陳鵬 李斌 劉碧波

【摘要】分子生物學是一門發(fā)展非?？斓那把貙W科，其研究成果向臨床轉化也非常迅速，而由于教材的滯后性，很多已經(jīng)在臨床使用的診療方法，在教材中并未體現(xiàn)。在醫(yī)學分子生物學教學中將科研與臨床新進展融于教學中，發(fā)掘臨床診療新進展與分子分子生物學的相關性，構建案例庫，加強學生對分生知識與醫(yī)學實踐相關聯(lián)的認知，激發(fā)學生的學習興趣，培養(yǎng)學生的自主學習、主動學習的習慣，提高合作學習的能力，教學效果良好。

【關鍵詞】醫(yī)用分子生物學 案例教學模型 自主學習

醫(yī)用分子生物學是高等醫(yī)學院校臨床醫(yī)學專業(yè)二年級學生的必修的橋梁課程。分子生物學是一門發(fā)展非?？斓那把貙W科，其研究成果向臨床轉化也非常迅速，很多已經(jīng)在臨床使用的診療方法，在教材中并未體現(xiàn)。

案例教學法是根據(jù)教學目的的要求，教師事先編寫好病案，實施時在教師的指導下，組織學生對案例進行閱讀、思索、討論、分析和交流的一種特定的教學方法，目的是通過臨床病例的提出和分析加深學生對分子生物學基本知識的理解，貫穿基礎與臨床，提高學生分析臨床病例問題和解決臨床實際應用的能力。我校臨床卓越醫(yī)師班為小班教學模式，學生整體學習能力及理解分析能力較強。在完成基本教學內容的基礎上，將科研與臨床新進展融于教學中。比如，腫瘤的靶向用藥病例、藥物基因組學病例、臨床葉酸利用能力的檢測、無創(chuàng)產(chǎn)前診斷、胚胎植入前的篩查與診斷、兒童耳聾基因檢測等構建成病例分析的方式，融于教學中。

案例教學法過程實施的重點首先是病例的選擇，所選病例依據(jù)教學目的，具有實用性、典型性、先進性病例，能夠激發(fā)自學的動力和興趣。按照病例設計原則，設計出體現(xiàn)臨床及科研的新進展的高質量的病例?，F(xiàn)將部分病案及應用介紹如下：

1.在講遺傳中心內法則時，提出瘋牛病。

首先讓同學們講出遺傳的中心法則，然后展示一個瘋牛病的病例。朊病毒的出現(xiàn)使得中心法則受到嚴峻挑戰(zhàn)。朊病毒蛋白本來是正常蛋白（PrPc），但是由于一些未知的原因，構象從α-螺旋變?yōu)棣?折疊，變成致病型蛋白（PrPsc）。只要少量朊病毒就能催化神經(jīng)系統(tǒng)中的蛋白發(fā)生構型變化，產(chǎn)生更多的朊病毒，從而漸漸破壞整個神經(jīng)系統(tǒng)。朊病毒特殊的結構賦予了它不同于其他蛋白的驚人的抵抗力：高溫300℃仍有感染力;高壓滅菌不能變性;甲醛、強堿無法滅活;對紫外線、γ射線表現(xiàn)出很強的抵抗力;很多蛋白酶無法破壞它。

2.在講DNA的結構與功能時，從串珠樣的核小體結構引出循環(huán)游離DNA（cfDNA）。

給學生們一個唐氏綜合征的病例，提問，怎么能在孕期發(fā)現(xiàn)診斷唐氏兒，然后用DNA的高級結構引出cfDNA。放射自顯影與電泳結果顯示了cfDNA主要來自于細胞凋亡的過程。cfDNA測序的第一個商業(yè)化應用于2011年推出，它通過檢測母體血液中的胎兒DNA片段來篩查常見的染色體疾病，如唐氏綜合征等。適合游離DNA檢測的疾病還包括腫瘤（循環(huán)腫瘤DNA）、中風和自身免疫性疾病等。

3.在講真核基因組結構及特點章節(jié)時，提出基因多態(tài)性對臨床個體化用藥的指導。

給學生們一個孕期母親常規(guī)補充葉酸，卻出生了無腦兒的病例，讓同學們探究原因，引出基因多態(tài)性對臨床用藥的指導意義。導致機體缺乏葉酸有兩個方面的原因：一是葉酸攝入量不足，二是由于遺傳（基因）缺陷導致機體葉酸代謝通路障礙，對葉酸不能很好地轉化成活性形式及活性葉酸的甲基不能很好的轉移，也就是葉酸的利用能力低下。5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR），基因677位點發(fā)生突變，將會導致酶活性和熱穩(wěn)定性下降。還有甲硫氨酸合成酶還原酶，其兩個SNP位點的改變都會引起人體利用葉酸的能力下降。這些孕婦在補充葉酸時，要加大劑量及延長用藥時間，否則不能起到很好的預防效果。

4.在講基因突變及基因與環(huán)境相互作用章節(jié)時，提出耳聾基因的篩查。

給兩個案例，分別是“一針致聾”及“一巴掌致聾”的孩子。在中國人的耳聾當中，第二個常見的突變基因是SLC26A4基因。它負責編碼一個叫Pendrin的蛋白質。如果一個人的兩個SLC26A4基因拷貝都發(fā)生突變，就會導致先天性的顳骨畸形，不要讓孩子做劇烈的體育運動，并避免用力咳嗽和用力擤鼻涕，防止受到重擊。線粒體DNA的第1555位A>G突變，和1494位C>T突變，這兩種突變本身并不會導致耳聾。但是當一個人有這兩種突變之一、或者同時有這兩種突變的時候，就會對氨基糖苷類的藥物十分敏感，只要使用少量的氨基糖苷類的藥物，就會導致不可逆的耳聾。

5.在講信號轉導章節(jié)時，提出腫瘤的靶向用藥。

每個重要的信號通路講完，都提出一個靶向用藥的案例。

細胞凋亡通路，藥物靶點：BCL-2，代表藥物：Venclexta。JAK-STAT信號通路，藥物靶點：JAK，代表藥物：Xeljanz、Jakafi。MAPK通路，藥物靶點：BRAF、ERK、MEK、SRC，代表藥物：Zelboraf、Ralimetinib、Mekinist、Saracatinib。PI3K/AKT1/mTOR通路，藥物靶點：mTOR，代表藥物：Affinitor、Torisel。RTK/GF信號通路，藥物靶點：酪氨酸激酶TKI，代表藥物：Sprycel、Gleevec。

科學技術的快速發(fā)展給高等學校的教學帶來了前所未有的機遇和挑戰(zhàn)。在臨床醫(yī)學專業(yè)的醫(yī)用分子生物學的教學中，積極探索案例教學模式，關注臨床新的應用進展，發(fā)掘臨床案例與科研新進展的相關性，注重分生基礎理論知識和醫(yī)學專業(yè)相結合。在課堂教學中要求學生經(jīng)過“提出問題、建立假設、自學解疑、論證假設”的邏輯過程獲取知識。在我校對臨床卓越班進行將臨床診療新進展融于臨床專業(yè)分子生物學的教學，能激發(fā)學生的學習興趣，提高合作學習的能力。通過這一改革，不僅鞏固了知識，增強了實踐能力，也培養(yǎng)了他們的創(chuàng)新精神。運用新教學模式的1503班與改革前的兩屆相比，學生的學習成績和學習興趣明顯提高，基礎知識牢固，實踐能力增強，綜合素質明顯提高，取得了良好的教學效果。

臨床班分子生物學采用病案教學法雖然具有很多優(yōu)勢，但目前適用于小班教學，學生人數(shù)過多的大教學班存在教師精力不足的問題，有待在今后的教學實踐中逐步解決。

參考文獻：

[1]Das AS，Zou WQ.Prions： Beyond a Single Protein.Clin Microbiol Rev，2016，（29）：633.

[2]Bennett CW，Berchem G，Kim YJ，El-Khoury V.Cell-free DNA and next-generation sequencing in the service of personalized medicine for lung cancer.2016，（7）：71013.

[3]Liew SC，Das-Gupta E，Wong SF，Lee N，Safdar N，et al.Association of Methylentetraydrofolate Reductase （MTHFR） 677 C>T gene polymorphism and homocysteine levels in psoriasis vulgaris patients from Malaysia： a case-control study.Nutr J，2012，（11）：1.