朱紫瑤 陳陽 徐志偉

作者單位：325027 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院兒童感染科

患兒男，3歲。因“發(fā)現(xiàn)肝功能異常1周余”于2016年12月26日收住入院。1周余前患兒體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，無皮膚、鞏膜黃染，無皮膚出血點(diǎn)、瘙癢，無陶土樣大便，無嘔吐、腹瀉。本院門診考慮“肝功能損害”予肝泰樂片等口服藥物治療，復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶仍高于正常、銅藍(lán)蛋白降低，擬“肝豆?fàn)詈俗冃浴笔兆”究??；純涸小半窳选⑿∠骂M畸形”病史，2014—2015年期間曾2次行軟腭裂手術(shù)，現(xiàn)腭裂已治愈。否認(rèn)既往驚厥病史，否認(rèn)兩系三代內(nèi)有遺傳性疾病及遺傳傾向性疾病史。入院時(shí)查體：神志清，精神可，身材矮小，圓臉，四肢瘦弱，面色尚紅潤，皮膚、鞏膜無黃染，全身未見皮疹及出血點(diǎn)，咽無充血，上腭可見手術(shù)瘢痕；兩肺呼吸音清、對稱，未聞及干濕性啰音，心音中，律齊，未聞及病理性雜音；腹稍膨隆，無壓痛、反跳痛，肝肋下4.0cm，質(zhì)軟邊銳，無壓痛，脾肋下未及，未及包塊；肌張力正常，四肢肌力Ⅴ級，病理征（-），四肢活動(dòng)可。輔助檢查：ALT 123U/L，AST 388U/L，空腹血糖 2.04mmol/L，甲胎蛋白 57.89ng/ml，銅藍(lán)蛋白0.108g/L，血氨、血常規(guī)、抗核抗體系列、抗雙鏈DNA、血?dú)夥治觥⑽⒘吭?、EB病毒抗體、肝炎病毒系列、TORCH系列均未提示異常。腹部超聲檢查示：肝臟偏大伴回聲改變；胸部X線攝片提示：兩肺、心、膈未見明顯異常；顱腦MRI：右側(cè)顳部蛛網(wǎng)膜囊腫?；驒z測：c.217delC（p.F39Lfs*29），該樣本分析到PGM1基因有1個(gè)純合突變：c.217delC（缺失胞嘧啶），導(dǎo)致氨基酸改變p.F39Lfs*29（移碼突變）。該變異不屬于多態(tài)性位點(diǎn)，在人群中發(fā)生率極低。經(jīng)家系驗(yàn)證分析，受檢人之父該位點(diǎn)雜合變異，受檢人之母該位點(diǎn)無變異；該位點(diǎn)為疑似致病性變異。因此該患兒診斷為糖原累積癥（glycogen storage disease,GSD）XIV型，并予“玉米淀粉”飲食，復(fù)方甘草酸苷針、葡醛內(nèi)酯片保肝降酶，葡萄糖酸鋅顆粒減少銅吸收等治療，復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶較前降低出院。后門診定期隨訪，復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶正常范圍，銅藍(lán)蛋白升至正常。

討論 GSD是一類由于在糖原合成或水解過程中先天性酶缺陷所造成的糖原代謝障礙疾病，依據(jù)所缺陷酶的不同分為多種亞型，各亞型臨床表現(xiàn)不同，預(yù)后也相差甚遠(yuǎn)。而GSD XIV型又是其中一種罕見而特殊的類型。GSD XIV型屬于PGM1缺陷性疾病中的一種[1-2]，是由于PGM1基因位點(diǎn)突變所導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳疾病，是一種先天性蛋白質(zhì)N-糖基化障礙所致疾病[3]。由于PGM1基因位點(diǎn)的突變，導(dǎo)致患兒表達(dá)的PGM1缺失[2]，使6-磷酸葡萄糖和1-磷酸葡萄糖之間的可逆轉(zhuǎn)化不能有效進(jìn)行[3-5]，從而致病。該病的臨床表現(xiàn)繁多，包括懸雍垂裂、腭裂、Pierre-Robin綜合征、肌肉無力、擴(kuò)張型心肌病、生長遲緩、肝病、低血糖發(fā)作[4]、惡性高熱、低促性腺素、性功能減退[3]等。Tegtmeyer等[6]研究表明生后即發(fā)現(xiàn)有懸雍垂裂很可能是該病的一個(gè)早期線索，因此發(fā)現(xiàn)以上特征的新生兒需警惕該病。此外，該類型GSD可以有精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩的臨床表現(xiàn)，但該病不累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)[5]，這可能是因?yàn)樵摬』颊咴诖竽X中存在可代替PGM1功能的同工酶[6]，目前尚未被證實(shí)。該病的嚴(yán)重程度及預(yù)后主要取決于心臟及肌肉的受累程度[4]。

本例患兒為3歲男童，以發(fā)現(xiàn)肝功能異常為主訴就診，既往曾有“小下頜畸形、腭裂”病史，血生化提示轉(zhuǎn)氨酶升高、低血糖，腹部超聲提示肝臟偏大伴回聲改變，基因檢測提示PGM1基因突變，因此診斷GSD XIV型明確。此外，在確診后，該患兒改“玉米淀粉”飲食后門診復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶降至正常，也驗(yàn)證了該診斷。

目前對于GSD XIV型尚無特效治療藥物，但Morava等[7]發(fā)現(xiàn)給予該類患者口服D-半乳糖0.51g/（kg·d），可改善肝功能和內(nèi)分泌功能，降低心率和低血糖發(fā)作頻率，提高活動(dòng)耐量等，并且目前尚未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。也有研究發(fā)現(xiàn)，口服生“玉米淀粉”后，因其在腸道停留時(shí)間長，消化吸收較慢，緩慢釋放葡萄糖，可在6h內(nèi)維持血糖在正常范圍[8]。但也有學(xué)者認(rèn)為口服半乳糖治療本病是否有效，仍需進(jìn)一步驗(yàn)證[6]。

另患兒門診輔助檢查提示轉(zhuǎn)氨酶升高、銅藍(lán)蛋白降低，擬“肝豆?fàn)詈俗冃浴笔兆∪朐?。但患兒家長否認(rèn)兩系三代內(nèi)有遺傳性疾病及遺傳傾向性疾病史，否認(rèn)類似肝功能異常病史，查體無KF環(huán)、神經(jīng)系統(tǒng)及其他系統(tǒng)受累表現(xiàn)，入院后血清銅水平未提示異常，顱腦MRI未提示肝豆?fàn)詈俗冃韵嚓P(guān)性改變，基因檢測未發(fā)現(xiàn)相關(guān)致病基因，因此肝豆?fàn)詈俗冃栽\斷依據(jù)不足。至于該患兒銅藍(lán)蛋白降低原因考慮如下：血漿銅藍(lán)蛋白是一種含有銅原子的血清糖蛋白，主要由肝細(xì)胞合成[9]。有研究表明在肝功能受損，尤其是在肝功能衰竭時(shí)銅藍(lán)蛋白水平可發(fā)生不同程度地下降[10]，肝細(xì)胞數(shù)目的減少也可使血清中銅藍(lán)蛋白降低[11]。該患兒患有GSD可導(dǎo)致肝功能受損，可能導(dǎo)致銅藍(lán)蛋白合成、分泌障礙，從而使血清銅藍(lán)蛋白水平降低。

通過對本例患兒的診治提示銅藍(lán)蛋白降低并非肝豆?fàn)詈俗冃蕴卣餍员憩F(xiàn)，因此若在臨床工作中發(fā)現(xiàn)患兒同時(shí)有轉(zhuǎn)氨酶升高及銅藍(lán)蛋白降低表現(xiàn)，亦需考慮GSD可能。除此之外，合理利用輔助檢查如基因檢測等，亦有利于疾病的診斷。