1.山東第一醫(yī)科大學(xué)(山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)，山東 泰安 271016； 2. 聊城市人民醫(yī)院，山東 聊城 252000

Galectin-3可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，而E鈣粘蛋白(E-cadherin)普遍認(rèn)為是抑癌因子，與腫瘤進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)。本文旨在分析Galectin-3和E-cadherin在腫瘤，尤其是生殖系統(tǒng)腫瘤中的表達(dá)，探討二者在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的意義及相互作用。

1 簡介

Galectin-3是半乳糖凝集素家族中的一員，廣泛存在于細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)以及細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)中，與β-半乳糖苷具有高度親和力是其突出特征[1]，可識(shí)別糖蛋白和糖脂的特異性低聚糖結(jié)構(gòu)，參與細(xì)胞生長、黏附、新生血管形成等多種生理和病理過程，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。研究表明Galectin-3在結(jié)直腸癌、胃癌、胰腺癌、甲狀腺癌及肺癌等腫瘤組織中高表達(dá)，與生存率低、腫瘤復(fù)發(fā)、化療反應(yīng)差相關(guān)，有望成為有價(jià)值的診斷標(biāo)記物和治療靶點(diǎn)。

E-cadherin屬于“經(jīng)典”或I型鈣粘蛋白亞家族，是一種鈣依賴性跨膜糖蛋白，由胞外結(jié)構(gòu)域(5個(gè)鈣黏蛋白重復(fù)結(jié)構(gòu)，EC1～EC5)、跨膜結(jié)構(gòu)域及胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域組成，其胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域包含 1個(gè)高磷酸化區(qū)域，可與β-catenin結(jié)合，影響E-cadherin的主要功能[2]。越來越多的研究表明E-cadherin是一種抑癌因子，抑制其表達(dá)會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲及轉(zhuǎn)移，E-cadherin在生殖系統(tǒng)某些疾病和腫瘤呈低表達(dá)狀態(tài)。

Galectin-3的表達(dá)可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，而E-cadherin是抑癌因子，那么Galectin-3與E-cadherin之間是否存在某種聯(lián)系呢？

2 Galectin-3與E-cadherin在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用以及相互作用

上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化即EMT，是指上皮細(xì)胞失去上皮表型后轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型細(xì)胞的過程，發(fā)生EMT的上皮細(xì)胞失去了細(xì)胞極性和與基底膜的連接等上皮表型，獲得離開上皮組織侵入周圍組織或向更遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的能力。EMT不僅是胚胎發(fā)育、組織修復(fù)的重要的機(jī)制，而且是上皮細(xì)胞來源的惡性腫瘤細(xì)胞獲得遷移和侵襲能力的重要生物學(xué)過程。

上皮細(xì)胞通過各種細(xì)胞粘附分子如Claudins和E-cadherin結(jié)合在一起形成極化片[3]。在該細(xì)胞層下面，基膜將上皮細(xì)胞錨定到基質(zhì)表面，并通過中間絲和半橋粒之間的連接維持頂端-基底極性，維持上皮細(xì)胞表型的關(guān)鍵是基底膜和相鄰細(xì)胞間的粘附[3]。在EMT過程中，上皮細(xì)胞失去了上皮的特性，獲得相反的侵襲性和遷移的間充質(zhì)表型，細(xì)胞間黏附減少，上皮細(xì)胞蛋白也減少，其中最主要的就是 E-cadherind表達(dá)的減少或消失。

E/N-cadherin是鈣粘蛋白家族里研究最多的粘附分子，是EMT過程中的主要標(biāo)志物。其中E-cadherin是經(jīng)典的原型成員，主要作用是維持上皮細(xì)胞的極性和完整性，抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。E-cadherin在細(xì)胞上主要以E-cadherin/β-cadherin復(fù)合體的形式存在，這種復(fù)合體在穩(wěn)定細(xì)胞結(jié)構(gòu)、細(xì)胞間連接及粘附方面發(fā)揮重要作用。E-cadherin下調(diào)可使E-cadherin/β-cadherin復(fù)合物減少，導(dǎo)致有更多的β-cadherin聚積在細(xì)胞漿中，進(jìn)而激活Wnt/β-cadherin信號(hào)通路。而Galectin-3是β-cadherin的配體，在Wnt信號(hào)通路激活的情況下，Galectin-3可促進(jìn)β-cadherin入核，誘導(dǎo)下游基因的表達(dá)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，Wnt/β-cadherin信號(hào)通路活化后可上調(diào)ZEB1的表達(dá)，而ZEB1連接E-cadherin基因啟動(dòng)子，抑制E-cadherin的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤EMT。

E-cadherin和Galectin-3之間除了受Wnt/β-cadherin信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)也可以影響兩者之間的表達(dá)。EGFR是ErbB家族成員之一，是一種重要的跨膜受體，具有酪氨酸激酶活性。EGFR被配體激活后啟動(dòng)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，指導(dǎo)細(xì)胞的遷移、黏附、增殖、分化及凋亡等生理病理活動(dòng)，與腫瘤的形成和惡化有密切關(guān)系。Galectin-3可使EGFR定位在細(xì)胞膜上，在細(xì)胞表面與EGFR交聯(lián)形成晶格，提高EGFR的活化潛能。而EGFR激活后可調(diào)節(jié)E-cadherin，影響細(xì)胞與細(xì)胞間黏著斑的形成[4-5]。另外，在腫瘤細(xì)胞中，活化的EGFR可以下調(diào)Caveolin-1的功能，導(dǎo)致β-cadheri下調(diào)，從而增加Galectin-3的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)腫瘤侵襲。

王世超等[6]研究證實(shí)Galectin-3和E-cadherin在胃癌組織中的表達(dá)呈顯著負(fù)相關(guān)，從而驗(yàn)證了E-cadherin和Galectin-3兩者在腫瘤發(fā)生及發(fā)展中的作用。

3 Galectin-3在腫瘤中的研究

胃癌組織中腫瘤原發(fā)灶、陽性淋巴結(jié)、腹膜轉(zhuǎn)移灶中Galectin-3 mRAN表達(dá)較癌旁組織明顯增高；大多數(shù)胃腺癌(包括腸型和彌散表型)組織中Galectin-3表達(dá)升高，正常胃組織中無表達(dá)或低表達(dá)[7]；Galectin-3在甲狀腺癌中呈高度和彌漫性表達(dá)，包括乳頭狀、濾泡狀、髓樣和未分化癌，而在良性條件下低表達(dá)[8-9]；Htwe等[10]對(duì)乳頭狀甲狀腺癌研究發(fā)現(xiàn)：與中央部分滯后細(xì)胞相比，Galectin-3在腫瘤邊緣部分明顯高表達(dá)，與腫瘤進(jìn)展相關(guān)。

Galectin-3在子宮內(nèi)膜癌的研究結(jié)論與上述結(jié)論一致。Brustmann[11]研究表明Galectin-3隨子宮內(nèi)膜病情加重表達(dá)逐漸增加，Galectin-3的表達(dá)強(qiáng)度依次為：正常子宮內(nèi)膜<單純性增生<無異型性復(fù)雜性增生<不典型增生<腺癌(P<0.0001)。而Punt S[12]在子宮頸癌中的研究結(jié)論與此完全相反。Galectin-3在子宮頸癌組織中高表達(dá)與腫瘤生長呈負(fù)相關(guān)，而弱表達(dá)可能與腫瘤生長正相關(guān)；Lee JW[13]同樣證實(shí)：宮頸癌組織中Galectin-3表達(dá)顯著下調(diào)，其表達(dá)與宮頸癌進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)，Galectin-3在宮頸癌及宮頸病變中的表達(dá)強(qiáng)度依次為低級(jí)鱗狀上皮內(nèi)瘤變(LSIL)>高級(jí)鱗狀上皮內(nèi)瘤變(HSIL)>侵襲性鱗狀細(xì)胞癌(ISCC)(P<0.001)，而且隨組織學(xué)分級(jí)逐漸下降。Galectin-3在宮頸癌中表現(xiàn)出極大的差異，其作用機(jī)制值得進(jìn)一步探討。

4 E-cadherin在腫瘤中的研究

研究報(bào)道乳腺癌患者中E-cadherin表達(dá)的喪失與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)[14]，其功能的抑制足以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的解離和侵入；E-cadherin低表達(dá)是乳腺浸潤性小葉癌的主要特征。江海[15]在食管癌組織中的研究與此相同。胡凌佼[16]發(fā)現(xiàn)E-cadherin陽性表達(dá)率在正常組織、癌旁組織及胃癌組織依次遞減。也有研究已經(jīng)確定E-cadherin的表達(dá)喪失和結(jié)腸癌侵襲性是相關(guān)的[17]；有關(guān)結(jié)直腸癌的研究也表明E-cadherin在腫瘤組織中的表達(dá)低于癌旁組織，與腫瘤轉(zhuǎn)移及侵襲有關(guān)[18]。

Yong Cheng[19]研究證實(shí)，E-cadherin表達(dá)與宮頸鱗癌組織分化呈負(fù)相關(guān)；宮頸上皮內(nèi)病變組織中E-cadherin的表達(dá)隨病變嚴(yán)重程度的增加而下降。在子宮內(nèi)膜癌組織中E-cadherin呈弱表達(dá)或陰性，而且與腫瘤細(xì)胞的分化程度相關(guān)。韓新海[20]研究也證實(shí)E-cadherin在子宮內(nèi)膜癌中表達(dá)比正常子宮內(nèi)膜組織和子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)病變明顯降低，而且其表達(dá)與組織學(xué)分級(jí)、FIGO分期有關(guān)。因此，E-cadherin表達(dá)下調(diào)與腫瘤的侵襲性特征有關(guān)，如分化喪失、侵襲和轉(zhuǎn)移[21-22]。

5 總 結(jié)

Galectin-3與E-cadherin在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要的作用，兩者在腫瘤中的相關(guān)性研究，尤其在生殖系統(tǒng)腫瘤研究鮮見，探究Galectin-3與E-cadherin兩者的相互作用及其機(jī)制，有助于進(jìn)一步理解腫瘤發(fā)生及進(jìn)展的奧秘。