張成波，孫東瑞，楊 進(jìn)，鐘曉力，顧 曉

（1.揚(yáng)州大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院；2.江蘇省蘇北人民醫(yī)院 泌尿外科，江蘇 揚(yáng)州 225001）

膀胱癌是我國(guó)常見(jiàn)的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤之一，國(guó)內(nèi)發(fā)病率為5.46/10萬(wàn)，占所有腫瘤新發(fā)病例的2.02%，居惡性腫瘤發(fā)病第16位[1]。絕大多數(shù)為散發(fā)病例，少數(shù)出現(xiàn)家族聚集性，其發(fā)生發(fā)展除了與吸煙及接觸芳香胺等多種致癌物質(zhì)有關(guān)外[2]，還與遺傳因素有著緊密的聯(lián)系。國(guó)內(nèi)未見(jiàn)有關(guān)于父子膀胱癌的報(bào)道，國(guó)外相關(guān)報(bào)道僅見(jiàn)1例，本文報(bào)道兩對(duì)父子膀胱癌的臨床資料并作文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高臨床醫(yī)師對(duì)膀胱癌家庭發(fā)病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1.1 病例1男性，31歲，1周前因間歇無(wú)痛肉眼血尿于2016年11月23日入院?；颊邿o(wú)凝血塊，伴尿頻、尿急，不伴尿痛，無(wú)排尿困難。既往體健，否認(rèn)吸煙飲酒等不良嗜好。從事專業(yè)技術(shù)工作，否認(rèn)工作中芳香胺、多環(huán)芳烴等致癌物長(zhǎng)期接觸史，無(wú)長(zhǎng)期異地旅居史。否認(rèn)血吸蟲(chóng)病及慢性尿路感染史，否認(rèn)放化療史。查體無(wú)特殊。查全腹部增強(qiáng)CT示：膀胱右側(cè)壁見(jiàn)小結(jié)節(jié)影，大小約11mm×8 mm,增強(qiáng)掃描明顯均勻強(qiáng)化。診斷為膀胱腫瘤。于全麻下行膀胱鏡檢查術(shù)備經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tu?mor,TURBT)，術(shù)中見(jiàn)膀胱右側(cè)頂壁腫瘤，直徑約20 mm，帶寬蒂，呈菜花樣，腫瘤右側(cè)靠近頂部地毯樣腫物，范圍10 mm×10mm左右，將膀胱腫瘤電切，深度達(dá)膀胱肌層，基底部送病理檢查。病理示：（腫瘤組織）低級(jí)別尿路上皮癌，（基底部）纖維組織，未見(jiàn)癌累及。術(shù)后行卡介苗膀胱灌注治療1年，并定期復(fù)查膀胱鏡，2018年6月復(fù)查膀胱鏡發(fā)現(xiàn)膀胱腫瘤復(fù)發(fā)，于海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院（上海長(zhǎng)海醫(yī)院）第2次行TURBT，病理為低級(jí)別尿路上皮癌，局部高級(jí)別尿路上皮癌，2018年8月于上海腫瘤醫(yī)院第3次行TURBT，術(shù)后行卡介苗膀胱灌注治療1年，隨訪2年未見(jiàn)復(fù)發(fā)。

1.2 病例2（病例1之父） 男性，67歲，2周前因體檢發(fā)現(xiàn)膀胱占位于2017年6月28日入院。患者無(wú)肉眼血尿，無(wú)尿頻、尿急、尿痛，無(wú)排尿困難。既往“高血壓病，房顫，冠心病”病史，吸煙史30余年，每日吸煙約20支，偶爾飲酒，否認(rèn)其他不良嗜好。職業(yè)農(nóng)民，否認(rèn)工作中芳香胺、多環(huán)芳烴等致癌物長(zhǎng)期接觸史，無(wú)長(zhǎng)期異地旅居史。否認(rèn)血吸蟲(chóng)病及慢性尿路感染史，否認(rèn)放化療史。查體無(wú)特殊。查全腹部CT平掃示：膀胱左后壁結(jié)節(jié)樣隆起。診斷為膀胱腫瘤。查膀胱鏡示：左側(cè)輸尿管口內(nèi)側(cè)10mm，輸尿管間脊上有直徑約6mm圓形隆起，基寬，質(zhì)地脆；左側(cè)輸尿管口外側(cè)膀胱左側(cè)壁見(jiàn)菜花樣腫瘤，范圍約25mm～30mm，基寬，質(zhì)地脆，表面少量鈣化。病理示：（膀胱左側(cè)壁）低級(jí)別尿路上皮癌。（膀胱三角區(qū)）組織被覆尿路上皮，灶區(qū)上皮異型增生，提示：低級(jí)別尿路上皮癌。于全麻下行TURBT，術(shù)中見(jiàn)膀胱左側(cè)壁新生物，寬基，質(zhì)地脆，表面少量鈣化，直徑約30mm，部分灶區(qū)呈菜花樣，電切膀胱腫瘤，深度達(dá)膀胱肌層，雙側(cè)輸尿管開(kāi)口無(wú)損傷。腫瘤組織送病理檢查。病理示：（膀胱）低級(jí)別乳頭狀尿路上皮癌。術(shù)后持續(xù)吉西他濱灌注化療，并定期復(fù)查膀胱鏡，2017年11月，患者復(fù)查膀胱鏡發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，遂于上海長(zhǎng)海醫(yī)院第2次行TURBT，術(shù)后病理為低級(jí)別尿路上皮癌，隨訪3年未見(jiàn)復(fù)發(fā)。

1.3 病例3男性，36歲，2周前因體檢發(fā)現(xiàn)膀胱占位于2018年12月13日入院?；颊邿o(wú)肉眼血尿，無(wú)尿頻、尿急、尿痛，無(wú)排尿困難。既往體健，否認(rèn)吸煙飲酒等不良嗜好。從事文職工作，否認(rèn)工作中芳香胺、多環(huán)芳烴等致癌物長(zhǎng)期接觸史，無(wú)長(zhǎng)期異地旅居史。否認(rèn)血吸蟲(chóng)病及慢性尿路感染史，否認(rèn)放化療史。查體無(wú)特殊。查全腹部增強(qiáng)CT示：膀胱后壁占位。診斷為膀胱腫瘤。于全麻下行膀胱鏡檢查術(shù)備TURBT，術(shù)中見(jiàn)左側(cè)輸尿管開(kāi)口外上方，菜花樣腫物，直徑約20mm，帶蒂，蒂部周圍可見(jiàn)苔蘚樣粘膜改變，并可見(jiàn)血管怒張，向左側(cè)輸尿管內(nèi)置入斑馬導(dǎo)絲，沿導(dǎo)絲置入F6輸尿管支架管一根，電切膀胱腫瘤，深度達(dá)膀胱肌層，切除部分左側(cè)輸尿管開(kāi)口，右側(cè)輸尿管開(kāi)口無(wú)損傷。病理示：（膀胱）低級(jí)別乳頭狀尿路上皮癌。術(shù)后持續(xù)吉西他濱灌注化療，并定期復(fù)查膀胱鏡，隨訪2年未見(jiàn)復(fù)發(fā)。

1.4 病例4（病例3之父） 男性，65歲，因1周前無(wú)痛性肉眼血尿余于2014年4月就診于外院。無(wú)尿頻、尿急、尿痛，無(wú)排尿困難。既往體健，吸煙史四十余年，每日吸煙約30支，偶爾飲酒，否認(rèn)其他不良嗜好。職業(yè)農(nóng)民，否認(rèn)芳香胺、多環(huán)芳烴等致癌物長(zhǎng)期接觸史，無(wú)長(zhǎng)期異地旅居史。否認(rèn)血吸蟲(chóng)病及慢性尿路感染史，否認(rèn)放化療史。查體無(wú)特殊。查全腹部CT平掃示：膀胱右后壁占位。臨床診斷為膀胱腫瘤，于2014年4月行膀胱鏡檢查術(shù)備TURBT，術(shù)后病理示：（膀胱）低級(jí)別尿路上皮癌。術(shù)后持續(xù)吉西他濱灌注化療一年，定期復(fù)查膀胱鏡，隨訪5年未見(jiàn)復(fù)發(fā)。

2 討論

膀胱癌是一種常見(jiàn)的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，臨床上以散發(fā)病例為主，少見(jiàn)有家族聚集性病例報(bào)道。目前國(guó)內(nèi)未見(jiàn)有關(guān)父子膀胱癌的報(bào)道，國(guó)際上也僅見(jiàn)1例報(bào)道[3]。這可能與膀胱癌的起病受遺傳因素和環(huán)境暴露共同影響有關(guān)。

有研究表明膀胱癌患者的一級(jí)親屬發(fā)生膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)較無(wú)家族史者高出2倍，提示遺傳因素對(duì)于膀胱癌的發(fā)病存在影響，如遺傳性慢乙酰化子N-乙酰轉(zhuǎn)移酶2（NAT2）變異和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶mu 1（GSTM1）基因型已被確定為膀胱癌的危險(xiǎn)因素（HR:1.31；95%CI，1.01～1.70）[4]，但這些危險(xiǎn)因素可能并不會(huì)直接導(dǎo)致膀胱癌，而是通過(guò)影響個(gè)體對(duì)于外源性致癌物（主要是煙草）的易感性間接提高該人群的患病風(fēng)險(xiǎn)。而在Plna等人的研究中顯示膀胱癌患者的兄弟姐妹的患病風(fēng)險(xiǎn)高于其子女的患病風(fēng)險(xiǎn)，45歲以前診斷為膀胱癌的患者的兄弟姐妹患病風(fēng)險(xiǎn)最高[5]。而較年輕的患者存在較高的家族風(fēng)險(xiǎn)常常提示其存在遺傳易感性。本文報(bào)道的兩對(duì)父子膀胱癌的案例中，兩位父親發(fā)病年齡都是大于60歲，而兩位兒子發(fā)病年齡都小于45歲，其發(fā)病年齡明顯提前，提示其存在遺傳易感性。遺憾的是，以上4例膀胱癌患者因條件有限未能行相關(guān)基因檢測(cè),無(wú)法證實(shí)遺傳因素與這兩對(duì)父子膀胱癌發(fā)病的明確關(guān)系。

吸煙一直被認(rèn)為是膀胱癌發(fā)病最為重要的危險(xiǎn)因素，吸煙與膀胱癌有著直接的病理生理聯(lián)系。煙草中含有芳香胺，如β-萘胺以及多環(huán)芳烴，這些物質(zhì)都是通過(guò)腎臟排泄的，對(duì)整個(gè)泌尿系統(tǒng)產(chǎn)生致癌作用。爭(zhēng)議的焦點(diǎn)集中于兩者的相關(guān)聯(lián)強(qiáng)度上，有研究表明男性和女性的人群歸因風(fēng)險(xiǎn)約為50%（曾經(jīng)吸煙HR:2.22；95%CI，2.03～2.44；現(xiàn)在吸煙HR:4.1；95%CI，3.7～4.5）[6]。也有研究表明，男性膀胱癌發(fā)病率是女性的4倍[7]，較低的膀胱癌發(fā)病率可能與女性吸煙率較低和職業(yè)接觸致癌物較少有關(guān)。另外，還有研究表明，非吸煙者長(zhǎng)期暴露于煙草煙霧中也會(huì)增加膀胱癌患病風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)大型分析發(fā)現(xiàn)，童年及成年時(shí)期的煙草煙霧接觸與膀胱癌發(fā)病率存在顯著相關(guān)性（HR:3.08；95%CI，1.16～8.22）[8]。在以上4個(gè)病例中，兩位父親都有多年吸煙史，兩位兒子雖然無(wú)吸煙史，但未成年時(shí)期的長(zhǎng)期被動(dòng)煙草接觸可能與其膀胱癌的發(fā)病有關(guān)。

芳香胺（聯(lián)苯胺、4-氨基聯(lián)苯、2-萘胺）、多環(huán)芳烴被認(rèn)為是膀胱癌的第二大危險(xiǎn)因素。約有20%的膀胱癌被認(rèn)為與此類暴露有關(guān)，主要是在加工油漆、染料、金屬和石油產(chǎn)品的工業(yè)領(lǐng)域[9]。飲食因素也一度被認(rèn)為是膀胱癌的危險(xiǎn)因素之一。液體攝入對(duì)于尿液排泄存在影響，但與膀胱癌的關(guān)系一直存在爭(zhēng)議。一方面，大量飲水可以通過(guò)稀釋尿液和增加排尿頻率來(lái)減少致癌物質(zhì)與尿路上皮組織的接觸。另一方面，如果液體中含有砷和消毒劑副產(chǎn)物等相關(guān)致癌物質(zhì)，則可能提高膀胱癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。Michaud等人進(jìn)行了一項(xiàng)病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)攝入的水與膀胱癌的患病風(fēng)險(xiǎn)成反比，他們觀察到每天攝入大量液體的受試者的膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)減半[10]。飲用水氯化和三鹵甲烷含量也被視為相關(guān)致癌物的來(lái)源之一。由于在加熱過(guò)程中會(huì)發(fā)生各種反應(yīng)，消毒劑副產(chǎn)物的化學(xué)成分復(fù)雜且難以評(píng)估。與Michaud等人相比，Villanueva等人在一項(xiàng)聯(lián)合病例對(duì)照研究的分析中報(bào)告膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)隨著暴露于三鹵甲烷而增加，并且與飲用自來(lái)水的氯化無(wú)關(guān)[11]。然而，最近的前瞻性研究顯示兩者之間沒(méi)有明顯的聯(lián)系。Ros等人來(lái)自歐洲癌癥和營(yíng)養(yǎng)前瞻性調(diào)查的報(bào)告數(shù)據(jù)顯示，在平均隨訪9年后，大約25萬(wàn)人的總液體攝入量對(duì)膀胱癌患病風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有影響（HR:1.12；95%CI，0.86～1.45）[12]。其他與膀胱癌危險(xiǎn)因素有關(guān)的環(huán)境暴露包括飲用水中砷含量、低液體消耗、慢性血吸蟲(chóng)尿路感染、酸性尿pH值和環(huán)磷酰胺化療等。然而，只有一小部分暴露在這些危險(xiǎn)因素下的人會(huì)患上膀胱癌。在本文報(bào)道的4例患者中，不存在有長(zhǎng)期芳香胺、多環(huán)芳烴等致癌物的密切接觸史，也沒(méi)有血吸蟲(chóng)病及慢性尿路感染及放化療史。

綜上，膀胱癌的家庭發(fā)病主要與遺傳因素及共同的環(huán)境暴露有關(guān)，尤其是煙草煙霧的長(zhǎng)期接觸，是其家庭發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素。不僅是吸煙者，未成年時(shí)期的被動(dòng)吸煙同樣會(huì)提高膀胱癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。此外，遺傳是膀胱癌發(fā)病的重要影響因素，雖然其并不會(huì)直接導(dǎo)致膀胱癌，但是通過(guò)影響個(gè)體對(duì)于外源性致癌物（主要是煙草）的易感性，可間接提高該人群的患病風(fēng)險(xiǎn)。膀胱癌患者的子女及兄弟姐妹患病風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，因此我們建議膀胱癌患者的家屬，尤其是年輕患者的兄弟姐妹應(yīng)遠(yuǎn)離煙草暴露并定期體檢。