姚源山， 華青旺， 沈海波

肺癌為我國發(fā)病率和死亡率增長最快、最常見惡性腫瘤之一。根據(jù)NCCN(美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò))指南，臨床上對(duì)Ⅰ期肺癌主張首選手術(shù)治療，術(shù)后5年生存率可達(dá)73%，但仍有近27%患者死于術(shù)后復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移已成為影響肺癌患者術(shù)后5年生存率的重要因素[1-2]?，F(xiàn)對(duì)我們收治的251例Ⅰ期肺癌患者臨床資料進(jìn)行分析，探討影響肺癌根治切除術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2010年1月至2015年12月在寧波市第二醫(yī)院接受肺癌根治術(shù)并規(guī)律復(fù)查的251例早期肺癌患者病歷資料。TNM分期均為Ⅰ期；男133例，女118例；年齡19～81歲，中位年齡62歲；存在胸膜侵犯66例，無胸膜侵犯185例；存在脈管癌栓15例，無脈管癌栓236例；腺癌181例，鱗狀細(xì)胞癌50例，其他類型20例。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均接受肺葉切除+縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)； 病理檢查示支氣管切緣為陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)：病理類型為原位腺癌及微浸潤腺癌；術(shù)前接受過其他治療。詳見表1。

表1 251例患者一般資料

1.2 方法 所有對(duì)象術(shù)后均至我院按時(shí)復(fù)查，3個(gè)月隨訪1次，隨訪2～5 年，平均48.2個(gè)月。通過胸部CT、腹部B超、頭顱MRI、病理檢查確診復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)時(shí)間以術(shù)后第1天起為標(biāo)準(zhǔn)。分析患者年齡、性別、病理分型、腫瘤分化程度、術(shù)前血液癌胚抗原、腫瘤最大徑、胸膜侵犯、是否行化療與Ⅰ期肺癌患者復(fù)發(fā)的關(guān)系。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，單因素分析采用K-M分析生存曲線，P<0.4變量采用多因素Cox分析曲線，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況 251例患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移47例，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率18.7%。死亡20例，死亡率7.9%。所有患者5年無病生存率(DFS)為76.0%，5年總生存率(OS)為87.0%。詳見表2。

表2 無病生存率及總生存率單因素分析(例)

指標(biāo)非復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組P值存活患者死亡患者P值性別>0.05>0.05 男1112211914 女93251126脈管癌栓>0.05>0.05 有132141 無1914521719病理類型>0.05>0.05 鱗狀細(xì)胞癌4461756 腺癌142393614是否化療>0.05>0.05 是165192 否1884221218胸膜侵犯>0.05>0.05 有5016579 無1543117411清掃淋巴結(jié)個(gè)數(shù)<0.05>0.05 ≤15個(gè)4418548 >15個(gè)1602917712年齡>0.05>0.05 <50歲193202 50～65歲107221227 >65歲78228911分化>0.05>0.05 低4915586 中8520969 高7012775血清CEA<0.05<0.05 ≤5 ng/ml1693219011 >5 ng/ml3515419腫瘤大小>0.05>0.05 ≤3 cm1764220315 >3 cm285285

2.2 術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素 不同性別、年齡、病理類型、腫瘤細(xì)胞分化程度、腫瘤最大徑、胸膜侵犯及脈管癌栓的術(shù)后復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，而不同清掃淋巴結(jié)個(gè)數(shù)及不同術(shù)前血清CEA值患者術(shù)后復(fù)發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。多因素分析顯示，術(shù)前血清CEA>5 ng/ml及清掃淋巴結(jié)<15個(gè)為術(shù)后復(fù)發(fā)高危因素。詳見表3，圖1，2。

表3 無病生存率多因素分析

指標(biāo)HR95%CIP值病理0.439 腺癌1 鱗狀細(xì)胞癌2.3490.536～10.2890.307 其他病理類型1.3610.252～7.3580.679性別 男1 女0.7420.397～1.3850.349分化0.063 低1 中2.8911.216～6.8730.034 高1.3130.614～2.8080.626胸膜累及0.570 有1 無1.2030.636～2.276腫瘤最大徑0.319 ≤3 cm1 >3 cm1.6690.609～4.576清掃淋巴結(jié)個(gè)數(shù)0.004 ≤15個(gè)1 >15個(gè)2.4851.326～4.657血清CEA0.023 ≤5 ng/ml1 >5 ng/ml0.4660.241～0.900

圖1 術(shù)前CEA值與無病生存率相關(guān)生存函數(shù)曲線圖

圖2 淋巴結(jié)清掃個(gè)數(shù)與無病生存率相關(guān)生存函數(shù)曲線圖

2.3 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的低中高危人群 根據(jù)術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高危因素，將患者分為低危(術(shù)前血清CEA值≤5 ng/ml和清掃淋巴結(jié)>15個(gè))、中危(術(shù)前血清CEA>5 ng/ml或清掃淋巴結(jié)≤15個(gè))、高危(術(shù)前血清CEA>5 ng/ml且淋巴結(jié)清掃≤15個(gè))，低危組、中危組、高危組5年DFS分別為87.6%、72.7%、60.0%(P=0.001)。高危組出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)是低危組的12.86倍。詳見圖3。

圖3 低中高危組患者無病生存率相關(guān)生存函數(shù)曲線圖

2.4 總生存率相關(guān)因素 不同性別、年齡、病理類型、腫瘤細(xì)胞分化程度、腫瘤最大徑、胸膜侵犯及脈管癌栓的術(shù)后總生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。多因素分析顯示，清掃淋巴結(jié)≤15個(gè)和術(shù)前血清CEA值>5 ng/ml為肺癌術(shù)后總生存率低的高危因素。詳見圖4。

圖4 低中高危組患者總生存率相關(guān)生存函數(shù)曲線圖

2.5 低中高危人群總生存率相關(guān)分析 根據(jù)與術(shù)后OS相關(guān)高危因素，將患者分為低危(術(shù)前血清血清CEA值≤5 ng/ml和清掃淋巴結(jié)>15個(gè))、中危(術(shù)前血清CEA>5 ng/ml或清掃淋巴結(jié)≤15個(gè))、高危(術(shù)前血清CEA>5 ng/ml且淋巴結(jié)清掃≤15個(gè))，低危組、中危組、高危組的5年OS分別為94.8%、89.8%、70.0%(P=0.001)(表4)。高危組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是低危組的11.4倍。

表4 總生存率多因素分析

指標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)比95%置信區(qū)間P值性別 男1 女1.9690.699～5.5450.200胸膜累及0.135 有1 無1.9110.810～4.800腫瘤最大徑0.744 ≤3 cm1 >3 cm0.8250.259～2.626清掃淋巴結(jié)個(gè)數(shù)0.019 ≤15個(gè)1 >15個(gè)3.2851.212～8.904血清CEA0.025 ≤5 ng/ml1 >5 ng/ml0.2870.096～0.857分化0.631 低1 中1.9640.495～7.7960.337 高1.4750.434～5.0140.534病理類型0.569 腺癌1 鱗狀細(xì)胞癌0.4250.083～2.1670.303 其他0.4130.060～2.8430.369

3 討論

自2005年起，中國肺癌發(fā)病率及死亡率已躍居惡性腫瘤之首。國內(nèi)外資料表明，肺癌患者一經(jīng)病理確診80%已屬晚期，失去手術(shù)治療的機(jī)會(huì)。隨著高分辨率CT的應(yīng)用及人們體檢意識(shí)提高，出現(xiàn)了越來越多的早期肺癌患者。根據(jù)2009年UICC公布的國際肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，早期肺癌主要包括Ⅰ期肺癌[3]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，早期(<2 cm)周圍型肺癌可行亞肺葉切除術(shù)。本研究剔除了局部切除患者，主要為避免因局部切緣陽性導(dǎo)致的局部復(fù)發(fā)影響分析結(jié)果[4]。肺癌手術(shù)切除局部病灶有良好效果，但無法切除血液、淋巴液、病灶周圍組織癌細(xì)胞，易造成術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，因此術(shù)后處理非常重要。分析術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況，探討相關(guān)因素，有利于選擇預(yù)見性輔助治療，盡量清除殘余癌細(xì)胞，減少復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，降低死亡率。本研究復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者47例，將局部復(fù)發(fā)定義為在腫瘤相鄰部位出現(xiàn)復(fù)發(fā)，包括同側(cè)胸廓內(nèi)及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移定義為手術(shù)后出現(xiàn)在其他器官或?qū)?cè)肺的復(fù)發(fā)。本研究局部復(fù)發(fā)18例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移29例，可見患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移要多于局部復(fù)發(fā)[5]。其他文獻(xiàn)和本研究都未能證明術(shù)后化療可延長患者DFS?？赡芤?yàn)榧{入了過多化療無益的早期患者[6]。肺癌患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移多在術(shù)后2年內(nèi)，術(shù)后2個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移可能性很小[7]。本研究47例復(fù)發(fā)發(fā)生于術(shù)后1.3～86.8個(gè)月。肺癌術(shù)后2個(gè)月至5年內(nèi)應(yīng)進(jìn)行定期復(fù)查，盡早發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶。我們研究證實(shí)，手術(shù)清掃淋巴結(jié)個(gè)數(shù)及術(shù)前血清CEA值與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有很大關(guān)系。血清CEA是臨床常用腫瘤標(biāo)志物，在肺癌尤其是腺癌中表達(dá)強(qiáng)烈，與臨床Ⅰ期腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)，術(shù)前血清CEA濃度越高，術(shù)后局部復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性越高，預(yù)后越差。Nagashima等[8]研究發(fā)現(xiàn)，241例術(shù)前血清CEA<7 ng/ml患者5年生存率為72.0%，而血清CEA>7 ng/ml患者5年生存率為49.0%。 Wang等[9]認(rèn)為，Ⅰ期鱗狀細(xì)胞癌中CEA值濃度越高，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)性越高。本研究中，術(shù)前血清CEA>5 ng/ml與血清CEA≤5 ng/ml的5年DFS分別為70.0%、84.1%(P=0.015)。諸多醫(yī)院將血清CEA正常值定為<5 ng/ml，在肺癌患者中，即使術(shù)前血清CEA處于正常值也應(yīng)重視?？v隔淋巴結(jié)清掃個(gè)數(shù)也是肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的高危因素，Sawyer等[10]認(rèn)為，縱隔淋巴結(jié)清掃<15個(gè)是術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的高危因素，本研究結(jié)果與之一致。這可能是淋巴結(jié)中有微轉(zhuǎn)移病灶，病理檢查未能檢出，清掃淋巴結(jié)個(gè)數(shù)越多越能減少腫瘤轉(zhuǎn)移可能性。此外，腫瘤分化程度在許多文獻(xiàn)中認(rèn)為與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)[11]，本研究只在多因素分析中得出低分化與中分化患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有差異(P=0.034)，與高分化間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.626)。Ichinose等[12]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤大小可能不是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移主要因素，這與本研究結(jié)果一致。病理類型對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響目前尚無定論， Martini等[13]報(bào)道不同病理類型在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移上無差異，本研究結(jié)論與之相符。

本研究尚有不足，未能避免選擇及信息偏倚。淋巴結(jié)清掃中未能細(xì)分N2淋巴結(jié)各個(gè)站數(shù)，NCCN指南中要求至少對(duì)3個(gè)縱隔引流區(qū)(N2站)淋巴結(jié)進(jìn)行取樣或行淋巴結(jié)清除，本研究未達(dá)此質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

綜上所述，術(shù)前血清CEA>5 ng/ml和縱隔淋巴結(jié)清掃≤15個(gè)是Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及低生存率的高危因素。對(duì)以上患者術(shù)后應(yīng)積極隨訪。