范琳 熊坤龍 肖和平

結(jié)核病是一種古老的傳染病，與人體共同生存，具有悠久的歷史，伴隨著人類的發(fā)展史。自德國科學(xué)家科赫在1882年發(fā)現(xiàn)結(jié)核病的病原體是結(jié)核分枝桿菌之后，20世紀(jì)中葉開始一系列的化療藥物相繼問世，開啟了結(jié)核病“化學(xué)治療”的全新階段。在此之前，人類克服結(jié)核病的主要手段僅局限于充足的陽光、豐富的營養(yǎng)及有限的“人工氣腹”等手段，導(dǎo)致結(jié)核病的高發(fā)病率、高傳播率及高死亡率。從1949年到2019年，中華人民共和國成立70年以來，結(jié)核病的化學(xué)治療經(jīng)歷了從新藥誕生、化療方案的進(jìn)展、耐藥結(jié)核病疫情反復(fù)、全新藥物的研發(fā)、臨床試驗(yàn)加強(qiáng)等重要的轉(zhuǎn)折變化。

一、我國結(jié)核病化療史伴隨著新中國的誕生而展開

首先，鏈霉素(Sm)于1943年被美國科學(xué)家Selman A. Waksman成功分離[1]，隨后在動(dòng)物模型上證實(shí)了其抗結(jié)核分枝桿菌的作用。新中國成立后，對氨基水楊酸鈉、氨硫脲、紫霉素、異煙肼(INH)等藥物在1950年前后問世，隨后吡嗪酰胺(PZA)、環(huán)絲氨酸、丙硫/乙硫異煙胺出現(xiàn)，1963年利福平研制成功。

除了Sm，對氨基水楊酸(PAS)于1944年由瑞典藥學(xué)家Jorgen Lehmann合成[2]，屬于抑菌劑，可使結(jié)核分枝桿菌DNA合成障礙并抑制其生長。PAS與Sm聯(lián)合使用可顯著減少單用Sm產(chǎn)生的耐藥性，且PAS與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)該藥的療效，并減少耐藥的發(fā)生。INH最初是由布拉格查爾斯大學(xué)的Hans Meyer和Josef Mally于1912年在做博士論文時(shí)合成，但并未深入研究，直至美國的多家知名公司在進(jìn)行大規(guī)模測試吡啶類、酰胺類化合物抗結(jié)核分枝桿菌的活性時(shí)，INH的抗結(jié)核作用才被發(fā)現(xiàn)，1952年羅氏公司將INH以商品名“雷米封”上市[3]。

在建國初期，即20世紀(jì)50到60年代，隨著Sm、PAS、INH的問世，這3種藥逐漸在中國得到應(yīng)用，且為了防止耐藥，由Sm、PAS、INH組成的化療方案，是當(dāng)時(shí)化療時(shí)代抗結(jié)核最經(jīng)典、療效最佳的方案組合，稱之為“老三化”，治愈了無數(shù)的活動(dòng)性結(jié)核病患者。英國醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)(Medical Research Council，MRC)于1955—1956年開展了英國范圍內(nèi)的結(jié)核病耐藥的全國性流行病學(xué)調(diào)查[4-5]，發(fā)現(xiàn)使用“老三化”方案可有效地減少耐藥結(jié)核病的發(fā)生。

二、標(biāo)準(zhǔn)短程化療方案的確立

在建國之后陸續(xù)出現(xiàn)的其他抗結(jié)核新藥分別為：PZA(1952，美國)、環(huán)絲氨酸(1955，美國)、乙硫異煙胺(1956，法國)、卡那霉素(1957，日本)[6]。20世紀(jì)60年代，乙胺丁醇(ethambutol，EMB)問世，形成了以EMB取代PAS的新標(biāo)準(zhǔn)化方案[7]，即S-H-E/H-E方案。隨之1963年利福平(RFP)問世，于1971年在美國獲得食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的批準(zhǔn)[8]。1970年MRC開始開展短程抗結(jié)核治療臨床試驗(yàn)，在應(yīng)用INH和Sm的基礎(chǔ)上，分別加入RFP、PZA和氨硫脲(T)，進(jìn)行為期6個(gè)月的短程化療，即6H-S、 6H-S-R、6H-S-Z和6H-S-T；治療開始后進(jìn)行30個(gè)月的隨訪。研究發(fā)現(xiàn)，6H-S-T和6H-S復(fù)發(fā)率高，分別為22%、29%，而6H-S-R與6H-S-Z療效相當(dāng)，復(fù)發(fā)率分別為3%、8%。該研究結(jié)果確立了S-H-R或H-R-Z組成的6個(gè)月短程化療方案的治療地位。該研究結(jié)果于1972年發(fā)表于《柳葉刀》[9]，標(biāo)志著短程標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核化療方案的開始。其后，研究者們又開始了一系列臨床試驗(yàn)，如將PZA、EMB或Sm均加入到強(qiáng)化期方案中，最終確定了延用至今的短程化療方案，即“2S(E)-H-R-Z/4H-R”[10]。

因此，從20世紀(jì)80年代開始，國內(nèi)廣泛推行“H-R-E-Z或S-H-R-Z”的短程化療方案并一直沿用至今，初治肺結(jié)核的治愈率高達(dá)90%以上，大量的數(shù)據(jù)證明了該短程化療方案的可行性及高效性。隨著短程化療方案在全球作為標(biāo)準(zhǔn)化療方案推廣使用，同時(shí)卡介苗(BCG)的研制成功及廣泛應(yīng)用，對結(jié)核病具有療效確切的抗結(jié)核化療方案、行之有效的疫苗，使得我國在建國后的30～40年時(shí)間內(nèi)，結(jié)核病疫情在很大程度上得到了有效控制，結(jié)核病不再是危害人們健康的重大傳染病。

三、抗結(jié)核化學(xué)治療的發(fā)展及演變

(一)耐藥結(jié)核病的流行及控制策略

隨著歲月的推移，國內(nèi)外形勢發(fā)生了變化；由于抗結(jié)核化療藥物的廣泛使用、HIV感染與AIDS的流行、人口的流動(dòng)、糖尿病等特殊人群的增多，結(jié)核病疫情出現(xiàn)“死灰復(fù)燃”的態(tài)勢。1993年，WHO發(fā)表了《全球結(jié)核病緊急狀態(tài)宣言》,并將每年的3月24日定為“國際結(jié)核病防治日”。在結(jié)核病疫情抬頭之時(shí)，人們發(fā)現(xiàn)了耐藥結(jié)核病。1992年6月，美國疾病預(yù)防控制中心發(fā)表了關(guān)于耐藥結(jié)核病的論文，并正式提出耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)的概念。隨后，耐藥結(jié)核病的疫情逐漸嚴(yán)重，受到了我國及國際結(jié)核病防治界的矚目。我國第四次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果表明，初治結(jié)核病患者耐多藥率為7.6%，獲得性耐多藥率高達(dá)17.1%。防治MDR-TB已經(jīng)成為我國結(jié)核病控制工作的重點(diǎn)，并于2003年發(fā)表了《耐多藥結(jié)核病化學(xué)治療的意見》(試行)[11]，提出了MDR-TB化學(xué)治療方案制定的原則、選擇用藥的要素及不良反應(yīng)的處理等重要內(nèi)容，為我國臨床一線MDR-TB方案的制定指明了方向，具有重大的指導(dǎo)意義。從建國初期逐漸問世的一線、二線抗結(jié)核治療藥品有20余種；面對耐藥結(jié)核病的流行，WHO在2006年出版了《WHO耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南》，首次提出將抗結(jié)核治療藥品分成五組，并提出第二組及第三組抗結(jié)核治療藥品為MDR-TB治療方案的核心藥物，為臨床合理選擇用藥提供了重要的依據(jù)[12]。

(二)氟喹諾酮類藥品引入治療耐藥結(jié)核病

耐藥結(jié)核病的流行，使得化療方案的制定需要合理使用二線抗結(jié)核藥物。1996年WHO出版的《耐藥結(jié)核病治療指南》中首次將氟喹諾酮類藥品作為抗結(jié)核藥物納入耐藥結(jié)核病治療方案中[13]。此后，氟喹諾酮類藥品逐漸作為核心藥物納入到MDR-TB的化療方案。在隨后的2008年WHO耐藥結(jié)核病指南緊急修訂版、2014年WHO耐藥結(jié)核病指南中，均將氟喹諾酮類藥品作為繼注射類藥物之后的重要核心藥物[14-15]。我國于2009年、2015年出版的國內(nèi)結(jié)核病化學(xué)治療指南中將氟喹諾酮類藥品列為耐藥結(jié)核病治療的重要藥物之一[16-17]。

(三)抗結(jié)核化學(xué)治療藥品的分類與演變

自WHO在2006年版的指南中提出將抗結(jié)核治療藥品分成5組之后，國內(nèi)外很長一段時(shí)間是據(jù)此制訂化療方案的；2008年WHO指南中提出“五步選藥法”，國內(nèi)2015年耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南中進(jìn)一步詳細(xì)介紹了如何使用“五步選藥法”來制訂化療方案，該方法一直指導(dǎo)著國內(nèi)臨床方案的制定。2016年WHO指南發(fā)生了變化，提出將5組抗結(jié)核治療藥品分成了4組[18]，將利福平耐藥結(jié)核病(RR-TB)也納入MDR-TB的治療范圍，將氟喹諾酮類藥品列為首要選擇組，注射類藥品為第二組，將環(huán)絲氨酸、利奈唑胺、氯法齊明等作為第三組其他核心藥物，其余藥品均放入了第四組中，剔除了克拉霉素。隨著抗結(jié)核新藥在國際上的使用，時(shí)隔2年的2018版WHO指南出臺[19]，新版指南中抗結(jié)核治療藥品分組發(fā)生了重要變化，將原來提出的4組抗結(jié)核治療藥品分成了3組，仍然將左氧氟沙星、莫西沙星列為首選抗結(jié)核藥品，連同貝達(dá)喹啉、利奈唑胺作為A組化療藥品，而將氯法齊明、環(huán)絲氨酸或特立其酮列為B組化療藥品，其他藥品作為C組化療藥品，剔除了卷曲霉素作為注射類藥品的使用，同時(shí)降低了注射類藥品在MDR-TB治療中的地位。

(四)國內(nèi)化療指南的出臺與變化

針對近20年來WHO指南的出臺與更新，中國防癆協(xié)會(huì)結(jié)合國內(nèi)結(jié)核病的流行情況及特點(diǎn)，組織專家編寫出臺了一系列的指南與專家共識，包括2003年國內(nèi)耐多藥結(jié)核病化學(xué)治療的意見(試行)、2009年耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南、2015年耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南，以及剛出版的《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2019年簡版)》[20]，內(nèi)容既參考了國際指南的變化，也充分考慮了中國耐藥結(jié)核病治療的實(shí)際需求，充分發(fā)揮各種抗結(jié)核藥物在耐藥結(jié)核病治療中的作用。比如卷曲霉素類藥品將仍然在我國的化療方案中繼續(xù)使用，根據(jù)RFP耐藥與否制訂不同的化療方案的原則，根據(jù)抗結(jié)核治療藥品的可及性制訂不同層次的方案等。

(五)長療程與短療程化療方案

2016年WHO指南提出了MDR-TB的短程化療方案，與傳統(tǒng)的化療方案形成了長療程、短療程化療方案兩大概念。傳統(tǒng)使用二線抗結(jié)核藥品治療20～24個(gè)月的方案為長療程；而制定短療程方案的人群具有一定的適應(yīng)證，包括既往未曾使用過二線抗結(jié)核治療藥品，以及對二線注射類及喹諾酮類藥品耐藥者排除在外。在2018年WHO出臺的耐藥結(jié)核病指南中進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了短療程方案實(shí)施的重要性，首選A類口服藥品等制定9～12個(gè)月的方案成為未來制訂MDR-TB治療方案的方向。國內(nèi)的專家也在2014年就提及在中國使用短程化療方案治療MDR-TB的可能性[21]。

(六)其他抗結(jié)核用藥的概念變化

除了抗結(jié)核治療藥品的分組變化、耐藥結(jié)核病指南的更新，國內(nèi)還出臺了用藥方法的變革，包括間歇療法、頓服法、兩階段用藥法、直接督導(dǎo)下的短程化療(DOTS)，以提高服藥的規(guī)則性；及固定劑量復(fù)合制劑以提高服藥的依從性、長效制劑的使用等。

(七)全新抗結(jié)核藥物的研發(fā)與臨床應(yīng)用

隨著耐藥結(jié)核病疫情的日益嚴(yán)重，并且從20世紀(jì)60年代RFP問世至今，中國乃至全世界在近半個(gè)世紀(jì)內(nèi)未有全新機(jī)制的抗結(jié)核新藥研制成功，直到以貝達(dá)喹啉為首的新藥于近年來才逐漸使用到臨床。該藥于2012年通過美國FDA的加速審批，2016年11月獲得中國CFDA的審批，如今將逐漸廣泛使用于中國的結(jié)核病患者。隨之到來的抗結(jié)核新藥還有德拉馬尼[22]，該藥在2018年3月12日通過中國CFDA的審核批準(zhǔn)。Pretomanid屬硝基咪唑類，其主要通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成發(fā)揮抗結(jié)核作用，已于2019年8月14日被美國FDA批準(zhǔn)上市，為RFP之后FDA批準(zhǔn)的第3個(gè)抗結(jié)核新藥。目前有31個(gè)抗結(jié)核新藥正處于臨床試驗(yàn)的不同階段，將來有可能逐步應(yīng)用到臨床中。

四、抗結(jié)核新藥與結(jié)核病控制的未來

新中國成立后的最近20年中，除了具有全新抗結(jié)核機(jī)制的新藥問世，耐藥結(jié)核病的嚴(yán)重疫情使得人們不得不將過去研究發(fā)現(xiàn)的藥品再次使用到耐藥結(jié)核病的治療中，如環(huán)絲氨酸、氯法齊明[23-25]；且發(fā)現(xiàn)部分廣譜抗生素具有很優(yōu)秀的抗結(jié)核作用，如氟喹諾酮類藥品、利奈唑胺等；尚有克拉霉素，盡管后者于2016年由于發(fā)表文獻(xiàn)較少、療效不確切、對心臟的不良反應(yīng)等因素被WHO耐藥結(jié)核病化療指南剔除[18]，但未來隨著研究數(shù)據(jù)的發(fā)表，克拉霉素仍有可能成為治療耐藥結(jié)核病的可選擇藥品之一。在中華人民共和國成立70周年之際，中國防癆協(xié)會(huì)出版了《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2019年簡版)》，該指南將為我國未來耐藥結(jié)核病治療的變化起著重要的承上啟下的作用。未來的結(jié)核病防治，化學(xué)治療仍將發(fā)揮著核心作用；在控制耐藥結(jié)核病疫情的情況下，抗結(jié)核新藥的不斷研發(fā)、臨床引入，最終達(dá)到徹底消滅結(jié)核病的目標(biāo)將不再是紙上談兵。

五、小結(jié)

回首新中國成立后70年抗結(jié)核化療歷程，抗結(jié)核化療藥物的研發(fā)伴隨著中華人民共和國的成長而發(fā)展，結(jié)核病的疫情也隨著不斷更新的強(qiáng)有力的化療方案的研發(fā)及推進(jìn)而得到明顯好轉(zhuǎn)。但是，礙于結(jié)核分枝桿菌耐藥性突變菌株的流行及新藥開發(fā)遲緩，耐藥結(jié)核病疫情再次抬頭，伴隨而來的則是臨床抗結(jié)核化療藥物的“捉襟見肘”的現(xiàn)狀。近年來，隨著國內(nèi)外抗結(jié)核新藥及疫苗研發(fā)力度的加強(qiáng)、抗結(jié)核新藥的不斷問世，結(jié)核病、尤其是耐藥結(jié)核病疫情必定能再次得到強(qiáng)有力的控制[26]。