鹽酸地芬尼多片質(zhì)量分析

耿韞 郄冰冰

·藥物研究·

鹽酸地芬尼多片質(zhì)量分析

耿韞 郄冰冰

目的 采用法定檢驗方法和探索性研究方法相結(jié)合評價鹽酸地芬尼多片的質(zhì)量現(xiàn)狀及存在問題。方法 采用現(xiàn)行標準對抽驗樣品進行法定檢驗；分別采用顯微鏡和粒度分析儀，分析原料藥晶型和粒度及其分布情況；測定樣品在不同pH值溶出介質(zhì)中的溶出曲線；采用SPSS軟件檢驗結(jié)果進行統(tǒng)計分析。結(jié)果 法定檢驗樣品152批，151批合格，合格率為99%；鹽酸地芬尼多原料藥晶型相同；采用AV值進行溶出相似性比較，僅1家企業(yè)4條溶出曲線與標準曲線一致。結(jié)論 目前國內(nèi)鹽酸地芬尼多片總體質(zhì)量較好，現(xiàn)行標準能夠控制產(chǎn)品質(zhì)量，但與原研制劑相比，需進一步提高處方及生產(chǎn)工藝。

鹽酸地芬尼多；片劑；溶出度；質(zhì)量分析

鹽酸地芬尼多片為列入國家基本藥物目錄的鎮(zhèn)吐藥，商品名為“眩暈停”，為抗眩暈類非處方藥藥品?？捎糜谥委煻喾N原因或疾病引起的眩暈、惡心與嘔吐。國內(nèi)于1975年合成本品，并進行了藥理試驗和臨床觀察，于1981年正式生產(chǎn)。鹽酸地芬尼多片常見不良反應有口干、心悸、頭昏、頭痛、嗜睡、不安和輕度胃腸不適，偶有幻聽、幻視、定向力障礙、精神錯亂、憂郁等，偶見皮疹、一過性低血壓反應等，一般在停藥后消失?？诜湛欤M織分布以心肝較高，腎濃度較低。中國藥典2000年版起收載，國外藥典均未收載本品種，全國共有36家藥品生產(chǎn)企業(yè)。本文在法定檢驗的基礎(chǔ)上，結(jié)合探索性研究，評價本品種質(zhì)量現(xiàn)狀及存在的問題，并在試驗過程中考察現(xiàn)行質(zhì)量標準對藥品質(zhì)量的可控性。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 島津LC-20AT高效液相色譜儀；Agilent6890氣相色譜儀；天大RCZ-8M全自動溶出儀；粒度分布檢測儀。

1.2 試藥 鹽酸地芬尼多對照品由中檢院提供，批號100841-200501；烯化合物對照品由本所提供，批號HBHX20101020；152批鹽酸地芬尼多片為流通領(lǐng)域和生產(chǎn)企業(yè)抽取樣品，其中糖衣片147批，薄膜衣片5批，標示規(guī)格均為25 mg。

2 法定檢驗方法與結(jié)果

本次收到樣品批號覆蓋2010年10月1日前后，分別執(zhí)行Chp2005和Chp2010[1,2]。經(jīng)按法定標準檢驗，總體合格率99%，關(guān)鍵檢驗項目符合或近似符合正態(tài)分布。見圖1。

圖1 法定標準檢驗結(jié)果分布情況

3 探索性研究方法與結(jié)果[3]

3.1 雜質(zhì)來源考察 鹽酸地芬尼多在生產(chǎn)中極易產(chǎn)生一個主要雜質(zhì)——烯化合物，即1，1-二苯基-4哌啶-1-丁烯鹽酸鹽，該雜質(zhì)是生產(chǎn)過程中因酸性介質(zhì)而產(chǎn)生的鹽酸地芬尼多的脫水產(chǎn)物。

色譜柱：Shimadzu VP-ODS(250 mm 4.6 mm，5 m)；以0.5%三乙胺溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH值至 4.0)- 甲醇(44∶56)為流動相；檢測波長210 nm，流速0.8 ml/min。

取本品細粉適量(相當于鹽酸地芬尼多25 mg)，精密稱定，置50 ml量瓶中，加流動相適量，振搖使鹽酸地芬尼多溶解，用流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取雜質(zhì)Ⅰ對照品25 mg，精密稱定，置50 ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為雜質(zhì)Ⅰ對照品溶液；分別精密量取上述兩種溶液各1 ml，置同一100 ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。

本次評價樣品原料藥主要來自3家生產(chǎn)企業(yè)，按照現(xiàn)行標準檢驗，廠家2原料藥的烯化合物高于其他廠家，見表1。原料和制劑的典型HPLC圖譜顯示，制劑中的雜質(zhì)主要來源于原料藥。見圖2。

表1 原料藥有關(guān)物質(zhì)測定結(jié)果

圖2 鹽酸地芬尼多典型HPLC圖譜

3.2 溶出曲線考察[4]采用漿法50轉(zhuǎn)分別測定樣品在水、pH值1.2、pH值4.0和pH值6.8四種介質(zhì)中的溶出曲線，對影響藥物溶出行為的主要因素包括原料藥的晶型和粒度、制劑的處方和工藝進行考察，并依據(jù)溶出曲線相似性(AV值)進行評價。

F2因子在進行參比與受試制劑的溶出度曲線比校過程中，時間的點間隔無需相等，但兩者所取各時間點必須一致。比較一般選擇每個處方的12個劑量單位的測定均值來進行處理。因為不考慮參比和受試制劑批內(nèi)樣本間。內(nèi)樣本間差異較大時，用F2因子來評價兩者溶出度曲線的相似性時候需要謹慎，從第2個

時間點至最后1個時間點溶出結(jié)果的變異F2值與平均偏差之間非線性關(guān)系，它只適用于描述參比與受試制劑溶出度曲線的相似性，而不能用于評價受試。

3.2.1 測定方法:色譜柱：Diamonsil ODS(200 mm 4.6 mm，5 m)；以0.5%三乙胺溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH值至4.0)-甲醇(44：56)為流動相；檢測波長210 nm。以水900 ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50 r/min，依法操作，經(jīng)30分鐘時，取溶液，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密量取供試品溶液20 μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取鹽酸地芬尼多對照品約12.5 tng，精密稱定，加流動相溶解并定量稀釋制成每毫升中含25 μg的溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算每片的溶出量。

3.2.2 相似度比較分析:僅1家企業(yè)薄膜衣片的4條溶出曲線與參考曲線“基本相似”，其他企業(yè)的薄膜衣片和糖衣片與參考曲線差異較大，雖然在水、pH值1.2和pH值4.0中能夠達到規(guī)定溶出量，但在pH值6.8中均未溶出，表明在工藝控制上與原研產(chǎn)品還存在差距，見圖3、4。

圖3 《日本藥品體外溶出試驗信息庫》中鹽酸地芬尼多片溶出曲線

圖4 四種介質(zhì)中的典型溶出曲線

3.2.3 處方和工藝對比結(jié)果:根據(jù)“3.2.1”結(jié)果，對各廠家的處方和工藝進行對比分析，結(jié)果顯示溶出較好的1家企業(yè)采用的包衣材料為LE白色包衣粉，而非其他廠家采用的胃溶型薄膜包衣粉；而糖衣片的包衣過程對技術(shù)要求較高，并且有些廠家添加了明膠，會產(chǎn)生膠聯(lián)形成膠質(zhì)層，使藥物不易溶出。經(jīng)對薄膜衣片和糖衣片溶出行為進行對比分析，認為薄膜衣在保證藥品有效性方面優(yōu)于糖衣。

3.3 原料藥晶型 《日本藥局方第十五改正書》(2006年版)于本品的概述中明確指出，本品存在多晶型現(xiàn)象。根據(jù)初步實驗考察，國產(chǎn)本品中至少存在針狀和矩形板狀兩種不同形狀的晶體，兩者是否屬于不同晶型，尚待進一步研究。本品種目前使用的原料藥均為矩形板狀結(jié)晶，初步推斷屬同一晶型，見圖5。

圖5 原料藥結(jié)晶典型顯微圖譜

3.4 原料藥粒度及其分布 本品在水中略溶，為難溶性口服固體制劑原料藥，為保證藥品的有效性，需進行粒度分布對比考察。結(jié)果均由廠家3提供原料藥的兩家生產(chǎn)企業(yè)，樣品在pH值6.8中的溶出行為完全不同，因此初步推斷原料藥粒度不是影響藥品溶出行為的直接因素。另外，廠家3的1批原料藥與另外兩家差別較大，說明在原料藥合成過程中各廠家存在差異。見表2。

表2 原料藥粒度測定結(jié)果

3.5 樣品保存條件對檢驗結(jié)果的影響分析 本次抽驗樣品保存條件為溫度4℃～28℃，相對濕度20%～80%，溫度和相對濕度范圍較大。采用SPSS相關(guān)分析法考察保存溫度、濕度對主要檢驗指標的潛在影響。結(jié)果顯示，有關(guān)物質(zhì)(烯化合物和其他雜質(zhì))與溫度有較顯著的相關(guān)性(P<0.05)；含量與濕度有較顯著的相關(guān)性(P<0.05)，說明嚴格控制樣品的保存條件，能更有效地保證藥品的質(zhì)量穩(wěn)定。見表3。

表3 多因素相關(guān)分析結(jié)果

注：*P<0.05,#P<0.01

4 討論

4.1 法定檢驗和探索性研究結(jié)果顯示本品種總體質(zhì)量較好，現(xiàn)行質(zhì)量標準項目設(shè)置較全面，能夠反應企業(yè)間工藝控制上的差別，優(yōu)于國外同品種質(zhì)量標準。

4.2 由于不同年齡和不同體質(zhì)的人群腸胃pH值不同，只有在4種pH值中均能有效溶出的藥品，才能保證在各類人群中的有效性，檢驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)大部分樣品在pH值6.8介質(zhì)中溶出較差，建議企業(yè)查找原因，改進工藝。

4.3 經(jīng)對各廠家處方和工藝進行對比分析，確定造成溶出度差異的主要原因為包衣材料。由于糖衣片的包衣過程對技術(shù)要求較高，并且有些廠家添加了明膠，會產(chǎn)生膠聯(lián)形成膠質(zhì)層，使藥物不易溶出，因此認為薄膜衣片優(yōu)于糖衣片。

4.4 統(tǒng)計分析顯示有關(guān)物質(zhì)(烯化合物和其他雜質(zhì))與溫度有顯著的相關(guān)性，含量與濕度有較顯著的相關(guān)性，建議制定合理的溫、濕度貯存范圍，保證藥品質(zhì)量。

4.5 經(jīng)SFDA網(wǎng)站查詢，國內(nèi)已注冊的生產(chǎn)企業(yè)37家，批準文號37個，標識規(guī)格均為25mg。原料藥生產(chǎn)企業(yè)10家，批準文號10個，本次評價收到全國內(nèi)樣品152批。抽取樣品涉及的生產(chǎn)企業(yè)和批準文號占國內(nèi)已注冊的生產(chǎn)企業(yè)和批準文號比例較小，經(jīng)調(diào)研了解到，由于受市場競爭和銷售滯后等因素的影響，大多數(shù)企業(yè)重新調(diào)整了產(chǎn)品結(jié)構(gòu)，已多年未生產(chǎn)。因此。本次評價抽驗樣本依然具有一定的代表性。

4.6 本次抽驗樣品貯藏條件為溫度4～28℃，相對濕度20%～80%，單位較大。

4.7 不同廠家相同包裝樣品有效期相差較大(12個月)，經(jīng)對廠家的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)考察，并結(jié)合本次檢驗結(jié)果，認為樣品在有效期內(nèi)，質(zhì)量較穩(wěn)定，無顯著變化。

4.8 注重風險指數(shù)結(jié)果的分析，通過風險評估，建議對風險較高的企業(yè)，在加強行政監(jiān)管的同時，提供技術(shù)支持，從技術(shù)角度幫助其分析原因，提高制劑工藝水平，真正保證人民用藥安全有效。

4.9 粒度分布指用特定的儀器和方法反映出粉體樣品中不同粒徑顆粒占顆?？偭康陌俜謹?shù)。有區(qū)間分布和累計分布兩種形式。區(qū)間分布又稱為頻率分布，它表示一系列粒徑區(qū)間中顆粒的百分含量。累計分布也叫積分分布，它表示小于或大于某粒徑顆粒的百分含量。

4.10 藥物的晶型 同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等方面可能會有顯著不同，從而影響了藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效,該種現(xiàn)象在口服固體制劑方面表現(xiàn)得尤為明顯。藥物多晶型現(xiàn)象是影響藥品質(zhì)量與臨床療效的重要因素之一。

4.11 分別對鹽酸地芬尼多原料藥進行了溶劑干擾試驗，高溫破壞，酸破壞，堿破壞，光照破壞和氧化破壞試驗，結(jié)果顯示本品在高溫，堿，光照和氧化破壞條件下，均產(chǎn)生較少的降解產(chǎn)物，且能與主成分的色譜峰完全分離。在酸中不穩(wěn)定，降解產(chǎn)物主要為烯化合物。

4.12F2計算公式只適用于受試與參比制劑的平均累積釋放度差值小于100時的溶出度曲線比較如果二者的差值大于100，就要保證藥物溶出90%以上，緩釋制劑，腸溶制劑藥物釋放需達到80%以上，或達到釋放平臺。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.17.043

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