛋白所介導(dǎo)[34]。ERS伴侶分子表達(dá)增加，可提高ERS狀態(tài)下細(xì)胞處理未折疊蛋白或抵御其他細(xì)胞應(yīng)激的能力，在盲腸結(jié)扎穿孔的膿毒癥大鼠模型中，腎臟組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶分子糖調(diào)節(jié)蛋白78（glucose regulated proteins 78，GRP78）基因表達(dá)顯著增加，提示大鼠膿毒癥狀態(tài)下腎臟組織存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[35，36]。

CHOP存在于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)被活化而轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)性細(xì)胞凋亡中的重要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，它能抑制細(xì)胞存活，促進(jìn)凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2生成，使得線粒體膜通透性改變，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[37]。研究發(fā)現(xiàn)CHOP基因敲除能阻止內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，Esposito V等[38]報(bào)道在LPS誘導(dǎo)膿毒癥致AKI小鼠模型中，CHOP基因敲除小鼠腎組織淋巴細(xì)胞凋亡水平是野生型小鼠的1.7倍，且AKI程度更重。

Caspase-12活化是ERS介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵途徑之一，它定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)外膜，在死亡受體或線粒體凋亡途徑中不被活化。Caspase-12被激活，通過激活Caspase-3，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。在盲腸結(jié)扎穿孔致膿毒癥AKI大鼠模型中，CHOP和Caspase-12基因表達(dá)增加，提示膿毒癥AKI與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激后凋亡途徑誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞凋亡有關(guān)[35]。

4 總結(jié)與展望

細(xì)胞凋亡在膿毒癥AKI發(fā)病機(jī)制中的作用為臨床干預(yù)提供了全新的靶點(diǎn)，Caspase家族為膿毒癥致AKI腎臟細(xì)胞凋亡3大途徑的共同交叉點(diǎn)，理論上Caspase抑制劑阻斷細(xì)胞凋亡具有較好的臨床應(yīng)用前景，然而，細(xì)胞凋亡涉及錯(cuò)綜復(fù)雜的信號通路網(wǎng)絡(luò)，膿毒癥致AKI細(xì)胞凋亡信號通路究竟是以哪種信號通路（線粒體通路、死亡受體通路和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路）為主要的凋亡信號傳導(dǎo)通路？或者它們只是一個(gè)更加復(fù)雜的凋亡信號網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)中的一部分？因此，未來期望更多的關(guān)于膿毒癥致AKI細(xì)胞凋亡其他途徑的研究，從而為臨床干預(yù)膿毒癥AKI提供更多的支持。

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（收稿日期：2016-09-16）infiltration， renal vascular endothelial dysfunction and renal cell apoptosis. Renal cell apoptosis mechanism， especially renal tubular epithelial cell apoptosis may play a key role in sepsis induced AKI. Therefore， this article is mainly on the development of renal cell apoptosis pathway in sepsis induced AKI. We hope to provide some help for clinical treatment of sepsis.

[Key words] Sepsis； Acute kidney injury； Apoptosis； Mitochondria apoptosis pathway； Death receptor pathway； Endoplasmic reticulum associated death