周曉飛

【摘 要】臨床試驗是生物制品研發(fā)過程中的重要環(huán)節(jié)，目的是為驗證生物制品的安全性和可靠性提供科學(xué)的數(shù)據(jù)支持。對臨床試驗中風(fēng)險的認(rèn)識與管理不足使得臨床試驗的開展具有很多不確定性，嚴(yán)重時甚至?xí)?dǎo)致項目夭折。文章基于臨床試驗階段活動的特點，結(jié)合實際臨床試驗項目中的經(jīng)驗，對生物制品研發(fā)項目中臨床試驗階段的風(fēng)險管理進(jìn)行了初步研究。

【關(guān)鍵詞】生物制品；臨床試驗；風(fēng)險識別；風(fēng)險評價

對于生物制品公司而言，不斷有安全高效的新產(chǎn)品投放市場是維持公司競爭力和持久發(fā)展的核心。而臨床試驗是生物制品研發(fā)過程的一個重要環(huán)節(jié)，為驗證生物制品安全性和可靠性提供了科學(xué)的數(shù)據(jù)。在生物制品公司中的新藥研發(fā)項目是最艱巨、最復(fù)雜、周期最長的工作，這其中的臨床試驗階段耗資巨大、不確定因素多，因此，臨床試驗項目經(jīng)常面臨進(jìn)度拖延、費用超出預(yù)算的情況發(fā)生，急需探索有效的風(fēng)險管控方法。

一、生物制品研發(fā)項目

（一）生物制品研發(fā)項目概述

生物制品是指應(yīng)用細(xì)胞工程、基因工程、蛋白質(zhì)工程、發(fā)酵工程等生物技術(shù)，進(jìn)行細(xì)胞、微生物、各種組織以及液體等生物材料的制備，用于人類疾病預(yù)防、治療和診斷的藥品。生物制品的研發(fā)過程是從發(fā)現(xiàn)活性物質(zhì)開始，一直到生物制品成功地投放市場為止。生物制品的研發(fā)過程是不斷通過各種研究使產(chǎn)品的性能得到改善，并通過一系列體外試驗、動物試驗和人體試驗的數(shù)據(jù)結(jié)果來證明研究產(chǎn)品的有效性和安全性，經(jīng)過衛(wèi)生監(jiān)管部門嚴(yán)格的科學(xué)審查評價和認(rèn)可，最后獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的上市許可證才能投放市場。

（二）生物制品研發(fā)項目特點

第一，風(fēng)險水平高。一是大約5000個化合物中僅有1個產(chǎn)品能夠最終上市，二是研發(fā)投資項目的所有上市的產(chǎn)品中僅有30%能夠獲得收益，三是規(guī)模大且有足夠產(chǎn)品線的公司才能有費用用于投資研發(fā)，四是規(guī)模小的公司不能自主研發(fā)大量新藥，因此風(fēng)險更高；第二，復(fù)雜性。一是許多項目可以平行開展時更加復(fù)雜，二是很多項目僅是常規(guī)研發(fā)，三是攻擊的目標(biāo)疾病的更為復(fù)雜；第三，研發(fā)周期長。研發(fā)一個新藥通常需要10到15年的時間；第四，資源需求消耗大。一是研發(fā)一個新藥的費用逐年遞增，大約每年10%，二是員工費用是研發(fā)投資的主要部分。

二、生物制品研發(fā)項目臨床試驗階段風(fēng)險管理的意義

不確定性是生物制品研發(fā)項目的特性，因此風(fēng)險也貫穿項目的始終，一直是項目工作的一部分，沒有人能夠完全避免項目風(fēng)險。在當(dāng)今快速發(fā)展變化和競爭不斷激烈的市場環(huán)境下，公司必須做好比以前能夠更充足的準(zhǔn)備來應(yīng)對風(fēng)險才能維持競爭力。在臨床試驗階段更系統(tǒng)更有效地進(jìn)行風(fēng)險管理的重要性，不僅可以輔助項目管理更好地控制費用、資源和質(zhì)量，而且可以通過縮短產(chǎn)品上市周期來加快技術(shù)開發(fā)和創(chuàng)造更多商業(yè)機(jī)會，提高企業(yè)的核心競爭力。此外，在臨床試驗階段更系統(tǒng)更有效地進(jìn)行風(fēng)險管理還能更好的項目成功機(jī)會，避免進(jìn)度拖延、預(yù)算超支，加快產(chǎn)品上市、降低項目整體費用，使得制定更切實可行和更準(zhǔn)確的計劃成為可能。

三、生物制品研發(fā)項目中臨床試驗各階段的風(fēng)險管理

（一）臨床試驗準(zhǔn)備階段

在項目開始準(zhǔn)備時即做好風(fēng)險管理規(guī)劃，撰寫風(fēng)險管理計劃并在項目團(tuán)隊成員的審核討論后定稿，并附最初的風(fēng)險清單。這一階段中各種核心文件都處于準(zhǔn)備階段，需要不同部門團(tuán)結(jié)協(xié)作，同時研究藥品的準(zhǔn)備工作也處于項目研發(fā)的關(guān)鍵路徑上，而且研究藥品的準(zhǔn)備工作需要幾個部門協(xié)作共同完成，尤其是工廠人員的參與。工廠人員與臨床試驗研究團(tuán)隊成員的工作模式完全不同，對臨床試驗的情況了解較少，因此需要供應(yīng)鏈部門經(jīng)理對工廠管理人員做簡單必要的培訓(xùn)，臨床試驗項目經(jīng)理對此項活動需格外關(guān)注。

（二）啟動階段

這一階段重點是要對研究者做好充分的培訓(xùn)，包括研究方案以及臨床試驗相應(yīng)法規(guī)。研究者培訓(xùn)會通常是申辦方講解臨床試驗方案，對培訓(xùn)的方式可以考慮新的嘗試，比如安排讓研究者講解方案、知情同意過程和臨床試驗的法規(guī)，效果會更好，可以了解研究者對研究方案以及相關(guān)的流程的理解是否正確和透徹，在這方面的如果有問題就可以及時發(fā)現(xiàn)并糾正。

（三）受試者入組訪視階段

這一階段面臨的最大風(fēng)險是受試者入組問題，按照計劃的入組時間納入符合條件的受試者，完成入組計劃。在項目開始之前與機(jī)構(gòu)研究者共同商討做好受試者招募策略和管理計劃，對于入組困難的研究組制定尤為詳盡的受試者招募計劃，可以細(xì)化到每個參與研究分中心的每周甚至每日入組受試者例數(shù)目標(biāo)，在開始入組后按日審核入組動態(tài)，并與項目團(tuán)隊和研究者溝通討論進(jìn)一步入組策略的實施。比如入組開始一周后還未完成目標(biāo)入組人數(shù)的20%時考慮增加新的研究現(xiàn)場。入組時充分做好受試者的知情同意工作，詳細(xì)講解臨床試驗的信息、訪視計劃、訪視過程中的具體檢查內(nèi)容、采血計劃以及受試者參與臨床試驗項目的風(fēng)險與獲益，回答受試者提出的所有疑問，使受試者對參與臨床試驗有足夠的了解與認(rèn)識，避免臨床試驗項目進(jìn)展過程中發(fā)生的受試者拒絕采血、訪視超過窗口期以及較多的受試者脫落問題。

（四）數(shù)據(jù)收集階段

這一階段要重點關(guān)注研究現(xiàn)場原始文件的質(zhì)量，避免臨床試驗項目方案設(shè)計中要求收集的研究數(shù)據(jù)的不完整甚至缺失，做到由臨床試驗項目報告的每一個數(shù)據(jù)都可以溯源并與原始數(shù)據(jù)保持一致。臨床研究協(xié)調(diào)員要定期拜訪研究中心進(jìn)行數(shù)據(jù)核查并撰寫監(jiān)查報告，對于監(jiān)查過程中發(fā)現(xiàn)的問題及時與研究者和研究現(xiàn)場工作人員溝通并商討采取及跟進(jìn)問題的解決。同時在這個階段要重點關(guān)注實驗室檢測數(shù)據(jù)，這部分?jǐn)?shù)據(jù)會用于最終臨床試驗項目總結(jié)報告中有關(guān)產(chǎn)品有效性的分析，決定著臨床試驗的成敗。需要格外注意的是在重視實驗室檢測數(shù)據(jù)質(zhì)量控制的同時要密切關(guān)注檢測的進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，當(dāng)獲知檢測活動未按既定進(jìn)度進(jìn)行時，要盡早與數(shù)據(jù)管理部門、統(tǒng)計分析部門以及醫(yī)學(xué)撰寫部門相關(guān)同時溝通并商討工作進(jìn)度調(diào)整，以保障調(diào)整后的工作進(jìn)度計劃又足夠的人力資源保障，在實驗室檢測結(jié)果出現(xiàn)延誤情況下使這一不利事件對整個臨床試驗項目的不利影響降到最低。

（五）統(tǒng)計分析階段和總結(jié)報告階段

統(tǒng)計分析階段主要有公司內(nèi)部的統(tǒng)計師和程序員共同完成，風(fēng)險因素相對較少，風(fēng)險值也比較低，因此只要強(qiáng)調(diào)團(tuán)隊成員嚴(yán)格遵守統(tǒng)計分析活動相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和活動績效目標(biāo)要求，及時提醒在進(jìn)度計劃內(nèi)提交按照統(tǒng)計分析計劃生成的各項列表，以順利進(jìn)展到最終結(jié)果總結(jié)報告的撰寫環(huán)節(jié)?？偨Y(jié)報告階段也是由公司內(nèi)部團(tuán)隊成員共同完成，風(fēng)險因素也相對較少，風(fēng)險發(fā)生概率及風(fēng)險的影響均較低，選擇有經(jīng)驗的醫(yī)學(xué)撰寫人員會避免很多風(fēng)險的發(fā)生，在這一階段涉及到總結(jié)報告的團(tuán)隊審核，在團(tuán)隊內(nèi)部做到充分溝通與討論，以最終交付高質(zhì)量的研究總結(jié)報告。

四、結(jié)束語

風(fēng)險管理是不斷完善的動態(tài)過程，文章應(yīng)用風(fēng)險管理的知識對于生物制品研發(fā)項目中臨床試驗階段的風(fēng)險管理進(jìn)行了初步探討，以期能夠在臨床試驗的項目管理中融入風(fēng)險管理的理念，并對實際的臨床試驗項目管理起到協(xié)助作用。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Judith K Jones，Elyse E Kingery，JingTao，Jeff J Guo.制藥企業(yè)藥品上市前安全風(fēng)險管理[J].藥物流行病學(xué)雜志，2013，22（05）：266-273.

[2]李曉玲.生物制品研發(fā)項目中臨床試驗階段的風(fēng)險管理研究[D].中國科學(xué)院大學(xué)（工程管理與信息技術(shù)學(xué)院），2016.