項(xiàng)靜靜，林圣云，沈建平，葉寶東，沈一平，胡致平，鄭智茵，周郁鴻，王珺

再生障礙性貧血（AA）是由造血干/祖細(xì)胞（HSPC）自身免疫性破壞所引起的骨髓造血功能衰竭癥（BMF）。根據(jù)骨髓和血象分為重型再生障礙（SAA/VSAA）及非重型再生障礙（NSAA），部分NSAA患者長(zhǎng)期依賴成分輸血稱之為輸血依賴的 NSAA（TD-NSAA）[1]，對(duì)于SAA/VSAA推薦異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）及抗人胸腺/淋巴細(xì)胞球蛋白（ATG/ALG）為主的免疫抑制法（IST）一線治療方案[2]。Jeong等[3]報(bào)道IST治療TD-NSAA的有效率為68.1%。傳統(tǒng)研究多以治療方案進(jìn)行分組，臨床上多認(rèn)為兒童IST治療療效明顯優(yōu)于成年人，但缺乏相應(yīng)的文獻(xiàn)支持。本研究回顧性分析兒童和成人TD-NSAA患者兩種治療方案的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料 選取浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院2006年1—12月收治的 TDNSAA 149例，均符合NSAA診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]，同時(shí)有嚴(yán)重貧血，活動(dòng)受限或極易活動(dòng)性出血，需每月1次及以上成分（紅細(xì)胞或血小板）輸血者。將患者分為兒童組和成人組，兩組除了年齡不同外，其他基線特征差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＞0.05）。見(jiàn)表 1。

1.2治療方案 （1）ATG/ALG：22例（兒童5例）采用兔ATG 3～5 mg·kg－1·d－1×5d，47例（兒童 11例）采用國(guó)產(chǎn)豬ALG20～ 30mg· kg－1·d－1×5d，同時(shí)予以糖皮質(zhì)激素預(yù)防過(guò)敏。ATG治療后使用CsA 3～5 mg·kg－1·d－1序貫治療。（2）環(huán)孢霉素 A（CSA）：80 例（兒童17例）采用CSA 3～5mg·kg－1·d－1。支持治療：輔以成分輸血、重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、重組人促紅素注射液（EPO）、注射用重組人白介素-11（IL-11）、重組人血小板生成素注射液（TPO）、雄激素及抗感染等。

1.3觀察指標(biāo) 采7用Camitta[6]的再生障礙療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，比較兩組有效率、脫離輸血時(shí)間、總生存期（OS）及無(wú)事件生存期（EFS）。

1.4統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以中位數(shù)（P25，P75）表示，兩兩比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；生存曲線采用Kaplan-Meier及 Log-Rank法。＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兒童組和成人組療效比較 兩組內(nèi)ATG/ALG治療后有效率、脫離輸血時(shí)間、脫離輸血的例數(shù)均明顯優(yōu)于CSA（均＜0.05），且兒童組開(kāi)始脫離輸血時(shí)間早于成人組（=2.773，＜ 0.05）；兩組組間總有效率、總脫離輸血例數(shù)、總存活率及組內(nèi)存活率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.2生存曲線

2.2.1兒童組及成人組組內(nèi)生存曲線比較 兒童及成人組ATG/ALG與CSA治療后中位OS分別為[97.5（56，132）個(gè)月45（13，120）個(gè)月=0.148]和[46（6，132）個(gè) 月 46（12，132）個(gè) 月，=0.095]，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兒童組及成人組ATG/ALG為主組的中位EFS均優(yōu)于 CSA[80（0，128）個(gè)月 0（0，81）個(gè)月=0.005]和[47（0，132）個(gè)月 0（0，96）個(gè)月=0.016]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.2ATG/ALG及CSA組間比較 兒童組和成人組的中位OS差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ATG/ALG組間=0.339；CSA組間=0.862）。兒童ATG/ALG為主組EFS高于成人組（=0.041），CSA組EFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.847）。

2.3并發(fā)癥 兒童組及成人組組內(nèi)及組間發(fā)生爆發(fā)性肝炎、膿毒性休克、重要臟器出血、轉(zhuǎn)化為MDS/AML、PNH差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＞ 0.05）；無(wú)論兒童還是成人ATG/ALG治療后血清病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加，進(jìn)展為SAA風(fēng)險(xiǎn)少于CSA，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＜0.05），但兒童組與成人組組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＞0.05）。見(jiàn)表3。

表1　TD-NSAA患者的基線特征比較

3　討論

TD-NSAA[1]為依賴成分輸血＞1次/月的NSAA，目前國(guó)內(nèi)外還沒(méi)有統(tǒng)一治療方案，2016年英國(guó)指南上[6]提出可首選ATG/ALG為主的IST治療；中國(guó)2017年專家共識(shí)提出TD-NSAA先用CSA治療，觀察6個(gè)月無(wú)效再選擇移植或ATG/ALG為主的方案[7]。TD-NSAA患者長(zhǎng)期輸血，易并發(fā)感染和向SAA或VSAA疾病進(jìn)展，一旦轉(zhuǎn)化為SAA或VSAA，療效極差。TD-NSAA患者治療時(shí)機(jī)和方案的選擇是臨床研究者一直探索的課題。

本研究顯示，TD-NSAA無(wú)論是成人還是兒童以ATG/ALG為主IST的有效率、脫離輸血時(shí)間、脫離輸血例數(shù)、EFS均優(yōu)于CSA組（均＜ 0.05），且兒童組總脫離輸血時(shí)間明顯早于成人組（=0.006）。雖然兒童組和成人組組內(nèi)及組間治療后OS差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＞0.05），但是兒童組ATG/ALG為主治療后EFS優(yōu)于成人組（=0.041），說(shuō)明ATG/ALG為主的治療方案，患者生存質(zhì)量?jī)?yōu)于CSA組。兩組免疫抑制劑方案并發(fā)癥差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＞0.05），但ATG/ALG為主治療后向SAA轉(zhuǎn)化的概率減少。

表2　兒童組和成人組療效比較

表 3兒童組和成人組并發(fā)癥比較

綜上所述，對(duì)于TD-NSAA，以ATG/ALG為主的IST優(yōu)于CSA，且兒童組療效優(yōu)于成人，雖然差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與兒童組病例數(shù)較少有關(guān)。筆者將繼續(xù)擴(kuò)大病例，開(kāi)展前瞻性研究，為TDNSAA的治療提供更加有力的證據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

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