孫鑫曄 李勇晉 趙偉然 成云云 王麗華 崔波 賈亞男 張凱 王雙豹

·藥物研究·

顱內(nèi)感染腦脊液常見致病菌及耐藥性分析

孫鑫曄 李勇晉 趙偉然 成云云 王麗華 崔波 賈亞男 張凱 王雙豹

目的 了解住院顱內(nèi)感染患者腦脊液( CSF) 中的致病菌分布及耐藥情況，為臨床治療及醫(yī)院感染控制提供依據(jù)。方法 對(duì)2013年1月1日至2014年12月31日腦脊液標(biāo)本進(jìn)行分離培養(yǎng)，檢測(cè)其對(duì)常用抗菌藥物的敏感性。結(jié)果 共分離出致病菌430株，均為細(xì)菌，其中革蘭陽性菌377株(80.21%)；CSF分離出的致病菌主要來自神經(jīng)外科，共369株(85.81%)；未發(fā)現(xiàn)對(duì)萬古霉素耐藥的革蘭陽性菌，腸球菌、鏈球菌對(duì)大多數(shù)抗菌藥物的耐藥性高于凝固酶陰性葡萄球菌及金黃色葡萄球菌；分離出的革蘭陰性菌雖總體數(shù)量不多，但整體耐藥性較高，分別有一株不動(dòng)桿菌及銅綠假單胞菌對(duì)多粘菌素B耐藥，同時(shí)有一株大腸埃希氏菌及一株肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類藥物耐藥。結(jié)論 目前住院患者顱內(nèi)感染以革蘭陽性球菌多見，尤其是凝固酶陰性葡萄球菌，而革蘭陰性桿菌的耐藥率普遍較高。

顱內(nèi)感染；腦脊液；細(xì)菌耐藥性；抗菌藥物

細(xì)菌、真菌等病原微生物可通過多種途徑感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)，血行感染、穿通性外傷、手術(shù)直接感染或鄰近組織感染蔓延入顱。顱內(nèi)感染由于發(fā)病隱匿，進(jìn)展迅速，治療不及時(shí)往往導(dǎo)致嚴(yán)重的后遺癥甚至死亡，早期診斷并及時(shí)治療對(duì)改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后具有重要意義，同時(shí)顱內(nèi)感染是臨床開顱手術(shù)患者最嚴(yán)重的并發(fā)癥，也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染最常見的疾病之一[1]，雖然通過對(duì)腦脊液降鈣素原、C-反應(yīng)蛋白、乳酸、尿酸、膽堿酯酶、白細(xì)胞酯酶、細(xì)胞因子等幾項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)的綜合分析可能為顱內(nèi)細(xì)菌感染提供重要的診斷依據(jù)，但是這些指標(biāo)的特異性、準(zhǔn)確性尚不如意[2]，而腦脂液(CSF)細(xì)菌培養(yǎng)仍是顱內(nèi)感染診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，且能通過細(xì)菌鑒定及藥敏試驗(yàn)結(jié)果指導(dǎo)臨床治療，但CSF細(xì)菌培養(yǎng)時(shí)間較長，培養(yǎng)陽性率較低，不超過10%[3]，且污染率較高。本研究通過對(duì)分離自臨床腦脊液標(biāo)本的病原菌鑒定與藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，了解顱內(nèi)感染致病菌的分布及大致的耐藥情況，為臨床經(jīng)驗(yàn)性的治療顱內(nèi)感染提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 菌株來源 2013年1月1日至2014年12月31日邢臺(tái)市第三醫(yī)院各臨床科室分離自CSF的菌株，同一患者一周內(nèi)的分離自CSF的相同菌株標(biāo)本視為同一菌株，不重復(fù)藥敏鑒定，所有標(biāo)本均來自住院患者。

1.2 細(xì)菌鑒定及藥敏試驗(yàn) 細(xì)菌培養(yǎng)按《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》方法進(jìn)行，采用法國梅里埃公司的VITEK 2COMPACT型全自動(dòng)微生物鑒定儀對(duì)分離菌株進(jìn)行鑒定和藥敏試驗(yàn)。藥敏結(jié)果按美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化研究所(CLSI)2012年版標(biāo)準(zhǔn)判定及質(zhì)量控制。

2 結(jié)果

2.1 病原菌構(gòu)成 CSF共分離出致病菌430株，均為細(xì)菌，其中革蘭陽性菌377株，占80.21%；CSF分離出前五位分別是凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、腸球菌屬、不動(dòng)桿菌屬、假單胞菌屬。見表1。

表1 腦脊液分離出病原菌的構(gòu)成 %

2.2 科室分布 CSF分離出的致病菌主要來自神經(jīng)外科，369株，占85.81%，另外重癥醫(yī)學(xué)科、新生兒科、急診科等科室均有陽性標(biāo)本。見表2。

表2 陽性標(biāo)本科室分布及構(gòu)成比 %

2.3 病原菌的耐藥性 CSF標(biāo)本分離出的革蘭陽性菌與革蘭陰性菌均有不同程度的耐藥現(xiàn)象；本次未發(fā)現(xiàn)對(duì)萬古霉素耐藥的革蘭陽性菌，腸球菌、鏈球菌對(duì)所試驗(yàn)的大多數(shù)抗菌藥物的耐藥率已大于50%，整體耐藥性高于凝固酶陰性葡萄球菌及金黃色葡萄球菌；分離出的革蘭陰性菌雖總體數(shù)量不多，但整體耐藥性較高，分別有一株不動(dòng)桿菌及銅綠假單胞菌對(duì)多粘菌素B耐藥，同時(shí)有一株大腸埃希氏菌及一株肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類藥物耐藥。見表3、4。

表3 革蘭陽性菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率 %

表4 革蘭陰性菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率 %

3 討論

目前細(xì)菌性腦膜炎仍為威脅人類健康的疾病之一，病死率高，據(jù)報(bào)道細(xì)菌性腦膜炎的病死率仍可達(dá)25%～30%[4]，而CSF細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)是臨床診斷和治療顱內(nèi)感染、合理使用抗菌藥物、提高療效、避免抗菌藥物濫用的重要依據(jù)。

全國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)(Mohnarin)監(jiān)測(cè)顯示腦眷液分離菌中革蘭陽性菌呈上升趨勢(shì)，革蘭陰性呈下降趨勢(shì)，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)[5]。本研究于CSF中共分離出致病菌430株非重復(fù)分離株，均為細(xì)菌，其中革蘭陽性菌377株，占80.21%，陽性菌所占比例稍高于國內(nèi)外相關(guān)報(bào)道[6,7]，CSF分離菌株以凝固酶陰性葡萄球菌居首位，而最多的凝固酶陰性葡萄球菌仍是表皮葡萄球菌，該菌是院內(nèi)感染的主要致病菌之一，表皮葡萄球菌性腦膜炎在顱腦手術(shù)中占有較高比例，且有增高趨勢(shì)，但由于表皮葡萄球菌為皮膚正常菌群，污染的可能性較大。診斷及治療需結(jié)合患者的癥狀、體征，腦脊液常規(guī)、生化，細(xì)菌培養(yǎng)報(bào)警時(shí)間，分離菌的耐藥譜及基因型等綜合判斷。革蘭陰性菌分離數(shù)量相對(duì)較少。Muttaiyah等[8]調(diào)查顯示對(duì)于腦室引流的患者，CSF分離出革蘭陰性菌數(shù)量少，但是如果出現(xiàn)，往往伴隨著腦室的炎癥，提示CSF分離出革蘭陰性菌的臨床意義大。

本次分離出的致病菌來源于醫(yī)院6個(gè)臨床科室，其中以神經(jīng)外科最多見，占到所有分離株的85.81%，高于國內(nèi)同類報(bào)道[9]，提示神經(jīng)外科患者是顱內(nèi)感染的重要群體。顱腦手術(shù)的患者由于手術(shù)直接破壞腦的外周保護(hù)組織和血腦屏障，而且手術(shù)本身對(duì)機(jī)體的創(chuàng)傷，導(dǎo)致機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)且免疫功能受到抑制，機(jī)體抗感染能力下降。林超等[10]研究顯示神經(jīng)外科顱內(nèi)感染發(fā)生率為6.15%，單因素分析顯示腦脊液漏、外引流、多次開顱手術(shù)(≥2次)與顱內(nèi)感染的發(fā)生密切相關(guān)，Logistic回歸分析提示腦脊液漏、外引流為其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床醫(yī)生應(yīng)對(duì)腦脊液漏保持警惕，雖然大多數(shù)經(jīng)保守治療可以治愈，但仍存在延遲性腦脊液漏和相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，及時(shí)進(jìn)行正確的診斷及有效的治療可以避免創(chuàng)傷后腦膜炎等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。神經(jīng)外科顱腦開放性外傷手術(shù)多，侵襲性操作多，提示醫(yī)務(wù)人員在工作和手術(shù)中應(yīng)嚴(yán)格無菌操作、選擇合適的手術(shù)方式、嚴(yán)格控制預(yù)防用抗菌藥物的指征與療程，避免造成醫(yī)院感染及多重耐藥菌的產(chǎn)生。

本調(diào)查發(fā)現(xiàn)腸球菌、鏈球菌對(duì)大多數(shù)抗菌藥物的耐藥性高于凝固酶陰性葡萄球菌及金黃色葡萄球菌，其中臨床常用的抗革蘭陽性球菌的青霉素，對(duì)凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、腸球菌屬、鏈球菌屬的耐藥率分別為7.51%、42.86%、50%、61.54%，未發(fā)現(xiàn)對(duì)萬古霉素耐藥的革蘭陽性菌；由于細(xì)菌耐藥性的提升和滲透到CSF濃度相對(duì)低，因此對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的革蘭陽性菌感染的治療提出了挑戰(zhàn)，萬古霉素穿透血腦屏障的能力弱，正常情況下腦脊液/血藥濃度比為7%～14%[11]，而有炎癥的時(shí)候濃度可達(dá)6.4～11.1 mg/L[12]，雖然目前沒有臨床證據(jù)指導(dǎo)治療，但在全身抗菌藥治療失敗的情況下，可以考慮腦室內(nèi)應(yīng)用萬古霉素或達(dá)托霉素[13]。本次分離出的革蘭陰性菌雖總體數(shù)量不多，但整體耐藥性較高，分別有一株不動(dòng)桿菌及銅綠假單胞菌對(duì)多粘菌素B耐藥，同時(shí)有一株大腸埃希氏菌及一株肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類藥物耐藥。美羅培南對(duì)不動(dòng)桿菌屬、假單胞菌屬、埃希菌屬、克雷伯菌屬的耐藥率分別為40.91%、30%、5.26%、7.69%，目前對(duì)于顱內(nèi)感染患者應(yīng)用碳青霉烯類抗菌藥物的最佳途徑尚未有統(tǒng)一的共識(shí)，美羅培南、亞胺培南的腦脊液/血藥濃度比分別為大約2%、8.5%[11]，但兩者均有引起癲癇發(fā)作的可能，而美羅培南與中樞神經(jīng)系統(tǒng)γ-氨基丁酸親和力遠(yuǎn)較亞胺培南低，故癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率亦比亞胺培南低。

Capitano等[13]采用美羅培南連續(xù)給藥，以確保整個(gè)治療期間CSF美羅培南濃度超過該病原菌的最低抑菌濃度，取得了滿意的臨床療效；McClellan等[14]將因腦創(chuàng)傷而致顱內(nèi)感染入住ICU的患者分2組，分別采用單一抗菌藥腦室內(nèi)給藥與靜脈給藥，結(jié)果顯示腦室內(nèi)給藥、靜脈給藥的給藥時(shí)間分別為10 d、12 d，治愈率分別為84%、82%，說明對(duì)于該類患者不同給藥方案的用藥時(shí)間及治愈率相似。腦室內(nèi)直接給藥風(fēng)險(xiǎn)與不良反應(yīng)大，且許多藥物在說明書中無鞘內(nèi)給藥的用法，屬超說明書用藥，使用時(shí)在程序上較為繁瑣，因此對(duì)于是否需要腦室給藥需謹(jǐn)慎。

通過本次調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，目前住院患者顱內(nèi)感染以革蘭陽性球菌多見，尤其是凝固酶陰性葡萄球菌，而革蘭陰性菌分離率小于20%，但耐藥率普遍較高。開展對(duì)腦脊液分離菌及耐藥性監(jiān)測(cè)，對(duì)掌握顱內(nèi)感染病原菌分布、選擇初始治療藥物品種、制定適當(dāng)?shù)慕o藥途徑具有重要參考意義。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.17.044

項(xiàng)目來源：邢臺(tái)市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：2015ZC223)

054000 河北省邢臺(tái)市第三醫(yī)院(孫鑫曄、趙偉然、成云云、王麗華、崔波、賈亞男、張凱、王雙豹)；河北省邢臺(tái)市人民醫(yī)院(李勇晉)

R 195

A

1002-7386(2017)17-2703-03

2017-03-11)