張青 沈永奇 韓朝穩(wěn)

[摘要]原發(fā)性肝癌是臨床最常見(jiàn)、死亡率最高的惡性腫瘤之一，確診時(shí)多為中晚期，內(nèi)科治療是中晚期患者的主要治療手段。生物靶向治療和化療是惡性腫瘤常用的內(nèi)科治療方法。近年來(lái)，生物靶向治療與化療聯(lián)合治療腫瘤已成為腫瘤臨床研究的熱點(diǎn)。本文就中晚期原發(fā)性肝癌內(nèi)科治療中的生物靶向治療和化療進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]原發(fā)性肝癌;生物靶向治療;化療;內(nèi)科治療

[中圖分類(lèi)號(hào)] R735.7? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）6（b）-0017-04

[Abstract] Primary liver cancer （PLC） is one of the most common malignant tumors with the highest mortality. Most of the patients are diagnosed at advanced stages. Medical treatment is the main treatment for middle and advanced stage patients. In recent years， the combination of biological targeting therapy and chemotherapy has become a hot topic in cancer clinical research. Biologically-targeted therapy and chemotherapy are commonly used in the internal medicine treatment of malignant tumor. In recent years， the combination of biologically-targeted therapy and chemotherapy in the treatment of tumor has become a hot spot in the clinical research of tumor. This article reviews the biological targeting therapy and chemotherapy in the medical treatment of middle and advanced stage PLC.

[Key words] Primary liver cancer; Biological targeted therapy; Chemotherapy; Medical treatment

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，居全球惡性腫瘤發(fā)病率的第五位，發(fā)病人數(shù)超過(guò)62萬(wàn)/年，死亡接近60萬(wàn)/年[1-2]。由于乙肝病毒感染、黃曲霉菌、環(huán)境污染以及酗酒等因素，我國(guó)已成為全球PLC發(fā)病率和死亡率最高的國(guó)家。PLC在我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率中居第4位[3]，每年約38.3萬(wàn)人死于PLC，占全球PLC死亡人數(shù)的51%，5年生存率不到5%[4]。手術(shù)是治愈早期PLC最有效的方法，但多數(shù)患者發(fā)病隱匿、進(jìn)展迅速，確診時(shí)已是中晚期而無(wú)法手術(shù)[5]，介入治療和放療的效果也不佳，內(nèi)科治療成為這部分患者的主要治療方法。本文就中晚期PLC內(nèi)科治療中的生物靶向治療和化療進(jìn)行綜述。

1中晚期PLC的生物靶向治療

新生血管生成及側(cè)支循環(huán)形成是PLC進(jìn)展、轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制之一，在原有血管的基礎(chǔ)上，PLC血管內(nèi)皮細(xì)胞以發(fā)芽的形式形成新血管，這種血管網(wǎng)沒(méi)有正常血管的分層結(jié)構(gòu)，分布豐富，走向曲折雜亂，導(dǎo)致血流紊亂。這一過(guò)程由眾多促進(jìn)和抑制血管生成因子共同參與，過(guò)程復(fù)雜，其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factors，F(xiàn)GF）、促血管生成素（angiopoietin，Ang）、血小板源性生長(zhǎng)因子（platelet-derived growth factor，PDGF）是最重要的促進(jìn)因子，在PLC的形成和進(jìn)展中起重要作用[6]。

以抗腫瘤血管生成為作用機(jī)制的靶向治療已成為當(dāng)前中晚期PLC內(nèi)科治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)，眾多抗血管生成靶向藥物上市，不斷推動(dòng)中晚期PLC治療的進(jìn)步。多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑是最受關(guān)注的領(lǐng)域，索拉非尼就是其中最具影響力的靶向藥物，它可以通過(guò)抑制RAF/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路而直接抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)，還通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）和血小板源性生長(zhǎng)因子受體（platelet derived growth factor receptor，PDGFR）阻斷PLC新生血管的形成，從而間接抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。Llovet等[7]開(kāi)展的SHARP研究是一個(gè)Ⅲ期臨床研究，把602例中晚期PLC患者隨機(jī)使用索拉非尼與安慰劑對(duì)照治療，索拉非尼組與安慰劑組的中位進(jìn)展時(shí)間（median time to progression，mTTP）分別為5.5、2.8個(gè)月（P<0.001），中位生存期（median overall survival，mOS）分別為10.7、7.9個(gè)月（P<0.001），索拉非尼組顯著獲益。隨后的一些研究者對(duì)不同地區(qū)人群進(jìn)行了索拉菲尼相關(guān)研究，如Cheng 等[8]進(jìn)行的Oriental研究是一個(gè)亞洲多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)，271例中晚期PLC患者隨機(jī)采用索拉非尼與安慰劑對(duì)照治療，索拉非尼組與對(duì)照組mTTP分別為2.8個(gè)月和1.4個(gè)月（P<0.05），mOS分別為6.5、4.2個(gè)月（P<0.01），使用索拉非尼治療中晚期肝癌臨床獲益明顯。

此后，國(guó)際上進(jìn)行了一系列關(guān)于舒尼替尼、布立尼布、利尼伐尼、西妥昔單抗、拉帕替尼、厄羅替尼、貝伐單抗、依維莫司、雷莫蘆單抗等靶向藥物治療中晚期PLC的臨床研究[9-15]，均以失敗告終，未能進(jìn)一步提高患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）及生存期（overall survival，OS）。在一個(gè)由全球262例患者（包括香港、日本和新加坡的）參與的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中[16]，單藥使用PD-1免疫抗體（Opdivo）的客觀(guān)有效率為15%～20%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為64%，9個(gè)月生存率為74%，中位持續(xù)有效時(shí)間為9.9個(gè)月，臨床獲益顯著，美國(guó)FDA也因此批準(zhǔn)了Opdivo（Nivolumab 納武單抗）用于既往接受過(guò)索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌患者。目前，索拉菲尼仍然是治療中晚期PLC的一線(xiàn)靶向藥物，PD-1免疫抗體可用于索拉非尼治療治療失敗的患者，PD-1免疫抗體與抗血管生生靶向藥物聯(lián)合治療PLC的臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行中，其結(jié)果值得期待。

甲磺酸阿帕替尼是我國(guó)自主研發(fā)的多靶點(diǎn)抗血管生成靶向藥，它選擇性競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）結(jié)合位點(diǎn)，阻止VEGF與VEGFR-2相結(jié)合，從而抑制酪氨酸激酶的作用，導(dǎo)致下游信號(hào)被阻斷，VEGF生成減少，腫瘤新血管生成受抑。阿帕替尼目前主要用于治療中晚期胃癌，研究提示其安全有效，是全球首個(gè)中晚期胃癌的抗血管生成藥物[17]。隨著研究的深入，阿帕替尼治療中晚期PLC也顯示出良好療效。姜增凱等[18]的研究提示，阿帕替尼可以抑制人肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移。Qin[19]發(fā)起阿帕替尼治療進(jìn)展期PLC的Ⅱ期研究，每天口服阿帕替尼750 mg，mOS達(dá)9.82 個(gè)月，耐受性良好，與Oriental研究報(bào)道的索拉非尼治療PLC的mOS 6.5個(gè)月對(duì)比有明顯優(yōu)勢(shì)[9]。Chen等[20]在國(guó)際上發(fā)表的一項(xiàng)回顧性研究，也表明阿帕替尼治療中晚期PLC有臨床獲益。多中心大樣本的阿帕替尼治療中晚期PLC的Ⅲ期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。此外，國(guó)內(nèi)一些單中心研究也提示，阿帕替尼單用或聯(lián)合其他方法（如經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞，射頻消融等）治療中晚期PLC均有臨床獲益，不良反應(yīng)可耐受[21]。阿帕替尼是我國(guó)自主研發(fā)的藥物，在我國(guó)的銷(xiāo)售價(jià)格遠(yuǎn)低于索拉菲尼，目前，我國(guó)應(yīng)用阿帕替尼治療的中晚期PLC患者在逐漸增多。

近來(lái)，我國(guó)自主研發(fā)的另一個(gè)靶向藥物——鹽酸安羅替尼正式上市，在肺癌治療中取得良好療效。安羅替尼是在同類(lèi)藥物索拉非尼基礎(chǔ)上改構(gòu)而成，作用靶點(diǎn)包括血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（VEGFR1-3）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR1-4）、干細(xì)胞因子受體、血小板源生長(zhǎng)因子受體（PDGFR-β）等激酶，通過(guò)抑制腫瘤新生血管生成和生長(zhǎng)增殖信號(hào)通路發(fā)揮抗腫瘤作用。研究表明[22]，安羅替尼對(duì)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌細(xì)胞株有抑制作用，安羅替尼治療PLC的臨床研究正在進(jìn)行中。

2中晚期PLC的化療

化療也是中晚期PLC患者的主要治療手段。盡管很多惡性腫瘤的化學(xué)已取得巨大進(jìn)步，但PLC化療的療效難以令人滿(mǎn)意。肝癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性普遍較低，傳統(tǒng)的化療方案療效較差且副反應(yīng)較大，主要原因有：①需接受化療的患者大多為晚期PLC，腫瘤負(fù)荷較大且多為G0期細(xì)胞，不處在增殖周期中，往往對(duì)化療敏感性低;②大多數(shù)肝癌細(xì)胞高表達(dá)多藥耐藥基因1（multi-drug resistance gene1，MDR1），導(dǎo)致肝癌細(xì)胞對(duì)化療固有耐藥。同時(shí)PLC患者本身有基礎(chǔ)肝臟疾病（肝炎、肝硬化等），肝功能已有一定程度的損害，而化療藥物多經(jīng)肝臟代謝，故化療副反應(yīng)較大，耐受性較差，化療藥物的劑量強(qiáng)度受限。在奧沙利鉑應(yīng)用之前，治療PLC的化療藥物主要為阿霉素、順鉑和氟尿嘧啶（FU）等，無(wú)論是單藥或者聯(lián)合使用，療效較差且副反應(yīng)較大，OS無(wú)明顯改善。

Qin等[23]的研究表明，F(xiàn)OLFOX4方案（奧沙利鉑+FU/LV）可延長(zhǎng)中晚期PLC生存時(shí)間，該研究共入組371例局部晚期或轉(zhuǎn)移性PLC患者，隨機(jī)接受FOLFOX-4方案或多柔比星藥物治療。FOLFOX4組與多柔比星組的OS分別為6.5、4.9個(gè)月（P=0.04），PFS分別為3.0、1.8個(gè)月（P=0.0003），目前FOLFOX4方案已被推薦用于中國(guó)晚期PLC的治療[24]。雖然FOLFOX4方案在治療晚期PLC取得了重大進(jìn)步，但其療效仍未能令人滿(mǎn)意。FOLFOX4方案與單藥多柔比星相比，OS僅僅延長(zhǎng)了1.6個(gè)月，PFS也僅僅延長(zhǎng)了1.2個(gè)月。薈萃分析提示含奧沙利鉑的FOLFOX方案、XELOX、GEMOX方案所達(dá)到的療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未能確定治療晚期肝癌的最佳含奧沙利鉑方案[25]。

Brandi等[26]的研究評(píng)估了卡培他濱節(jié)拍性化療治療晚期肝癌的有效性。給予口服卡培他濱500 mg/次，2次/d，連用14 d，間歇7 d，21 d為1個(gè)周期，結(jié)果提示有效率為5%、DCR為56%、PFS為6個(gè)月、OS為14.5個(gè)月，提示卡培他濱節(jié)拍性化療對(duì)晚期肝癌具有一定的療效。沈永奇等[27]的研究提示，雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑（RALOX方案）治療中晚期PLC與FOLFOX4方案療效相當(dāng)而副作用較輕。RALOX方案組總有效率（overall response rate，ORR）為19.4%，DCR為51.6%，mOS為7.2個(gè)月，mPFS為3.4個(gè)月，1年SR為22.6%;與FOLFOX4方案組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。RALOX組的消化道反應(yīng)、外周神經(jīng)毒性、心臟毒性、肝毒性和手足綜合癥的發(fā)生率均低于FOLFOX4組，骨髓抑制和腎毒性的發(fā)生率兩組相當(dāng)。對(duì)于一般情況稍差的Child-Pugh B級(jí)中晚期PLC，采用奧沙利鉑單藥治療，ORR為9.4%，DCR為46.9%，mOS為6.2個(gè)月，mPFS為2.9個(gè)月，1年SR為12.5%，與對(duì)癥支持治療組比較有臨床獲益[28]。

既然單用生物靶向治療或化療的方法治療中晚期PLC的效果均不能令人滿(mǎn)意，那么，靶向藥物聯(lián)合用于治療中晚期PLC的情況如何？ Zhu等[29]采用吉西他濱+奧沙利鉑聯(lián)合貝伐珠單抗治療中晚期PL，30例患者的總有效率為20%，mOS和mPFS分別為9.6和5.3個(gè)月，6個(gè)月的PFS為48%，有一定的臨床獲益。有學(xué)者采用吉西他濱+奧沙利鉑聯(lián)合索拉非尼作為中晚期肝癌的一線(xiàn)治療[30]，49例患者給予6個(gè)周期的吉西他濱+奧沙利鉑聯(lián)合索拉非尼治療，mOS為15.7個(gè)月，mTTP為10.3個(gè)月，客觀(guān)有效率為26.5%，臨床獲益明顯。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)索拉非尼聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期PLC的研究表明[31]，聯(lián)合方案較單獨(dú)化療方案提高了有效率。上述研究結(jié)果表明，以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合索拉非尼提高了中晚期PLC患者的療效，不良反應(yīng)可耐受。目前關(guān)于靶向藥物聯(lián)合化療的研究仍是基于Ⅰ、Ⅱ期的臨床研究，迫切需要多中心、大樣本的Ⅲ期臨床研究提供更可靠的循證學(xué)依據(jù)，同時(shí)也說(shuō)明，化療聯(lián)合生物靶向藥物的方法用于治療中晚期PLC具有可行性。

綜上所述，索拉非尼被證明對(duì)中晚期PLC患者具有一定的療效，是目前中晚期PLC的一線(xiàn)治療方案，但因其價(jià)格昂貴應(yīng)用嚴(yán)重受限。此后多種靶向藥物被證明對(duì)中晚期PLC無(wú)效，阿帕替尼和安羅替尼治療中晚期PLC的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，結(jié)果值得期待。中晚期PLC對(duì)多數(shù)化療藥物不敏感，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化療方案，我國(guó)推薦使用FOLFOX4方案。奧沙利鉑+雷替曲塞治療中晚期PLC療效與FOLFOX4方案相當(dāng)且副反應(yīng)更輕，但仍需大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。由于單用化療或單用生物靶向藥物治療中晚期PLC療效仍然難以讓人滿(mǎn)意，化療聯(lián)合生物靶向藥物治療中晚期PLC已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。中晚期肝癌的綜合治療目前已取得廣泛認(rèn)同，隨著療效更好地新藥問(wèn)世和多種治療方法的優(yōu)化組合，中晚期肝癌的療效必將會(huì)進(jìn)一步提高。

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（收稿日期：2019-01-08? 本文編輯：許俊琴）