藥物性肝損傷的研究進(jìn)展

于春萍　李若飛　蘭丁璇

【摘? 要】藥物導(dǎo)致的肝損傷逐年增加，藥物性肝損傷導(dǎo)致肝衰竭也時(shí)有發(fā)生，但發(fā)病機(jī)制尚不完全明確。本文綜述常見(jiàn)的導(dǎo)致肝損傷的藥物并探討其致病機(jī)制，以期預(yù)防和減少藥物性肝損傷。

【關(guān)鍵詞】肝損傷;藥物;致病機(jī)制

【中圖分類(lèi)號(hào)】R575 ?????【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A??? ??【文章編號(hào)】1004-7484（2020）09-0234-01

藥物性肝損傷（DILI）是指藥物本身或者藥物的代謝產(chǎn)物通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致的肝臟損傷，以乏力、消化道癥狀、尿黃、發(fā)熱、皮疹為主要表現(xiàn)^[1]，并伴隨谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）肝酶譜的升高。常見(jiàn)的導(dǎo)致肝損傷的藥物有以對(duì)乙酰氨基酚為代表的解熱鎮(zhèn)痛藥、以氯丙嗪為主的抗精神病藥、以異煙肼為主的抗結(jié)核藥、以伏立康唑?yàn)橹鞯目股仡?lèi)藥物、以何首烏為主的傳統(tǒng)中藥及以阿糖胞苷為主的抗腫瘤藥。

這些藥物導(dǎo)致肝損傷的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可通過(guò)代謝激活、線(xiàn)粒體損傷、免疫損傷、遺傳損傷、溶酶體損傷、膽道損傷等多種途徑造成肝臟損傷。本文綜述了常見(jiàn)的導(dǎo)致肝損傷的藥物及其致病機(jī)制，以為藥物性肝損傷的預(yù)防及治療提供參考。

1.藥物性肝損傷的主要致病機(jī)制

1.1代謝激活

肝臟是藥物代謝的主要場(chǎng)所，進(jìn)入肝臟的藥物代謝需經(jīng)過(guò)兩個(gè)過(guò)程：I相反應(yīng)（以CYP450酶為主的氧化、還原、水解過(guò)程）;II相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)）。在I相反應(yīng)會(huì)形成大量的親電子基和自由基等肝毒性物質(zhì)，II相反應(yīng)則通過(guò)谷胱甘肽等物質(zhì)對(duì)I相反應(yīng)中形成的肝毒性物質(zhì)進(jìn)行清除。當(dāng)機(jī)體的清除能力小于肝毒性物質(zhì)的產(chǎn)生能力時(shí)，二者的平衡被打破，導(dǎo)致肝毒性物質(zhì)在體內(nèi)的大量蓄積。親電性物質(zhì)可以與大分子物質(zhì)結(jié)合損傷肝臟;自由基可通過(guò)脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、氨基酸、核酸過(guò)氧化，造成肝臟損傷。

1.2線(xiàn)粒體損傷

線(xiàn)粒體是三羧酸循環(huán)和能量產(chǎn)生的主要場(chǎng)所，在維持機(jī)體正常的生理生命活動(dòng)中扮演重要的角色，肝臟內(nèi)線(xiàn)粒體損傷則會(huì)嚴(yán)重影響肝臟的生理功能。造成線(xiàn)粒體損傷的主要原因是①氧化應(yīng)激：藥物在代謝的過(guò)程中產(chǎn)生大量的氧自由基，造成脂質(zhì)過(guò)氧化，損傷線(xiàn)粒體。②呼吸鏈被抑制：呼吸鏈被抑制主要表現(xiàn)為電子傳遞受阻，導(dǎo)致氧的沉積與ATP產(chǎn)生不足，難以供應(yīng)身體的需求，損傷肝臟。③線(xiàn)粒體滲透性轉(zhuǎn)變?？组_(kāi)放，可誘導(dǎo)肝臟細(xì)胞凋亡。④鈣紊亂。⑤自由基造成線(xiàn)粒體DNA損傷。

1.3免疫損傷

藥物及其代謝產(chǎn)物可作為機(jī)體外來(lái)抗原或半抗原，激活Kupffer細(xì)胞導(dǎo)致一系列的炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子在肝臟組織中的表達(dá)水平升高^[2]。

1.4遺傳易感性

藥物在體內(nèi)可造成基因之間的關(guān)聯(lián)，多重基因多態(tài)性同時(shí)出現(xiàn)，造成肝臟正常的生理功能紊亂。

1.5溶酶體損傷

一些藥物可以限制三酰甘油的轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致三酰甘油在肝臟中的蓄積，進(jìn)而形成空泡脂質(zhì)體，長(zhǎng)期的藥物損傷導(dǎo)致三酰甘油在體內(nèi)的蓄積增多，嚴(yán)重時(shí)即可形成非酒精性脂肪肝。兩性陽(yáng)離子化合物有兩個(gè)主要的活性部分，其一是親脂性部分，其二為氨基部分，氨基部分從細(xì)胞液進(jìn)入溶酶體導(dǎo)致溶酶體膜發(fā)生質(zhì)子化，積累的正電離子與溶酶體形成不能被降解的復(fù)合物造成溶酶體損傷。

1.6膽道損傷

藥物在代謝的過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生較多的自由基導(dǎo)致脂質(zhì)、蛋白質(zhì)氨基酸和核酸等物質(zhì)過(guò)氧化。蛋白質(zhì)在膽汁的流動(dòng)過(guò)程中起到轉(zhuǎn)運(yùn)的作用，蛋白質(zhì)損傷導(dǎo)致膽汁的轉(zhuǎn)運(yùn)受阻，大量的膽汁蓄積與肝臟則導(dǎo)致肝臟損傷。

2.常見(jiàn)的導(dǎo)致肝損傷的藥物

2.1解熱鎮(zhèn)痛藥

以對(duì)乙酰氨基酚為代表的解熱鎮(zhèn)痛藥常呈劑量依賴(lài)性對(duì)肝臟造成損傷，所以常用于動(dòng)物的急慢性肝損傷造模。當(dāng)對(duì)乙酰氨基酚（AP）過(guò)量應(yīng)用時(shí)，體內(nèi)代謝產(chǎn)生的NAPQI不能被完全清除，NAPQI可與生物大分子共價(jià)結(jié)合，使一些具有巰基的蛋白質(zhì)被氧化和芳基化，從而使它們的生理功能下降或改變。AP在代謝過(guò)程中同樣會(huì)在酶的催化作用下產(chǎn)生自由基，發(fā)生鈣失衡產(chǎn)生肝毒性。當(dāng)AP與酒精合用是，肝毒性會(huì)增加。

2.2抗精神病藥

精神類(lèi)疾病多需要長(zhǎng)期服藥，有些患者甚至需要終身用藥，調(diào)查顯示有28.23%的患者在服用抗精神病藥物后會(huì)出現(xiàn)血清中肝酶譜水平升高，且大部分出現(xiàn)于服藥后1周到兩個(gè)月，說(shuō)明抗精神病類(lèi)藥物存在急性肝損傷，其中以氯丙嗪為代表的經(jīng)典的抗精神病藥物的毒性高于其他藥物。

2.3抗結(jié)核藥物

許多抗結(jié)核藥物可以造成肝臟損傷如異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等。異煙肼導(dǎo)致的肝損傷僅限于某些對(duì)于異煙肼的代謝較快的人，因?yàn)樗麄兊囊阴；俣瓤?，在肝臟中酶的催化下形成羥胺造成肝臟損傷;利福平可以減少肝臟膽紅素的排泄;吡嗪酰胺的肝毒性與自由基產(chǎn)生造成脂質(zhì)過(guò)氧化有關(guān)。

2.3傳統(tǒng)中藥

造成肝損傷的中藥眾多，其分類(lèi)復(fù)雜，其中何首烏的肝臟毒性表現(xiàn)最強(qiáng)（占總藥的39.08%），中草藥對(duì)肝臟的損傷作用不僅限于藥物中存在的固有成分對(duì)肝臟損傷，其受到種植環(huán)境，地理位置，氣候因素，環(huán)境污染等多方面的影響。

減少藥物的肝損傷應(yīng)該作為新藥研發(fā)的重要考慮因素，在藥物研發(fā)前期應(yīng)對(duì)其進(jìn)行急慢性肝臟毒性實(shí)驗(yàn)，以避免或減輕藥物性肝損傷。本文綜述了常見(jiàn)的導(dǎo)致肝損傷的藥物及其致病機(jī)制，以為藥物性肝損傷的預(yù)防及治療提供參考。

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