溫陽利水方外敷對(duì)晚期腫瘤惡性腹水患者免疫功能的影響

彭靖淇 金武勇 史志濤 胡悅 李鴻晨 張靜

摘要?目的：探討溫陽利水方外敷對(duì)晚期腫瘤惡性腹水患者免疫功能的影響。方法：選取2015年3月至2017年4月新疆醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院收治的晚期腫瘤惡性腹水患者86例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組43例。對(duì)照組采用腹腔灌注化療，觀察組在此基礎(chǔ)上給予溫陽利水方外敷治療，2組均連續(xù)治療3個(gè)月。比較2組患者治療后臨床療效、治療前后中醫(yī)癥狀改善情況及免疫功能變化。結(jié)果：治療后觀察組總緩解率（ORR）為83.72%，明顯高于對(duì)照組的67.44%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與治療前比較，治療后2組患者腹痛、腹脹、食少、納呆、乏力、水腫評(píng)分明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與治療前比較，治療后2組患者腹圍及最大液性暗區(qū)均明顯減小，體質(zhì)量明顯下降，且觀察組明顯小于/低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;2組患者1周后尿量均明顯增加，且觀察組明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與治療前比較，治療后對(duì)照組患者全血CD3+比例及觀察組CD3+、CD4+比例和CD4+/CD8+明顯升高，且觀察組明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組患者全血CD8+比例明顯降低，且明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：溫陽利水方外敷治療晚期腫瘤惡性腹水患者可明顯提高機(jī)體免疫功能，改善中醫(yī)癥狀及腹水情況，提高整體治療效果，安全性高。

關(guān)鍵詞?溫陽利水方;腫瘤;惡性腹水;療效;免疫功能

Effects of External Application of Wenyang Lishui Recipe on Immune Function of Patients with Advanced Tumor Malignant Ascites

Peng Jingqi， Jin Wuyong， Shi Zhitao， Hu Yue， Li Hongchen， Zhang Jing

（Fourth Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University， Urumqi 830000， China）

Abstract?Objective：To investigate the effects of external application of Wenyang Lishui Recipe on immune function of patients with advanced tumor malignant ascites.Methods：A total of 86 cases of patients with advanced tumor malignant ascites in Fourth Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University from March 2015 to April 2017 were selected and divided into an observation group and a control group according to the random number table method， with 43 cases in each groups.The control group was treated with intraperitoneal infusion chemotherapy， and the observation group was added Wenyang Lishui Recipe on the basis of the control group.Both groups were treated continuously for 3 months.The clinical efficacy， the improvement of traditional Chinese medicine（TCM）symptoms and the changes of immune function before and after treatment were compared between the 2 groups.Results：After treatment， the ORR of the observation group was 83.72%， which was significantly higher than 67.44% of the control group（P<0.05）.Compared with before treatment， the scores of abdominal pain， abdominal distension， food intake， poor appetite， fatigue and edema after treatment in the 2 groups significantly decreased（P<0.01）， and the observation group was significantly lower than the control group（P<0.01）.Compared with before treatment， the abdominal circumference and the maximum liquid dark area after treatment in the 2 groups significantly reduced， and the body weight significantly decreased.The observation group was significantly smaller/lower than the control group（P<0.05 or P<0.01）; the amount of urine 1 week after treatment in the 2 groups significantly increased， and the observation group was significantly higher than the control group（P<0.01）.Compared with before treatment， the proportion of CD3+ in the whole blood of the patients in the control group and the CD3+， CD4+ ratio and CD4+/CD8+ in the observation group significantly increased， and the observation group was significantly higher than the control group（P<0.05 or P<0.01）; the proportion of CD8+ in the whole blood of the patients in the observation group significantly decreased， and was significantly lower than the control group（P<0.01）.The incidence of total adverse reactions in the observation group was significantly lower than that of the control group（P<0.01）.Conclusion：External application of Wenyang Lishui Recipe in treatment of advanced tumor malignant ascites can significantly enhance the immune function of patients， improve the TCM symptoms and the condition of ascites， improve the overall treatment efficacy.It has high safety， and it is worthy of clinical promotion.

Key Words?Wenyang Lishui Recipe; Tumor; Malignant ascites; Efficacy; Immune function

中圖分類號(hào)：R289.5;R735文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.12.029

惡性腹水是晚期腫瘤嚴(yán)重并發(fā)癥之一，病情發(fā)展迅速，腹腔大量腹水，患者多伴有不同程度的腹痛、腹脹、惡心嘔吐等癥狀，患者免疫功能嚴(yán)重下降，短時(shí)間內(nèi)即可引起全身惡病質(zhì)，嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量[1]。及時(shí)控制惡性腹水發(fā)展對(duì)提高患者機(jī)體免疫功能，改善患者生命質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期意義重大。腹腔灌注化療是西醫(yī)常用治療手段，但化療藥物對(duì)癌細(xì)胞選擇性低，對(duì)機(jī)體正常組織及細(xì)胞也會(huì)造成不同程度損傷，胃腸道及骨髓抑制等不良反應(yīng)明顯[2]。中醫(yī)認(rèn)為，臟腑功能失調(diào)是引發(fā)本病的主要病機(jī)，脾腎陽虛，引起水濕不化，致水停腹中致病。有研究顯示，溫陽利水法聯(lián)合腹腔灌注化療可明顯改善脾腎陽虛型癌性腹水患者機(jī)體免疫功能，療效較好[3]。我們采用溫陽利水方外敷治療晚期腫瘤惡性腹水患者取得較好的臨床治療效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2015年3月至2017年4月新疆醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院收治的晚期腫瘤惡性腹水患者86例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組43例。觀察組中男23例，女20例;平均年齡（53.2±4.7）歲;癌癥類型：肝癌13例，胃癌10例，肺癌7例，卵巢癌5例，大腸癌3例，胰腺癌2例，膽管癌1例，其他2例。對(duì)照組中男19例，女24例;平均年齡（51.9±4.1）歲;癌癥類型：肝癌11例，胃癌8例，肺癌8例，卵巢癌4例，大腸癌4例，胰腺癌3例，膽管癌2例，其他3例。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2?診斷標(biāo)準(zhǔn)?均符合《內(nèi)科學(xué)》（第6版）[4]中晚期惡性腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理組織活檢確診，且經(jīng)超聲檢查結(jié)合《簡(jiǎn)明腹水診斷學(xué)》[5]證實(shí)合并惡性腹水。中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[6]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3?納入標(biāo)準(zhǔn)?符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者;年齡20～70歲者;入組前6個(gè)月未接受放化療、免疫治療者;積極配合治療者;簽署了知情同意書者。

1.4?排除標(biāo)準(zhǔn)?預(yù)計(jì)生存期<3個(gè)月者;卡氏評(píng)分（KPS）<60分者;不能耐受腹腔穿刺者;合并皮膚病或伴有腹壁破損者;合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎等臟器功能障礙或衰竭者;妊娠或哺乳期女性等。

1.5?脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)?治療期間死亡者;中途退出研究者;臨床資料不全者;失訪者等。

1.6?治療方法?2組患者均給予限制水鈉攝入、口服利尿藥及腹腔穿刺等常規(guī)治療，對(duì)照組采用腹腔灌注化療，給予順鉑注射液40 mg、5-氟尿嘧啶1.0 g、呋塞米20 mg及地塞米松5 mg溶于800 mL生理鹽水，腹腔注射，1次/周;觀察組在此基礎(chǔ)上給予溫陽利水方外敷治療，組方：黃芪、附子、茯苓、澤瀉各30 g，桂枝、甘遂、牽牛子、炒白術(shù)各20 g，丁香、細(xì)辛、大腹皮、生姜、冰片各10 g，冰片研末，其余均制成顆粒。用法：醫(yī)用乙醇將神闕穴周圍擦洗干凈，溫開水將冰片粉末及制成的顆粒30 g溶解，調(diào)成糊狀，涂抹在神闕穴周圍8～10 cm，藥物厚度約2 mm，醫(yī)用紗布覆蓋，膠布固定，6 h后將藥物取下，1次/d。2組均連續(xù)治療3個(gè)月后觀察治療效果。

1.7?觀察指標(biāo)?1）依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]相關(guān)證候量化評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估2組患者治療后中醫(yī)癥狀改善情況，主要包括腹痛、腹脹、食少、納呆、乏力、水腫6項(xiàng)，按無癥狀、輕、中、重度分別計(jì)0、2、4、6分。2）比較2組患者治療前后腹水改善情況，包括腹圍、體質(zhì)量及1周后尿量，并采用腹部超聲檢測(cè)最大液性暗區(qū)縮小情況。3）采集患者治療前后空腹靜脈血3 mL于抗凝管中，采用流式細(xì)胞計(jì)數(shù)儀測(cè)定患者全血CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞亞群比例，計(jì)算CD4+/CD8+。4）記錄2組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.8?療效判定標(biāo)準(zhǔn)?依據(jù)WHO腫瘤藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]評(píng)估2組患者治療后臨床療效，完全緩解（CR）：腹水完全消失持續(xù)30 d以上，腹痛、腹脹等臨床癥狀完全消失;部分緩解（PR）：腹水減少≥50%持續(xù)30 d以上，腹痛、腹脹等臨床癥狀明顯緩解;穩(wěn)定（SD）：腹水減少25%～50%持續(xù)30 d以上，腹痛、腹脹等臨床癥狀有所好轉(zhuǎn);無效（PD）：腹水無減少或增加，腹痛、腹脹等臨床癥狀無改善，甚至加重;總緩解率（ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.9?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法?采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn);以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?2組患者臨床療效比較?治療后觀察組ORR為83.72%，明顯高于對(duì)照組的67.44%（P<0.05）。見表1。

2.2?2組患者中醫(yī)癥狀改善情況比較?與治療前比較，治療后2組患者腹痛、腹脹、食少、納呆、乏力、水腫評(píng)分明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3?2組患者腹水改善情況?與治療前比較，治療后2組患者腹圍及最大液性暗區(qū)均明顯減小，體質(zhì)量明顯下降，且觀察組明顯小于/低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;2組患者1周后尿量均明顯增加，且觀察組明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4?2組患者免疫功能比較?與治療前比較，治療后對(duì)照組患者全血CD3+比例及觀察組CD3+、CD4+比例和CD4+/CD8+均明顯升高，且觀察組明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組患者全血CD8+比例明顯降低，且明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5?2組患者不良反應(yīng)比較

治療期間觀察組出現(xiàn)惡心2例，嘔吐1例，食欲下降2例，無其他明顯不良反應(yīng)，總不良反應(yīng)發(fā)生率為11.63%;對(duì)照組出現(xiàn)骨髓抑制4例，脫發(fā)2例，惡心3例，嘔吐1例，食欲下降2例，頑固性呃逆1例，腹瀉3例，便秘1例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為39.53%。觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3?討論

惡性腹水多因晚期惡性腫瘤腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移，細(xì)胞擴(kuò)散到腹膜或癌性浸潤(rùn)引起，預(yù)后極差，1年生存率<10%[9]。西醫(yī)常采用腹腔穿刺、腹腔靜脈分流及腹腔灌注等手段，但有其局限性，不良反應(yīng)明顯，如順鉑具有明顯的腎毒性及消化道不良反應(yīng)，且易復(fù)發(fā)[10]。惡性腹水與中醫(yī)學(xué)中“鼓脹”類似，古語曰“心腹?jié)M，旦食則不能暮食……名為鼓脹……有時(shí)有復(fù)發(fā)者何也？此飲食不節(jié)，故時(shí)有病也”。中醫(yī)理論認(rèn)為，本病病變部位涉及多個(gè)臟腑，長(zhǎng)久損耗脾腎陽氣，致運(yùn)化不利，水濕內(nèi)停;腎陽不足，致水濕泛濫;此外，臟腑功能失調(diào)，氣血津液運(yùn)行受阻，以至毒聚水停、氣滯血瘀，長(zhǎng)此以往血、氣、痰、瘀在體內(nèi)堆積，五臟俱損，引發(fā)該病[11]。因此，及時(shí)控制腹水繼續(xù)發(fā)展或消除腹水成為治療該病的當(dāng)務(wù)之急。

邢楓等[12]認(rèn)為，惡性腹水與肺、脾、腎等功能失調(diào)，水濕不化有關(guān)，治宜溫陽健脾利水。晚期腫瘤惡性腹水患者多伴有胃納欠佳，口服藥物吸收利用較差，因而采用中藥外敷不失為一種有效的治療途徑。吳駐林等[13]采用中藥外敷臍灸輔助治療惡性腹水，療效較好，且無明顯不良反應(yīng)。本研究中所用的溫陽利水方中黃芪補(bǔ)氣健脾，利水消腫;附子可通三焦、散陰霾，善啟動(dòng)下焦氣化，補(bǔ)命門真火，以散寒鎮(zhèn)痛、溫經(jīng)助陽;附子與桂枝合用，可增強(qiáng)宣通陽氣，加速利水的功效;甘遂與牽牛子逐水力強(qiáng)，二者均是治療腹水的要藥;茯苓、澤瀉為除濕圣藥，配伍白術(shù)，培土利水;丁香與細(xì)辛配伍，可溫散水飲，調(diào)和脾胃;大腹皮利水消腫;生姜溫中散寒，既能佐附子溫陽散寒，又能增強(qiáng)白術(shù)、茯苓水濕宣散之功效;冰片通諸竅，散郁火，消腫止痛;諸藥合用，共奏健脾益氣、利水消腫、祛瘀逐水之效[14-15]。神闕穴是任脈重要穴位之一，任脈主要調(diào)節(jié)津液及全身血液，為陰脈之海，臍周圍皮膚薄，毛細(xì)血管分布較多，藥物透皮吸收好，生物利用度高[16]。研究顯示，溫陽利水法聯(lián)合腹腔灌注化療可明顯改善癌性腹水患者中醫(yī)證候，其緩解率及穩(wěn)定率優(yōu)于單獨(dú)腹腔灌注化療，且安全高好[17]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組ORR明顯高于對(duì)照組，治療后2組患者腹痛、腹脹、食少、納呆、乏力、水腫評(píng)分均明顯低于治療前，治療后2組患者腹圍及最大液性暗區(qū)均明顯減小，體質(zhì)量明顯下降，且觀察組明顯小于/低于對(duì)照組;1周后尿量均明顯增加，且觀察組明顯高于對(duì)照組。不良反應(yīng)方面，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。結(jié)果提示溫陽利水方外敷治療晚期腫瘤惡性腹水患者可明顯改善患者腹痛、腹脹等中醫(yī)癥狀，改善腹水情況，提高整體治療效果，且安全性較高。

晚期腫瘤患者機(jī)體免疫功能低下或處于免疫功能失衡狀態(tài)，而放化療治療對(duì)患者免疫功能會(huì)有不同程度的影響，且由于化療藥物選擇性低，可破壞機(jī)體正常細(xì)胞，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能可進(jìn)一步降低?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，黃芪主要成分黃芪多糖對(duì)機(jī)體免疫功能有明顯的改善作用，茯苓有效成分茯苓多糖可增強(qiáng)免疫抑制小鼠的免疫功能[18-20]。本研究發(fā)現(xiàn)，與治療前比較，治療后對(duì)照組患者全血中CD3+比例及觀察組CD3+、CD4+比例和CD4+/CD8+均明顯升高，且觀察組明顯高于對(duì)照組;觀察組患者全血中CD8+比例明顯降低，且明顯低于對(duì)照組。提示溫陽利水方外敷聯(lián)合腹腔灌注化療對(duì)晚期腫瘤惡性腹水患者機(jī)體免疫功能的改善作用優(yōu)于單獨(dú)腹腔灌注化療。

綜上所述，溫陽利水方外敷治療晚期腫瘤惡性腹水患者可明顯提高機(jī)體免疫功能，改善中醫(yī)癥狀及腹水情況，提高整體治療效果，安全性高。

參考文獻(xiàn)

[1]Mikua-Pietrasik J，Uruski P，Szubert S，et al.Biochemical composition of malignant ascites determines high aggressiveness of undifferentiated ovarian tumors[J].Med Oncol，2016，33（8）：94.

[2]王海存，曹旸，王蘭榮.替吉奧聯(lián)合順鉑腹腔恒溫循環(huán)熱灌注化療對(duì)胃癌合并腹水患者惡性分子及免疫功能的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2016，36（23）：5894-5896.

[3]宋鳳麗.溫陽利水方外用治療脾腎陽虛型惡性腹水的臨床及對(duì)細(xì)胞因子調(diào)節(jié)的研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2016.

[4]葉任高，陸再英.內(nèi)科學(xué)[M].6版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2004：121-123.

[5]林高云.簡(jiǎn)明腹水診斷學(xué)[M].成都：四川科學(xué)技術(shù)出版社，1992：365-367.

[6]商憲敏，楊晉翔.中醫(yī)內(nèi)科學(xué)[M].北京：中國(guó)工人出版社，1998：86-87.

[7]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）[S].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002：66-67.

[8]董堅(jiān).實(shí)體腫瘤靶向藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)狀和展望[J].中國(guó)腫瘤生物治療雜志，2015，22（4）：413-419.

[9]Wei M，Yang T，Chen X，et al.Malignant ascites-derived exosomes promote proliferation and induce carcinoma-associated fibroblasts transition in peritoneal mesothelial cells[J].Oncotarget，2017，8（26）：42262-42271.

[10]王紅梅，廖國(guó)清，邵艷，等.替吉奧聯(lián)合順鉑腹腔熱灌注化療治療晚期結(jié)直腸癌合并腹腔積液48例療效觀察[J].貴州醫(yī)藥，2014，38（1）：23-24.

[11]葉晶琳.惡性腹水的中醫(yī)學(xué)術(shù)源流及中醫(yī)治療研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2016.

[12]邢楓，陶艷艷，張華，等.中藥內(nèi)服外敷治療肝硬化難治性腹水的療效觀察[J].世界中醫(yī)藥，2015，10（2）：169-173.

[13]吳駐林，譚婉君，連寶濤，等.中藥敷臍輔助治療肝硬化腹水的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2016，22（17）：177-181.

[14]舒治娥，馮宏漢.消脹利水方輔治肝硬化頑固性腹水臨床觀察[J].實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2016，32（3）：238-240.

[15]尹寧.溫陽利水化淤法聯(lián)合腹腔化療治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移性腹水的療效分析[J].世界中醫(yī)藥，2017，12（8）：1774-1777.

[16]李猛，王明，吳福寧，等.神闕穴外敷消腫散治療肝硬化腹水的臨床觀察[J].上海中醫(yī)藥雜志，2016，50（3）：46-48.

[17]宋鳳麗.溫陽利水方外用治療脾腎陽虛型惡性腹水的臨床及對(duì)細(xì)胞因子調(diào)節(jié)的研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2016.

[18]羅新舟，孫江橋.復(fù)方黃芪合劑對(duì)小鼠免疫功能影響[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，16（1）：21-22.

[19]孫曉雨，崔子寅，張明亮，等.枸杞多糖和茯苓多糖對(duì)免疫抑制小鼠免疫增強(qiáng)及對(duì)腸道黏膜的免疫調(diào)節(jié)作用[J].中國(guó)獸醫(yī)學(xué)報(bào)，2015，35（3）：450-455.

[20]湯召峰，梁曉美，徐美華.黃芪有效成份提高機(jī)體免疫功能的研究進(jìn)展[J].中國(guó)中醫(yī)藥科技，2014，21（3）：341-342.

（2019-08-09收稿?責(zé)任編輯：楊覺雄）