張運(yùn)強(qiáng)?李敏佳?劉紅勇?劉子鋒?李勝榮?廖志波?劉迅

【摘要】目的 分析慢性腎臟病（CKD）患者的血清尿酸水平，探討血清尿酸與CKD患者全因死亡率的關(guān)系。方法 選擇1016例CKD住院患者，記錄其人口學(xué)特征、合并癥、BMI和實驗室檢查數(shù)據(jù)，根據(jù)血清尿酸水平四分位數(shù)將患者分為Q1 ～ Q4組，比較不同尿酸水平CKD患者的臨床特征。同時收集患者全因死亡事件及死亡時間，利用Cox比例風(fēng)險回歸模型評估血清尿酸水平與全因死亡率之間的關(guān)系。結(jié)果 1016例CKD患者的血清尿酸為（404±138）μmol/L。對1016例患者隨訪（42.9±19.7）月，死亡91例。根據(jù)血清尿酸水平四分位數(shù)將患者分為Q1組（488 ～ 710 μmol/L）、 Q2組（393 ～ 487 μmol/L）、Q3組（306 ～ 392 μmol/L）、 Q4組（91 ～ 305 μmol/L），每組各254例。4組中，Q1組白蛋白、HDL-C、血紅蛋白、估算腎小球濾過率及CKD1期者比例較低，其血鉀、血磷、血清尿酸、血清前白蛋白較高，與其他3組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05或0.008）。Cox比例風(fēng)險回歸模型分析中模型6的C指數(shù)最高，其結(jié)果示CKD患者的血清尿酸水平與全因死亡率無關(guān)（P > 0.05）。結(jié)論 CKD患者血清尿酸水平與全因死亡率可能無關(guān)。

【關(guān)鍵詞】尿酸;慢性腎臟病;全因死亡率

Analysis of relationship between serum uric acid level and all-cause mortality in patients with chronic kidney disease Zhang Yunqiang， Li Minjia， Liu Hongyong， Liu Zifeng， Li Shengrong， Liao Zhibo， Liu Xun. Department of Nephropathy， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Yuedong Hospital， Meizhou 514700， China

Corresponding author， Liu Xun， E-mail： naturestyle@ 163. com

【Abstract】Objective To measure the serum uric acid level and investigate the relationship between the serum uric acid level and all-cause mortality in patients with chronic kidney disease （CKD）. Methods A total of 1016 CKD patients admitted to our hospital were recruited in this study. Demographic characteristics， complications， body mass index （BMI） and laboratory test data were recorded. All patients were divided into Q1-Q4 groups according to the quartile of serum uric acid level. Clinical characteristics were statistically compared among four groups. All-cause mortality events and time were collected. The relationship between the serum uric acid level and all-cause mortality was analyzed by using the Cox proportional hazards regression model. ?Results The serum uric acid level of 1016 CKD patients was measured as （404±138） μmol/L. The mean follow-up time was （42.9±19.7） months and 91 cases died during follow-up. According to the quartile of serum uric acid level， all patients were assigned into the Q1 （488-710 μmol/L）， Q2 （393-487 μmol/L）， Q3 （306-392 μmol/L） and Q4 （91-305 μmol/L） groups. In the Q1 group， the HDL-C， hemoglobin， eGFR and the proportion of patients with stage I CKD were significantly lower， whereas the blood potassium， blood phosphorus， serum uric acid and serum prealbumin levels were remarkably higher compared with those in the other three groups （all P < 0.05 or 0.008）. Cox proportional hazard regression models demonstrated that the C-index in model 6 was the highest. The serum uric acid level was not significantly correlated with the all-cause mortality in CKD patients （P > 0.05）. ?Conclusion The serum uric acid level is probably not associated with the all-cause mortality in patients with CKD.

【Key words】Uric acid;Chronic kidney disease;All-cause mortality

慢性腎臟病（CKD）的患病率約為8% ～ 16%，預(yù)計2020年全球CKD患者超過380萬例，CKD已成為全球性的公共衛(wèi)生問題[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，CKD患者高尿酸血癥的患病率為33% ～ 50%，隨著估算腎小球濾過率（eGFR）的降低，其患病率進(jìn)一步上升[2]。高尿酸血癥引起腎損傷機(jī)制為：誘發(fā)氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，抑制一氧化氮合酶[3]。有研究顯示，血清尿酸水平可預(yù)測死亡風(fēng)險[4]。Hsu等（2004年）的研究顯示，較高水平尿酸與較低水平尿酸均增加死亡風(fēng)險（J型關(guān)系），相關(guān)研究的終點(diǎn)事件為終末期腎臟?。‥SRD）、全因或心血管疾?。–VD）死亡。有關(guān)血清尿酸水平升高或降低是否為CKD患者全因死亡的危險因素，現(xiàn)有研究證據(jù)尚不充分。為此，本研究評估了CKD患者血清尿酸水平與全因死亡率的關(guān)系，現(xiàn)報告如下。

對象與方法

一、研究對象

選擇2009年1月至2016年7月我院收治的CKD患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡> 18歲;②符合CKD診斷標(biāo)準(zhǔn);③臨床資料完整，其中包含核素腎動態(tài)顯像檢查結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：已開始腎臟替代治療或有使用降尿酸藥物者。共納入1016例CKD患者。本研究已獲得中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。2011年7月25日后入組的患者均書面簽署了知情同意書;在此前入組的患者，課題組通過電話或者信件與患者或其家屬取得聯(lián)系獲得知情同意，并經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會的倫理審查批準(zhǔn)豁免。

二、研究方法

納入變量包括：人口學(xué)特征（年齡、性別），合并癥（糖尿病、心血管疾?。?，BMI，是否全因死亡（隨訪截至2017年12月31日，隨訪期間各種原因?qū)е碌目偹劳觯┘八劳鰰r間，實驗室檢查營養(yǎng)學(xué)指標(biāo)（血清前白蛋白、血清白蛋白），其他實驗室數(shù)據(jù)[血紅蛋白、血鉀、血鈣、血磷、血碳酸氫根（HCO3-）、空腹血糖、血尿素氮、血清尿酸、總膽固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C、尿蛋白]和eGFR。其中eGFR由中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院發(fā)射型計算機(jī)斷層掃描（ECT）檢查室測得，BMI計算公式為體質(zhì)量（kg）/身高（m）2，實驗室檢查數(shù)據(jù)由中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院臨床實驗室測得，既往病史由病歷中獲得。根據(jù)血清尿酸水平四分位數(shù)將患者分為Q1組 ～ Q4組，比較不同尿酸水平CKD患者的臨床特征。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

采用R3.2.5分析數(shù)據(jù)，正態(tài)分布連續(xù)型變量以表示，組間比較采用單因素方差分析，非正態(tài)分布連續(xù)型變量以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用秩和檢驗;分類數(shù)據(jù)以例（%）表示，有序分類資料組間比較使用秩和檢驗，無序分類資料組間比較使用χ2檢驗。Cox比例風(fēng)險回歸模型用于評估血清尿酸水平四分位數(shù)與全因死亡率發(fā)生率之間的關(guān)系。根據(jù)既往經(jīng)驗，CKD患者隨著eGFR的變化，通常會出現(xiàn)蛋白尿指標(biāo)、營養(yǎng)指標(biāo)、腎功能指標(biāo)的異常，為了排除上述因素同時對死亡率的影響，分6組進(jìn)行協(xié)變量分析。其中模型1為未經(jīng)校正，模型2校正年齡、性別、BMI、eGFR，模型3校正年齡、性別、營養(yǎng)指標(biāo)（BMI、血清白蛋白、空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C、血紅蛋白、血清前白蛋白），模型4校正年齡、性別、腎功能相關(guān)指標(biāo)（血鉀、HCO3-、血鈣、血磷、血清肌酐、血尿素氮），模型5校正年齡、性別、尿蛋白，模型6校正上述所有因素;C指數(shù)越高，模型預(yù)測能力越好。α= 0.05，4組間非正態(tài)分布連續(xù)型變量及分類數(shù)據(jù)組間兩兩比較以P < 0.008為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、1016例CKD患者基本情況分析

納入研究CKD患者的年齡為（56.7±15.1）歲，男568例（55.9%）、女448例（44.1%），合并糖尿病632例（62.2%），eGFR（65.4±38.4）ml/（min·1.73m2），血清尿酸（404±138）μmol/L。對1016例CKD患者隨訪（42.9±19.7）個月，死亡91例。

二、不同尿酸水平的CKD患者臨床特征比較

根據(jù)血清尿酸水平四分位數(shù)將患者分為Q1組（488 ～ 710 μmol/L）、 Q2組（393 ～ 487 μmol/L）、Q3組（306 ～ 392 μmol/L）、 Q4組（91 ～ 305 μmol/L），每組各254例。不同尿酸水平的CKD患者性別構(gòu)成、BMI、血清白蛋白、血鉀、HCO3-、血鈣、血磷、空腹血糖、血尿素氮、糖尿病者比例、尿蛋白定性、血清尿酸、總膽固醇、甘油三酯、HDL-C、血清前白蛋白、eGFR、CKD1期者比例比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均< 0.05）。4組中，Q1組白蛋白、HDL-C、血紅蛋白、eGFR及CKD1期者比例較低，其血鉀、血磷、血清尿酸、血清前白蛋白較高，與其他3組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均< 0.05或0.008）。Q4組男性、糖尿病者比例、空腹血糖較高、BMI較低，與其他3組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均< 0.05或0.008），見表1。

三、 CKD患者血清尿酸水平對全因死亡率的Cox比例風(fēng)險回歸模型分析結(jié)果

未經(jīng)過校正的模型1顯示，CKD患者的血清尿酸水平下降可降低CKD患者的全因死亡率（P均< 0.05）。校正年齡、性別、eGFR的模型2與校正年齡、性別、營養(yǎng)指標(biāo)的模型3均顯示，CKD患者的血清尿酸水平與CKD患者的全因死亡率無關(guān)（P均> 0.05）。校正年齡、性別、腎功能相關(guān)指標(biāo)的模型4與校正年齡、性別、蛋白尿的模型5均顯示，CKD患者的低尿酸水平與全因死亡率有關(guān)（P均< 0.01）。校正前述全部因素的模型6顯示，CKD患者的血清尿酸水平與CKD患者的全因死亡率無關(guān)（P > 0.05）。其中模型6的C指數(shù)最高，其預(yù)測能力最好，見表2。

討論

現(xiàn)有關(guān)于血清尿酸對CKD患者預(yù)后影響的研究中，有研究顯示血清尿酸水平下降對CKD的進(jìn)展有保護(hù)作用[5]。亦有研究顯示，血清尿酸水平與CKD患者進(jìn)展至ESRD無關(guān)[6-7]。另有研究顯示，高尿酸血癥可能對CKD患者有保護(hù)作用，高尿酸血癥可能被認(rèn)為是CKD患者營養(yǎng)良好的標(biāo)志，從而能降低病死率[8]。對于通過降低血清尿酸的治療能否減少CKD患者全因死亡率，尚無定論。尚未有大規(guī)模的臨床試驗指明血清尿酸應(yīng)該控制在什么水平，部分研究顯示，從延緩CKD進(jìn)展至ESRD方面，建議控制尿酸低于386 μmol/L[9]。

CKD患者多合并蛋白尿，隨著eGFR的下降，機(jī)體代謝廢物清除受阻，繼而出現(xiàn)血清尿酸、營養(yǎng)指標(biāo)、腎功能指標(biāo)異常，血清尿酸水平的變化，可能是eGFR下降的結(jié)果，隨著eGFR的下降，CKD患者的病死率進(jìn)一步上升。本研究顯示，不同尿酸水平的CKD患者性別構(gòu)成、BMI、血清白蛋白、血鉀、HCO3-、血鈣、血磷、空腹血糖、血尿素氮、血清尿酸、糖尿病者比例、尿蛋白定性、總膽固醇、甘油三酯、HDL-C、血清前蛋白、eGFR、CKD1期者比例比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。本研究還顯示，低尿酸水平可能導(dǎo)致CKD患者全因死亡率增加，但在校正營養(yǎng)指標(biāo)、蛋白尿、腎功能指標(biāo)、eGFR等因素后，血清尿酸水平與CKD患者全因死亡率無關(guān)，與既往研究有所不同。這可能是由于本研究納入所有分期的CKD患者，并非局限于血液透析患者，而不同血清尿酸水平患者間的性別構(gòu)成、營養(yǎng)指標(biāo)、腎功能指標(biāo)及尿蛋白水平也有所不同。CKD患者其他因素對全因死亡率的影響可能較血清尿酸水平更大。此外，本研究為回顧性隊列研究，且樣本量不夠多，不一定能夠反映實際情況，下一步將開展大規(guī)模的隨機(jī)對照試驗，并且增加調(diào)節(jié)血清尿酸水平的治療措施，以期更加客觀、全面評價血清尿酸水平和CKD患者全因死亡率的關(guān)系。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2019-06-29）

（本文編輯：林燕薇）