陳永忠 許志忠 朱再志 羅丹

·論著·

血液灌流對(duì)重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒療效的臨床觀察

陳永忠 許志忠 朱再志 羅丹

目的 探討血液灌流治療重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的療效及對(duì)膽堿酯酶(cholinesterase，ChE)活性恢復(fù)和炎癥介質(zhì)包括C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)及白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)的影響。方法 回顧性分析四川省眉山市人民醫(yī)院2013年6月至2016年1月期間收治的重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者64例，其中32例行血液灌流，32例未行血液灌流。2組患者均于入院后采用常規(guī)治療，對(duì)照組給予阿托品和氯解磷定治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合血液灌流治療，灌流器為HA330。比較2組患者治療前、后血清ChE水平變化，ChE活性恢復(fù)時(shí)間、中樞神經(jīng)癥狀持續(xù)時(shí)間、N樣癥狀持續(xù)時(shí)間、M樣癥狀持續(xù)時(shí)間、住院時(shí)間及治療前、后血漿CRP和IL-6水平變化。結(jié)果 2組治療后血清ChE水平增加(P<0.05)；觀察組治療后血清ChE水平高于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組ChE活性恢復(fù)時(shí)間短于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組中樞神經(jīng)癥狀持續(xù)時(shí)間、N樣癥狀持續(xù)時(shí)間、M樣癥狀持續(xù)時(shí)間及住院時(shí)間和病死率均短于對(duì)照組(P<0.05)；2組治療后血漿CRP和IL-6水平下降(P<0.05)；觀察組治療后血漿CRP和IL-6水平低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論 血液灌流治療重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒效果明顯，明顯促進(jìn)ChE活性恢復(fù)，且可降低血清CRP和IL-6水平，成功率高，具有重要臨床應(yīng)用價(jià)值。

血液灌流；有機(jī)磷農(nóng)藥中毒；ChE；炎癥

有機(jī)磷農(nóng)藥是一種農(nóng)業(yè)殺蟲(chóng)劑，流行病學(xué)調(diào)查顯示有機(jī)磷農(nóng)藥中毒發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響身心健康和生命安全[1]。重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒主要是由于副交感神經(jīng)興奮致使的M樣作用，從而導(dǎo)致呼吸道腺體分泌增強(qiáng)，進(jìn)一步造成嚴(yán)重肺水腫，嚴(yán)重者出現(xiàn)缺氧、呼吸衰竭而死亡[2-4]。血液灌流是一種經(jīng)吸附原理將血液循環(huán)中的有毒物質(zhì)及炎癥介質(zhì)立即清除，近年來(lái)用于重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者的搶救取得了良好效果[5]。本研究旨在探討血液灌流治療重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者的效果及其對(duì)患者膽堿酯酶(cholinesterase，ChE)活性恢復(fù)和炎癥介質(zhì)清除的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、研究對(duì)象與分組

回顧性分析四川省眉山市人民醫(yī)院2013年6月至2016年1月期間收治的重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者64例，其中32例行血液灌流(觀察組)，32例未行血液灌流(對(duì)照組)。觀察組32例中，男14例、女18例，年齡24～59歲，平均年齡(38.9±6.5)歲，中毒后平均入院時(shí)間(4.2±1.8)h。對(duì)照組32例中，男13例、女19例，年齡26～60歲，平均年齡(39.6±6.1)歲，中毒后平均入院時(shí)間(4.4±1.9) h。2組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒診斷參照第8版《內(nèi)科學(xué)》標(biāo)準(zhǔn)：有明確的有機(jī)磷中毒史，臨床表現(xiàn)主要為呼吸困難、肺水腫、瞳孔縮小、抽搐、昏迷及呼吸肌麻痹和腦水腫等癥狀，血清ChE活性<正常值的30%。

三、入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.入選標(biāo)準(zhǔn) ①符合重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡24～60歲；③均與患者家屬簽訂知情同意書(shū)。

2.排除標(biāo)準(zhǔn) ①輕中度、重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒者；②嚴(yán)重循環(huán)衰竭不易行血液灌流者；③哺乳期或者妊娠期婦女；④有嚴(yán)重的出血及極度煩躁者；⑤在血液灌流中出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥者。

四、治療方法和臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)

2組患者入院后給予維持酸堿平衡、維持水電解質(zhì)平衡、利尿、輸液等常規(guī)處理。對(duì)于口服農(nóng)藥中毒者，給予生理鹽水電動(dòng)洗胃，首次洗胃后保留胃管，間隔3～4 h后重復(fù)洗胃，直至洗出液清亮為止；對(duì)于皮膚接觸中毒者，則徹底清洗皮膚、毛發(fā)、指甲。重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒常死于肺水腫、呼吸機(jī)麻痹、呼吸中樞衰竭，故要緊急采取復(fù)蘇措施：保持呼吸道的通暢，給氧，據(jù)病情使用機(jī)械通氣；心臟停博者行體外心臟按壓復(fù)蘇。

1.對(duì)照組 給予阿托品(生產(chǎn)廠家：安陽(yáng)九州藥業(yè)有限責(zé)任公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H41023675)靜脈注射，初始給藥劑量為5～20 mg，確保能夠于1～2 h內(nèi)實(shí)現(xiàn)阿托品化；按照患者癥狀表現(xiàn)，減量和延時(shí)維持治療；在維持用藥治療劑量為每間隔1～2 h一次，一次用藥0.5～2 mg。肟類化合物能使被抑制的ChE恢復(fù)活性，故使用復(fù)能作用強(qiáng)、毒性小的氯解磷定，首劑1.5～2.0 g，30～60 min未出現(xiàn)藥物足量的指征時(shí)應(yīng)重復(fù)給藥，時(shí)間5～7 d。當(dāng)患者中毒癥狀消失，血漿ChE活性在50%～60%以上則停止使用復(fù)能劑。

2.觀察組 在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上結(jié)合血液灌流治療，具體方法如下：患者入院后立即行股靜脈置管建立血管通路，采用一次性樹(shù)脂灌流器(珠海健帆，HA330)行血流灌流。灌流時(shí)間2.2～2.5 h，血流量100～200 ml/min，普通肝素抗凝，治療過(guò)程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者生命體征及病情變化，如出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥則停止血液灌流治療。按照患者病情進(jìn)行血液灌流2～3次。

3.臨床治愈標(biāo)準(zhǔn) 患者有機(jī)磷農(nóng)藥中毒癥狀基本消失，停藥24 h后血漿ChE活性恢復(fù)到60%以上。

五、觀察指標(biāo)

觀察2組患者治療前、后血清ChE水平變化及ChE活性恢復(fù)時(shí)間，2組患者中毒癥狀持續(xù)時(shí)間(包括中樞神經(jīng)癥狀、N樣癥狀、M樣癥狀)及住院時(shí)間；觀察2組患者血漿炎癥因子水平變化，包括C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)及白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)，均于治療前、后清晨空腹抽取肘靜脈血3 ml，裝于含有適量抗凝劑的試管內(nèi)，緩慢搖動(dòng)試管12次，以混勻血液，確定試管已封閉，并且避免樣本在離心過(guò)程中蒸發(fā)，以3 000 r/min離心10 min，分離血漿，置于-20 ℃保存待測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)測(cè)定血漿CRP和IL-6水平。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、2組血清ChE水平變化及ChE活性恢復(fù)時(shí)間比較

2組治療前血清ChE水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；2組治療后血清ChE水平增加(P<0.05)；觀察組治療后血清ChE水平高于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組ChE活性恢復(fù)時(shí)間短于對(duì)照組(P<0.05)。(表1)

表1 2組患者血清ChE水平變化及ChE活性恢復(fù)時(shí)間比較±s)

注：與同組治療前比較，aP<0.05

二、2組中毒癥狀持續(xù)時(shí)間及住院時(shí)間比較

觀察組中樞神經(jīng)癥狀持續(xù)時(shí)間、N樣癥狀持續(xù)時(shí)間、M樣癥狀持續(xù)時(shí)間、住院時(shí)間及死亡人數(shù)均少于對(duì)照組(P<0.05)。(表2)

三、2組血漿炎癥介質(zhì)水平變化比較

2組患者治療前血漿CRP和IL-6水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；2組治療后血漿CRP和IL-6水平下降(P<0.05)；觀察組治療后血漿CRP和IL-6水平低于對(duì)照組(P<0.05)。(表3)

討 論

重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的病死率與受中毒藥物的劑量、種類及時(shí)間長(zhǎng)短等及治療措施相關(guān)。既往在僅使用阿托品和復(fù)能藥物治療時(shí)，重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者致死率和致殘率非常高[6-9]。

血液灌流主要是將患者血液引流入可吸附農(nóng)藥的灌流器中以清除體內(nèi)毒物和凈化血液的一種治療方法[10]。血液灌流具有廣譜吸附以及非選擇性吸附的優(yōu)點(diǎn)，能夠?qū)⒂袡C(jī)磷農(nóng)藥中毒患者體內(nèi)游離毒物與蛋白質(zhì)結(jié)合的毒物一起吸附，且能夠?qū)⑵淝宄鲶w內(nèi)[11]。近年來(lái)，血液灌流主要應(yīng)用于中毒治療，且為目前唯一能夠直接將血液中毒物清除盡的有效方法[12]。雖然一次血液灌流能顯著清除體內(nèi)有機(jī)磷毒物，但在24 h左右，起初溶解于脂肪組織的毒物又釋放入血，其血漿濃度又升高，從而導(dǎo)致病情反復(fù)。因此，對(duì)重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的患者應(yīng)視病情行第2次或第3次血液灌流，以防止病情的反復(fù)。重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒機(jī)制主要是由于抑制體內(nèi)ChE活性，從而使得乙酰膽堿大量蓄積，作用膽堿能受體致使循環(huán)、呼吸、中樞等系統(tǒng)功能紊亂，產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀致使死亡，故而提高體內(nèi)ChE活性尤為重要。本研究結(jié)果表明，觀察組治療后血清ChE水平高于對(duì)照組[(3 298.17±98.47)vs(2 124.35±74.41)，P<0.05]，觀察組ChE活性恢復(fù)時(shí)間短于對(duì)照組[(2.29±0.51)vs(5.20±1.43)，P<0.05]，說(shuō)明血液灌流可提高體內(nèi)ChE活性，與國(guó)內(nèi)其他報(bào)道一致，同時(shí)本研究結(jié)果也證明觀察組中樞神經(jīng)癥狀持續(xù)時(shí)間[(9.84±2.46)vs(15.98±3.14)]、N樣癥狀持續(xù)時(shí)間[(5.43±1.26)vs(10.73±2.24)]、M樣癥狀持續(xù)時(shí)間[(1.76±0.38)vs(2.67±0.48)]、住院時(shí)間[(12.24±1.24)vs(18.25±2.59)]及病死率(9.4%vs31.3%)均明顯小于對(duì)照組(P<0.05)，證明血液灌流能夠明顯改善患者中毒癥狀及減少住院時(shí)間和病死率，與其他研究結(jié)果相似。研究顯示，有機(jī)磷農(nóng)藥進(jìn)入機(jī)體后可激活免疫活性細(xì)胞如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等而誘發(fā)炎癥反應(yīng)，分泌大量炎癥介質(zhì)如CRP、IL-6、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等。有學(xué)者對(duì)42例重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒伴多器官功能衰竭(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)患者檢測(cè)了IL-6、TNF-a、CRP等的變化，發(fā)現(xiàn)炎癥介質(zhì)均明顯升高。炎癥介質(zhì)失控性釋放是演變?yōu)镸ODS的主要原因之一。因此，治療有機(jī)磷農(nóng)藥中毒除了常規(guī)治療方法(使用阿托品和解磷定)外，應(yīng)及時(shí)清除體內(nèi)過(guò)量釋放的炎癥介質(zhì)，早期阻斷有機(jī)磷農(nóng)藥中毒發(fā)展至MODS非常關(guān)鍵。CRP是一種機(jī)體受到組織損傷或者感染時(shí)血漿中迅速上升的急性蛋白，其水平在各種組織損傷、急性炎癥等疾病發(fā)作后數(shù)小時(shí)迅速上升。IL-6主要是一種由B細(xì)胞、T細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生，能夠調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化，且能夠調(diào)節(jié)急性期反應(yīng)、免疫應(yīng)答，在機(jī)體抗感染免疫反應(yīng)中具有重要作用[13]。常規(guī)中毒使用HA230灌流器，本研究使用HA330灌流器，因?yàn)镠A330灌流器對(duì)樹(shù)脂空隙大小和包裹的特性進(jìn)行了改進(jìn)，增強(qiáng)對(duì)炎癥介質(zhì)的吸附能力。國(guó)內(nèi)也有臨床研究證實(shí)，治療有機(jī)磷農(nóng)藥中毒HA330灌流器優(yōu)于HA230灌流器，提示炎癥介質(zhì)的清除有利于有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者的轉(zhuǎn)歸，同時(shí)ChE活性的回升除了與膽堿酯酶復(fù)能劑和吸附清除的作用外，可能與體內(nèi)炎癥介質(zhì)的變化有關(guān)。本研究結(jié)果表明，2組治療后血清CRP[(48.37±8.91)vs(14.52±3.48)]和IL-6[(126.35±16.52)vs(54.28±9.81)]水平下降，觀察組治療后血清CRP[(14.52±3.48)vs(27.39±6.51)]和IL-6[(54.28±9.81)vs(79.91±12.37)]水平低于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明血液灌流可降低血漿炎癥介質(zhì)水平[14-15]。既往研究證實(shí)，單次血液灌流并不能完全清除炎癥介質(zhì)，激活的免疫細(xì)胞仍可能繼續(xù)釋放炎癥介質(zhì)，故為鞏固療效應(yīng)重復(fù)使用血液灌流治療。

表2 2組患者中毒癥狀持續(xù)時(shí)間、住院時(shí)間及死亡人數(shù)比較±s，d)

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05

表3 2組患者血漿炎癥介質(zhì)水平變化比較±s)

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，bP>0.05

綜上所述，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合血液灌流治療重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者，可明顯提高ChE活性恢復(fù)，明顯改善患者中毒癥狀及降低住院時(shí)間和病死率，且可降低血清CRP和IL-6等炎癥介質(zhì)血漿水平，故具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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Clinical observation on the therapeutic effect of hemoperfusion combined with routine treatment for severe organophosphorus pesticide poisoning

CHENYong-zhong,XUZhi-zhong,ZHUZai-zhi,LUODan.

DepartmentofNephrology,MeishanPeople’sHospital,Meishan620010,China

Objective To investigate the therapeutic effectiveness of hemoperfusion in the treatment of patients with severe organophosphorus pesticide poisoning and its effect on the recovery of ChE activity and inflammatory factors. Methods Sixty-four cases of severe organophosphorus pesticide poisoning were selected from our hospital from June 2013 to January 2016, and were randomly divided into observation group (32 cases) and control group (32 cases). The two groups were treated with routine treatment. The control group was given atropine and pyraloxime methylchride treatment, and the observation group was treated with the combination of hemoperfusion on the basis of the control group. The changes in serum ChE levels in two groups were compared before and after treatment. ChE activity recovery time, the duration of symptoms of central nervous system, N like, M like duration of symptoms, duration of symptoms, hospital stay and mortality, changes in serum CRP and IL-6 levels before and after treatment were measured. Results Serum ChE levels were increased after treatment in the two groups (P<0.05). Serum ChE levels after treatment in the observation group were higher than in the control group (P<0.05). ChE activity in the observation group recovered faster than in the control group (P<0.05). The central nervous symptom duration, the duration of N like symptoms and M symptoms, and hospital stay were significantly shorter in the observation group than in the control group (P<0.05). After treatment, serum CRP and IL-6 levels were significantly reduced in both two groups (P<0.05). Serum CRP and IL-6 levels after treatment were lower in the observation group than in the control group (P<0.05). Conclusions The effect of hemoperfusion in the treatment of organophosphorus pesticide poisoning patients is significant, which can significantly improve the recovery of ChE activity, and can reduce the levels of serum CRP and IL-6.

Hemoperfusion; Organophosphorus pesticide poisoning; Cholinesterase; Inflammation

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.08.010

620010 四川省眉山市人民醫(yī)院腎內(nèi)科

2016-11-08

2017-07-12)