何 芳 尹志強

膿皰型銀屑病可分為泛發(fā)性膿皰型銀屑病(GPP)及掌跖膿皰型銀屑病(PPP)。其確切病因尚未清楚，目前認為是在遺傳、環(huán)境、感染以及免疫等多種因素作用下所導致的。免疫因素中，Th17細胞及白介素-23(IL-23)/白介素-17(IL-17)反應軸和Th1細胞，IL-12，TNF-α及干擾素-γ反應軸在銀屑病發(fā)病機制中處于關鍵地位。目前治療方法主要包括系統(tǒng)使用阿維A酸、環(huán)孢素和甲氨喋呤(MTX)，以及光化學療法(PUVA)和局部治療。但并非所有患者對上述治療都有效。最近國際上報道了一些運用生物制劑來治療膿皰型銀屑病的臨床研究。生物制劑主要通過阻斷上述反應軸中某個途徑來發(fā)揮作用。相比較傳統(tǒng)治療方法，生物制劑具有靶向治療作用，符合現(xiàn)在所倡導的精準醫(yī)療理念；對比全身治療，其不良反應小，起效快，但價格昂貴也是其主要缺點。目前治療膿皰型銀屑病的生物制劑主要分為以下類型：①抑制T細胞活性：阿法西普(alefacept)和依法利珠單抗(efalizumab)；②TNF-α抑制劑：阿達木單抗(adalimumab)，英夫利昔單抗(infliximab)和依那西普(etanercept)；③IL-12/IL-23p40單抗：優(yōu)特克單抗(ustekinumab)；④IL-23p19單抗：guselkumab；⑤IL-17A抑制劑：蘇金單抗(sekukinumab)和ixekizumab；⑥IL-17RA單抗：brodalumab；⑦IL-2受體抑制劑：basiliximab；⑧PDE-4抑制劑：apremilast。

1 抑制T細胞活性：阿法西普(alefacept)和依法利珠單抗(efalizumab)

阿法西普是人類白細胞功能相關抗原3(LFA3)與淋巴細胞抗原CD2結合的細胞外部分與人免疫球蛋白IgG重鏈的鉸鏈區(qū)和穩(wěn)定區(qū)(CH2和CH3)部分融合而成的二聚體蛋白。經(jīng)美國食品和藥物管理局(FDA)批準，阿法西普主要用于治療嚴重類型的銀屑病。阿法西普能與T細胞上的共刺激分子CD2結合，阻斷T細胞活化，誘導效應性T細胞凋亡，從而達到治療銀屑病的目的。一項評估阿法西普在PPP中的有效性及每周30mg劑量的安全性[1]的臨床研究結果表明，PPP患者的銀屑病嚴重度(PSI)和醫(yī)師全面評估指標(PGA)評分均有所改善，大部分改善出現(xiàn)在用藥10周后，CD4淋巴細胞計數(shù)總體呈現(xiàn)下降趨勢，不良反應大多為感染，無嚴重不良反應導致停藥。綜上所述，每周30 mg的阿法西普對PPP有一定療效，且大多患者能夠耐受。

依法利珠單抗主要通過與白細胞功能相關抗原LFA-1的亞單位CS11a結合，阻斷LFA-1與抗原呈遞細胞、血管內皮細胞和活化的角質形成細胞上細胞間黏附分子(ICAM)的結合，從而阻斷T細胞活化的第二信號以及T細胞遷移到外周皮膚組織發(fā)揮作用。Wozel等[2]報道1例PPP患者，局部治療無效，因不良反應停用延胡索酸酯、糖皮質激素、阿維A酸和環(huán)孢菌素，對MTX不敏感，初期對英夫利昔單抗治療有反應，后因復發(fā)而停藥。使用依法利珠單抗治療11周后，患者皮損明顯消退。依法利珠單抗治療68周后病情無復發(fā)。

2 TNF-α抑制劑：阿達木單抗(adalimumab)，英夫利昔單抗(infliximab)和依那西普(etanercept)

阿達木單抗為全球第一個完全人源化的TNF-α單克隆抗體。阿達木單抗作為抗TNF-α的全人源性IgG1單克隆抗體，可與游離的TNF-α以及膜結合型TNF-α特異性結合，阻斷TNF-α與細胞表面TNF受體p55及p75的相互作用。Matsumoto等[3]報道4例使用英夫利昔單抗治療失敗的GPP患者，使用阿達木單抗治療取得好轉。其中1例患者在英夫利昔單抗治療失敗后改用優(yōu)特克單抗治療，未見好轉。這可能因本病例的致病因素傾向于抗TNF-a治療而非抗IL-12/23治療。還有研究表明，一例患有嚴重膿皰型銀屑病的13歲女孩，在英夫利昔、依那西普治療失敗后使用阿達木單抗治療取得成功[4]。然而，也存在使用阿達木單抗治療強直性脊柱炎后誘發(fā)膿皰型銀屑病的報道[5]。

英夫利昔單抗是一種抗TNF-α的嵌合單克隆抗體，能阻斷TNF-α與細胞表面的TNF受體p55和p57蛋白結合，使TNF-α喪失生物活性。 Kawakami等學者發(fā)現(xiàn)，2例GPP患者，因抗英夫利昔單抗抗體(ATI)產(chǎn)生，導致英夫利昔單抗治療失敗。使用阿達木單抗聯(lián)合MTX治療，成功控制住難治性GPP[6]。阿達木單抗聯(lián)合MTX使用，可能有助于穩(wěn)定阿達木單抗的療效。同樣，也有使用英夫利昔單抗成功治療兒童嚴重性GPP的報道[7]。

依那西普是全人源性的可溶性TNF，可以競爭性地抑制TNF-α與細胞表面的受體結合，使TNF-α的生物活性喪失，經(jīng)FDA批準用于治療對其他銀屑病治療無效的兒童或青少年中度至重度斑塊型銀屑病。有報道表明，依那西普用于治療青少年GPP和頑固性PPP中都有效[8,9]。

綜上所述，TNF-α抑制劑主要通過阻斷TNF-α，使TNF-α的生物活性喪失而發(fā)揮治療膿皰型銀屑病的作用；TNF-α抑制劑對膿皰型銀屑病有一定療效，值得注意的是，在一些情況下(如治療強直性脊柱炎)，也有誘發(fā)膿皰型銀屑病的風險。

3 IL-12/IL-23p40單抗：優(yōu)特克單抗(ustekinumab)

銀屑病的發(fā)生與Th1和Th17細胞介導的炎癥信號通路有關，而優(yōu)特克單抗通過靶向性結合IL-12/23p40亞單位，從源頭阻止炎癥細胞向Th1和Th17細胞分化，從而達到治療銀屑病的效果。優(yōu)特克單抗除了在環(huán)形膿皰型銀屑病中有效[10]之外，在PPP和GPP中也有一定的療效[11,12]。9例PPP患者，使用優(yōu)特克單抗治療24周后，2例患者得到了完全緩解，4名患者銀屑病區(qū)域嚴重指數(shù)(PASI)得到75%的改善，除局部注射反應外，未見任何不良反應[12]。然而，也存在使用優(yōu)特克單抗治療后加重膿皰型銀屑病的報道。假設TNF抑制劑誘導的銀屑病樣病變的發(fā)病機制涉及細胞因子平衡的破壞，使得在基因易感人群中，漿細胞樣樹突狀細胞以無對抗的方式產(chǎn)生干擾素-α。而優(yōu)特克單抗能與IL-12和IL-23的共享p40蛋白亞基結合，阻斷他們與細胞表面受體的相互作用，從而降低IL-23和Th17細胞誘導的TNF-α水平，使干擾素-α水平上升，從而引起反常性膿皰銀屑病[13]。

4 IL-23p19單抗：guselkumab

Guselkumab是一種人源性單克隆抗體，通過與IL-23的p19亞基結合而特異性地抑制細胞內和下游信號通路。IL-23在Th細胞的穩(wěn)定、存活以及IL-17A的產(chǎn)生中起到核心作用，IL-17A是一種促炎細胞因子，涉及到銀屑病發(fā)病機制。據(jù)報道，在GPP患者中，血清IL-17A水平明顯升高。Guselkumab治療GPP患者(10例)的有效性和安全性的試驗結果表明，試驗持續(xù)52周，guselkumab治療GPP患者取得成功。到第16周，治療成功的GPP為77.8%(7/9)。最常報道的不良反應為鼻咽炎，無嚴重不良反應導致停藥[14]。

5 IL-17A抑制劑：蘇金單抗(sekukinumab)和ixekizumab

蘇金單抗主要通過抑制IL-17A而發(fā)揮作用。有多篇報道蘇金單抗在GPP和PPP中都有療效的研究。一例患有GPP的6歲男孩，存在IL-36RN純合突變。前期阿維A酸、甲氨喋呤、環(huán)孢素A、依那西普和阿達木單抗治療無好轉，后單用蘇金單抗治療取得成功[15]。這是首例單獨使用蘇金單抗成功治療青少年GPP的案例。蘇金單抗也會誘發(fā)反常性膿皰型銀屑病[16]。Imafuku等學者在一項多中心、單側、開放性3階段研究的試驗中評估了蘇金單抗在日本GPP患者中的有效性和安全性。共12例GPP患者納入研究，1例患者因治療方案偏差而終止治療。第16周，10例患者臨床療效總評量表最終評估為“極大改善”(9例)或“明顯改善”(1例)，10例患者達到了PASI 75。最常見的不良反應為鼻咽炎和蕁麻疹，2例患者出現(xiàn)肝損傷和上消化道出血，無死亡報道[17]。

Ixekizumab屬于IL-17A抑制劑。Hidehisa SAEKI 等學者進行了一項為期52周的開放性3階段試驗。研究表明，Ixekizumab 治療日本斑塊型銀屑病患者中療效和耐受性良好，觀察到在紅皮病性銀屑病，GPP和銀屑病關節(jié)炎中也有療效[18]。據(jù)報道，secukinumab有6例，ixekizumab有1例，成功治療無IL-36RN突變的GPP，平均治療12.9個月[19]。然而，關于IL-36RN的突變是否影響藥物的療效，目前還沒有相關的研究。

6 IL-17RA單抗：brodalumab

Th-17細胞優(yōu)先產(chǎn)生IL-17，IL-17A,IL-17F,IL-17A/F異二聚體和IL-17E(IL-25)共用一個受體IL-17RA，IL-17RA主要用于胞內信號傳遞。過量的IL-17信號在銀屑病的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要的作用。與其他臨床亞型和健康對照組相比，膿皰型銀屑病患者IL-17mRNA水平明顯升高。Brodalumab是中國倉鼠卵巢細胞來源的抗人類IL-17RA的免疫球蛋白G2單克隆抗體，能阻斷IL-17的生物活性，抑制炎癥信號轉導。一項為期52周開放性的研究，評估了brodalumab對泛發(fā)性膿皰型銀屑病和銀屑病型紅皮病患者的療效和安全性。該研究共納入12例GPP患者， 10例患者完成了研究。結果顯示在第52周，11例GPP患者臨床整體改善印象(CGI)得到了改善。最常報道的不良反應為鼻咽炎[20]。此外也有brodalumab治療其他類型銀屑病誘發(fā)膿皰型銀屑病的報道[21]，這可能與使用brodalumab治療，病情控制良好后，突然終止使用從而出現(xiàn)病情反彈有關。

7 IL-2受體抑制劑：basiliximab

Basiliximab是一種嵌合(人與鼠源)單克隆抗體，可直接阻止IL-2對T細胞的活化而發(fā)揮治療作用，其最初是作為一種用于移植病人的免疫抑制藥物發(fā)展而來。Basiliximab可選擇性與IL-2受體結合，IL-2受體由三個鏈(α、β、γ)組成，basiliximab與受體中α鏈結合。研究發(fā)現(xiàn)IL-2仍可通過與受體的β、γ鏈交聯(lián)而激活受體，因此basiliximab療效通常不完全，需聯(lián)合其他藥物治療。第一例使用basiliximab成功治療嚴重性膿皰型銀屑病和肢端膿皰病患者的報道表明[22]，basiliximab起效迅速，使用幾天內就可見明顯好轉，短期研究(小于12個月)發(fā)現(xiàn)其不良反應與安慰劑對照組無差異。

8 PDE-4抑制劑：apremilast

Apremilast是一種于2014年經(jīng)FDA批準用于治療中度至重度斑塊型銀屑病的口服小分子磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制劑。Apremilast能增加免疫細胞內循環(huán)腺苷一磷酸水平，導致促炎細胞因子和趨化因子TNF-α，干擾素-γ，IL-12和IL-23，CXCL9，CXCL10和CCL4水平降低，增加抗炎細胞因子及IL-10的水平，最終抑制炎癥反應。Apremilast的藥動學不受肝損害的影響，藥物不具有肝毒性。此外，apremilast并不禁用于患有活動性感染和惡性腫瘤患者。因此apremilast成功治療1例合并有丙型肝炎、肝硬化(失代償)和轉移性肝細胞癌的GPP患者，這也是第一例用于治療GPP的報道[23]。

使用生物制劑治療膿皰型銀屑病尚無統(tǒng)一標準，現(xiàn)在大多是經(jīng)驗性治療。如使用同種生物制劑治療膿皰型銀屑病，療效可能不同甚至相反。如上文所示，英夫利昔單抗治療失敗，可能因產(chǎn)生抗英夫利昔單抗抗體，也可能是由于個體間發(fā)病機制的差異性，導致此例患者更適于其他類型的生物制劑治療。目前我們沒法比較各種生物制劑之間絕對的優(yōu)缺點。TNF-α抑制劑，IL-12/23抑制劑以及IL-17A抑制劑等都可能誘發(fā)或加重膿皰型銀屑病，這些都表明生物制劑對于膿皰型銀屑病不是絕對的正方向的治療。但在大多研究中，使用生物制劑治療膿皰型銀屑病都能取得成功。相比較傳統(tǒng)的治療方法，生物制劑具有靶向治療作用、起效快、不良反應小，但價格昂貴也是其主要缺點。綜上所述，生物制劑對膿皰型銀屑病有一定的療效，且較安全。目前對于生物制劑治療膿皰型銀屑病的具體機制尚不清楚，這需要更進一步的實驗來研究。