腦死亡心臟供體的評估和管理方法探索

周巍，孔祥榮，王凱，柴軍武，陳洪磊，薛奮龍，王維鐵（天津市第一中心醫(yī)院心外科，天津 300192）

原位心臟移植是目前治療終末期心衰患者最有效的方法［1-2］，然而供體匱乏嚴重限制了心臟移植數(shù)量的增加，在器官捐獻供者利用方面，與肝臟和腎臟相比，心臟的利用率明顯偏低［3］，心臟供體沒有得到最佳的利用使問題更加復雜，相當比例的心臟供體沒有用于移植［4］，當前急需一個系統(tǒng)的器官捐獻供心評估標準和心功能維護的有效方法。自2013年1月起天津市第一中心醫(yī)院共完成37例心臟及心腎聯(lián)合移植，供體均為腦死亡患者，供體器官的獲取及維護均于本院完成，現(xiàn)將我中心供心的評估及維護經(jīng)驗總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 供者資料：2013年1月-2017年6月，本院共完成37例腦死亡器官捐獻供心的評估、獲取及移植手術(shù)。供心來源于器官獲取組織（organ procurement organization， OPO）主導的公民器官捐獻，腦死亡供者根據(jù)《中國腦死亡判定標準（成人）》進行判定［5］。37例供者中男性34例，女性3例；平均年齡（30.1±4.5）歲，體重48～90 kg，平均（65.5±3.2）kg；供者原發(fā)病分別為腦外傷29例，腦出血8例。供心的冷缺血時間為45～370分鐘。

1.2 受體資料：供者維護階段持續(xù)時間在24～78小時。受者中男性34例，女性3例；平均年齡（47.2±3.5）歲，供體體重45～90 kg，平均（62.6±5.4）kg，37例供者的心臟均全部成功獲取，并順利完成心臟/心-腎聯(lián)合移植手術(shù)。受體原發(fā)病分別為擴張性心肌病24例；肥厚性心肌病1例；缺血性心肌病9例；冠脈搭橋術(shù)后冠脈移植血管及冠脈再狹窄及閉塞，頻發(fā)心絞痛無法行冠脈支架及常規(guī)手術(shù)2例；1例終末期瓣膜病。12例合并慢性腎功能不全，血肌酐180～230 μmol/L。淋巴細胞毒抗體試驗陽性率均＜10%，1例供、受體體重差大于20%且小于30%，其余體重相差均在20%以內(nèi)。

1.3 供心選擇：在判定供者為腦死亡狀態(tài)后，供者家屬有捐獻意向開始，對供者心臟進行評估。

1.3.1 供體評估內(nèi)容（表1）：① 一般情況；② 體檢結(jié)果；③ 實驗室檢查結(jié)果；④ 影像學檢查結(jié)果；⑤ 心電圖檢查結(jié)果；⑥ 超聲心動圖檢查結(jié)果；⑦ 冠脈造影。

1.3.2 供心選取標準（表2）：我們的供心選取標準除供、受者血型相同，細胞毒性試驗陰性等基本要求以外，根據(jù)文獻提出的標準進行了相應調(diào)整［6］：① 年齡＜50歲；② 體重差＜20%；③ 沒有心臟?。虎?沒有持續(xù)性低血壓和低氧血癥；⑤ 血流動力學穩(wěn)定：平均動脈壓＞60 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），中心靜脈壓8～12 mmHg，血管活性藥物（多巴胺或多巴酚丁胺）用量＜10μg/（ kg·min）；⑥ 正常心電圖 ；⑦ 正常超聲心動圖；⑧ 正常心臟冠脈造影（沒有冠脈造影的供體，術(shù)中需要再次探查，評估冠脈情況）；⑨ 輸血全項陰性（乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎病毒和人類免疫缺陷病毒）。

表1 供體評估的主要內(nèi)容

表2 供體評估標準

1.4 供心維護：經(jīng)初步評估認為供心有可能采用后，即進入供心功能維護流程，主要包括兩方面內(nèi)容。

1.4.1 在體維護：① 維持循環(huán)穩(wěn)定，合理使用血管活性藥物（多巴胺、多巴酚丁胺、腎上腺素及去甲腎上腺素），血壓平穩(wěn)后減量或停用正性肌力藥物，長期輔助多巴胺不超過 5 μg /（kg·min），腎上腺素不超過 0.01 μg /（kg·min）；② 控制心率、體溫（包括物理降溫、冬眠療法）；③ 維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定 ，糾正酸堿平衡紊亂，積極補鉀；④ 維持相對合適的容量負荷，出入量平衡，營養(yǎng)支持。維持中心靜脈壓8～12 mmHg，紅細胞比容＞30%，血清蛋白＞25 g/L；⑤ 積極查找感染證據(jù)，一旦發(fā)現(xiàn)感染，使用廣譜抗菌藥物抗感染治療；⑥ 激素治療，對合并尿崩癥患者使用垂體后葉素。

1.4.2 離體維護：① 主動脈阻斷后灌注4℃ HTK心肌保護液，同時冰泥心肌保護，初次灌注2000 ml HTK保護液，3小時灌注一次。心臟取出后置于HTK保護液與冰水混合物中保存；② 盡量減少轉(zhuǎn)運時間；③ 預計轉(zhuǎn)運時間長，保存液中添加廣譜抗菌藥物。

2 結(jié) 果

手術(shù)方法均采用雙腔靜脈法原位心臟移植術(shù)。冷缺血時間45～370分鐘，阻斷時間55～110分鐘，體外循環(huán)時間125～190分鐘。36例患者手術(shù)過程順利，移植心臟心功能良好，常規(guī)關(guān)胸返重癥監(jiān)護病房（intensive unit care， ICU）；1例供體體重小于受體體重的30%，患者術(shù)后出現(xiàn)心功能不全，術(shù)后通過體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation， ECMO）聯(lián)合主動肺內(nèi)球囊反搏（intraaortic balloon pump，IABP） 及腎臟替代治療 （continuous renal replacement therapy，CRRT）1周后恢復，ICU治療時間15天，住院55天后出院。4例術(shù)后出現(xiàn)急性腎衰，其中3例經(jīng)床旁血濾7～20天無效，患者死亡。32例患者于術(shù)后第1天拔除氣管插管，ICU治療時間6～7天。術(shù)后隨訪1～66個月，1例術(shù)后2個月腦血管意外死亡，1例術(shù)后2個月合并曲霉菌感染，1例術(shù)后3年患者自行減量免疫抑制劑，出現(xiàn)急性排斥反應，經(jīng)激素沖擊治療后好轉(zhuǎn)，患者已康復出院。

3 討 論

3.1 供心的評估：供體特點直接影響到心臟移植手術(shù)的成功與否，但是目前對于以往所認為的危險因素仍存有爭議。國際心肺移植協(xié)會（International Society of Heart and Lung Transplantation，ISHLT）數(shù)據(jù)顯示［7］，逐漸增大的年齡因素是心臟移植術(shù)后病死率的高風險因素。在美國，目前所使用的心臟捐贈者年齡中位數(shù)為35歲，而在歐洲，這個年齡中位數(shù)為43歲。如果供體和受體都是老年患者，心臟移植術(shù)后患有冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑娘L險會加大。此外，對于危重狀態(tài)的受體使用高齡供心，與使用年輕供心相比將帶來更高的病死率，但仍比不接受移植手術(shù)要強。最近兩項歐洲的回顧性研究顯示，接受年輕的供心和接受年老的供心相比，生存率沒有顯著差異，但接受年老的供心發(fā)生冠心病的風險增大［8-9］。我們中心最初的供體選擇年齡＜45歲，但是隨著冠脈評估手段的豐富，及術(shù)中檢測手段的不斷完善，我們將評估無冠心病50歲以內(nèi)的供體都納入選擇范圍。

根據(jù)ISHLT的指南，供體與受體質(zhì)量相比不應相差超過30%［10］。研究表明，較小的供心，仍能很好地適應受體的循環(huán)要求［11］。大規(guī)模的研究也表明，體重差異不預測生存率差異，比體重更重要的是心臟的大小。與體重相匹配組相比，那些體重相差超過30%，但患者超聲心動圖檢查中左室舒張末期內(nèi)徑參數(shù)匹配，受體術(shù)后的血流動力學、排斥反應、生存期和總生存期結(jié)果相似［12］。我們的標準是供、受者體重相差不超過20%，兼顧超聲心動圖檢查證據(jù)，同時評估供、受體心臟大小。但是如果受體處于瀕危狀態(tài)，而此時有體重相差在20%～30%的供體，我們的經(jīng)驗是這種供體選擇是可行的，較小的供體術(shù)后可能會出現(xiàn)心功能不全，術(shù)后需要立即采取心臟輔助裝置如ECMO和IABP，仍可以取得較好的療效。

我們主要考慮心功能或心輸出量。男性、供體心臟大小、年齡和肌肉質(zhì)量都是供體心臟功能的積極預測因子［13］。一個能夠維持較高血壓的心臟供體，沒有顯著的左心室肥厚，可以更好地適應心臟移植術(shù)中及術(shù)后所增加的后負荷。對于一些肥胖或者既往有哮喘，但是病情控制良好的供體，由于右心室經(jīng)過“訓練”而能夠迅速適應受體較高的肺動脈壓環(huán)境。

我們并不是特別在意左心室射血分數(shù)＜45%的供體心臟，腦死亡器官捐獻（donation after brain death， DBD）患者由于交感神經(jīng)興奮后，受體耗竭導致心功能下降，通過給予血管活性藥物輔助可以提高心臟功能［14-15］。補充神經(jīng)激素如甲狀腺素、加壓素（抗利尿激素）和類固醇24小時后，左心室收縮功能仍沒有恢復，則排除其作為供體的可能［16］。

左心室肥厚程度在供者選擇中也存在爭議。斯坦福大學的一項單中心研究發(fā)現(xiàn)，左室壁厚度＞1.4 cm與存活率顯著相關(guān)［17］，而另一些研究發(fā)現(xiàn)輕度和中度左心室肥厚（最多1.7 cm）對生存無不良影響［18］。美國器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡（UNOS）數(shù)據(jù)的后續(xù)分析顯示，左心室壁厚度正常，輕度左室肥厚（1.1～1.3 cm），中度和重度左室肥厚（≥1.4 cm）3組遠期生存率并無差異［19］。然而，老年供者（55歲）伴有左室肥厚的，以及冷缺血時間超過4小時的同時伴有左室肥厚，這兩種情況對生存率有負面影響［19］。我們中心的經(jīng)驗是，對于超聲心動評估的左室肥厚的供心，只要不存在左室流出道梗阻，都應該被使用，尤其是對于受體既往有高血壓病史，擁有肥厚左心室的供心可能更適應受體較高的后負荷狀態(tài)。

3.2 供心的維護：供體管理的目標應包括良好的平均動脈壓、心室容量、射血分數(shù)和心輸出量，糾正酸中度、貧血及低鈉血癥，良好的氣體交換，并使用單一的血管活性藥物。

3.2.1 在體維護：大多數(shù)心臟供體來自于腦死亡器官捐獻（donation after brain death，DBD）患者的捐獻。腦死亡過程本身可能導致供體心臟損傷［20］。早期干預可能減少供心由于腦死亡導致的不斷損傷而出現(xiàn)功能下降。首先，腦死亡導致交感神經(jīng)興奮，使得自主神經(jīng)紊亂（心動過速和高血壓），之后迅速耗竭出現(xiàn)乏力狀態(tài)（低血壓）。心臟損傷的過程與循環(huán)中兒茶酚胺有直接和明確的關(guān)系［21］，負荷條件的改變（包括前負荷和后負荷）也可能是心功能下降的一個重要因素，右心室似乎比左心室更易受肺血管阻力增加的影響。此外，異常分泌的垂體前葉激素及垂體后葉激素加速了包括促腎上腺皮質(zhì)激素、促甲狀腺素及抗利尿激素等激素的耗竭。

腦死亡后由于交感神經(jīng)張力散失導致全身血管阻力降低，必須外源性補充α受體激動劑和β激動劑來抵消交感神經(jīng)張力的損失，而不能僅靠補充循環(huán)容量來糾正休克［22］。在供體中使用去甲腎上腺素可能減少心臟移植術(shù)后患者1年生存率［23］。供體管理中使用低劑量的多巴胺〔4 μg/（kg·min）〕輔助可以明顯增加心臟移植患者的3年生存率［24］。除了血流動力學的改善，多巴胺也可能防止炎癥和缺血損傷［25］。在臨床上也經(jīng)常使用垂體后葉激素來緩解血管麻痹并減少其他血管活性藥物的使用［26-27］。

腦死亡患者出現(xiàn)內(nèi)分泌功能障礙，導致甲狀腺功能減退，腎上腺皮質(zhì)功能減退、尿崩癥［28］。目前，特別是在左心功能不全的供體心臟中，可以考慮激素替代療法。尿崩癥應用去氨加壓素或垂體后葉素注射治療［29］。在大多數(shù)指南中推薦使用大劑量皮質(zhì)類固醇激素，即使是低劑量給藥也會減少其他血管活性藥物的需求［30］，類固醇有可能減少供體炎性反應的激活［31］，然而，有文獻報道，激素的使用并沒有導致心臟功能的改善或器官恢復率的提高［32-33］。

大樣本回顧性分析顯示，甲狀腺激素的使用使心臟恢復率更高［34-36］，甚至改善移植后的效果［37］。從理論上講，這是以減少無氧代謝為基礎的。然而，系統(tǒng)回顧并不支持甲狀腺激素的常規(guī)治療［38］。另外，大多數(shù)供體只是患有正常甲狀腺功能病態(tài)綜合征而非甲狀腺功能減退。甲狀腺激素在臨床中的作用尚不清楚，大多與其他激素相關(guān)。

3.2.2 離體維護：DBD供體心臟保存的金標準仍然是使用冷晶體液順行灌注，然后將移植物置于冰屑中保存［39］。腦死亡過程中的兒茶酚胺風暴和炎癥因子引起損傷之后，合適的供體管理可以改善器官功能［40-41］。利用順行冷灌注保存方法，可以放慢新陳代謝，保持細胞完整性，不同保存方法如細胞內(nèi)保存液UW液、HTK液、St Thomas液、和細胞外保存液Celsior液均已證明能很好地保護DBD患者的供心［42-43］。同樣，冷血的心臟停搏液也被成功使用［44］?？寡趸砑觿┛赡芡ㄟ^降低線粒體膜損傷從而改善移植物功能［45］。雖然這些保存液已成功應用于臨床，但并沒有證據(jù)表明一次灌注可以使冷缺血時間超過4小時。

一種新型的晶體溶液稱為Somah液，旨在亞低溫（21℃）條件下保存而代替冷保存。實驗結(jié)果是非常有希望的，24小時后仍可以保持心臟功能［46］。其中一個原因是它可以在低溫下保持線粒體呼吸循環(huán)［43］。

心臟死亡器官捐獻（donation after cardiac death，DCD）被認為是增加腹部移植供體池的有效策略［47］。然而，出于對停循環(huán)后心臟功能恢復后果的擔憂。使用DCD后的供心數(shù)量卻非常有限。

DCD的心臟保護策略必須是供體重新獲得氧供，并且恢復有氧代謝，從而減少持續(xù)性的損傷。已經(jīng)開發(fā)了幾種策略，包括使用豐富的灌注液和不同的連續(xù)灌注方法；在這種情況下，冷靜態(tài)保存顯然是不夠的。在豬的動物實驗中，DCD供心在結(jié)合冷靜態(tài)保存液和亞低溫去白細胞血液再灌注結(jié)合保存下，移植獲得了成功并存活［48-49］。

供心的評估及維護旨在發(fā)現(xiàn)適合移植的潛在供心，提高捐獻器官的使用率，改善心臟移植術(shù)后的遠期生存率；同時發(fā)現(xiàn)不適合作為潛在供心的證據(jù)，避免盲目擴大邊緣供心影響移植的近期及遠期效果，減少醫(yī)療資源浪費。在這個過程中需要我們的OPO團隊、ICU團隊、心臟移植團隊及護理小組等共同協(xié)作，提高邊緣供心的利用率。