神經(jīng)遞質(zhì)在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用研究進展

田州彤，倪嘉平，胡唯偉

（中國藥科大學(xué)藥物科學(xué)研究院，南京211198）

心理因素影響人類健康，古希臘著名內(nèi)科醫(yī)生Galen 就提出，心理和生理是一個整體，通過心理治療可以醫(yī)治機體的器質(zhì)性病變。神經(jīng)主要通過將信息從中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）傳遞到器官和組織，反之亦然。感覺神經(jīng)、運動神經(jīng)和自主神經(jīng)（交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)）構(gòu)成一個直接或間接與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相連的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，使身體各部分之間能夠進行功能交流［1］。腫瘤患者會經(jīng)歷慢性情緒壓力，包括抑郁、焦慮和恐懼，這些因素都會影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。慢性應(yīng)激會通過神經(jīng)遞質(zhì)對腫瘤增殖和侵襲相關(guān)基因調(diào)控來促進腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，同時慢性應(yīng)激還通過抑制免疫系統(tǒng)來促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展［2-3］。神經(jīng)遞質(zhì)（neurotransmitter）是神經(jīng)元之間或神經(jīng)元與效應(yīng)器細胞之間傳遞信息的化學(xué)物質(zhì)，腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)分為四類，生物原胺類、氨基酸類、肽類、其他類。生物原胺類神經(jīng)遞質(zhì)包括：多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NA）、腎上腺素（A）、5-羥色胺（5-HT，也稱血清素）。氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)包括：γ-氨基丁酸（GABA）、甘氨酸、谷氨酸、組胺、乙酰膽堿（ACh）。肽類神經(jīng)遞質(zhì)分為：內(nèi)源性阿片肽、P 物質(zhì)、神經(jīng)加壓素、膽囊收縮素（CCK）、生長抑素、血管加壓素和縮宮素、神經(jīng)肽Y。其他類神經(jīng)遞質(zhì)分為：核苷酸類、花生酸堿、阿南德酰胺、sigma 受體（σ 受體）。本文對主要的神經(jīng)遞質(zhì)對腫瘤發(fā)生發(fā)展的調(diào)控研究進展進行總結(jié)。

1 生物原胺類神經(jīng)遞質(zhì)

1.1 多巴胺

多巴胺（dopamine，DA）是大腦中重要的神經(jīng)遞質(zhì)。共有兩種類型的多巴胺受體：D1和D2。D1類受體可以通過Gs 蛋白與腺苷酸環(huán)化酶正性偶聯(lián)，激活腺苷酸環(huán)化酶。而D2 類受體則抑制腺苷酸環(huán)化酶，并抑制Ca2+離子通道、激活K+離子通道、轉(zhuǎn)換磷脂酰肌醇［4］。

DA 與其受體同腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。調(diào)節(jié)性T 細胞（Treg）是腫瘤逃逸宿主免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵因子，DA 通過D1 型受體抑制人CD8+Treg 功能，因此，多巴胺能通路可能作為藥物靶點來開發(fā)抗腫瘤藥物［5］。在非小細胞肺癌（NSCLC）中，DRD2 在癌組織中的表達低于癌旁正常肺組織，激活DRD2能抑制腫瘤細胞的生長。體外實驗表明，活化DRD2 可通過抑制NF-κB 信號通路NSCLC 細胞株A549 和SK-MES-1 的增殖［6］。但是也有研究發(fā)現(xiàn)DRD2 在多種腫瘤中高表達，同人胰腺導(dǎo)管腺癌不良預(yù)后相關(guān)［7］。在膠質(zhì)母細胞瘤中，DRD2 在膠質(zhì)瘤起始細胞中表達升高，激活缺氧通路，改變膠質(zhì)瘤細胞的代謝［8］。在胃癌組織中，DRD2 高表達的比例（51.2%）顯著高于DRD2 低表達的比例（39.3%），DRD2 高表達的患者生存期較短，DRD2的表達與胃癌患者的預(yù)后呈負相關(guān)［9］。D2 型受體拮抗劑能夠抑制腫瘤生長、誘導(dǎo)自噬、影響脂質(zhì)代謝和促進腫瘤細胞凋亡等，但近日有報道提出了令人震驚的發(fā)現(xiàn)，D2 受體拮抗劑的細胞毒作用所需的濃度比它們對該受體的親和力高出幾個數(shù)量級。因此，靶向D2 樣多巴胺受體可能只在極少數(shù)情況下產(chǎn)生用于腫瘤化療的有用配體［10］。DRD5基因存在Q366R 突變，該突變可以誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。Prabhu 等［11］證明DRD5 是腫瘤對DRD2 拮抗反應(yīng)的調(diào)節(jié)劑。越來越多的證據(jù)表明，在乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌和肉瘤中，多巴胺或多巴胺受體激動劑與抗腫瘤藥物如多柔比星或5-氟尿嘧啶（5-FU）［12］協(xié)同作用，并對腫瘤生長產(chǎn)生抑制作用。多巴胺通過DRD2 抑制VEGR-2 的磷酸化和阻止絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的激活來抑制腫瘤內(nèi)皮細胞的增殖和遷移［13-14］。盡管報道多巴胺具有抗腫瘤作用，但是還存在爭議，需要更多的研究才能達成共識。

1.2 腎上腺素和去甲腎上腺素

腎上腺素（adrenaline）和去甲腎上腺素（noradrenaline，NA）分別主要由腎上腺髓質(zhì)和交感神經(jīng)分泌?？梢灾苯诱{(diào)節(jié)多種腫瘤的進展，如細胞增殖、存活和遷移。此外，還可以刺激內(nèi)皮細胞、免疫細胞和成纖維細胞，因此對腫瘤的進展有廣泛的影響。

神經(jīng)系統(tǒng)參與對腫瘤的發(fā)生和發(fā)展的調(diào)控。一些實驗表明交感神經(jīng)系統(tǒng)的腎上腺素能纖維參與腫瘤進展的初始階段。在卵巢癌細胞中，腎上腺素和NA 可以調(diào)節(jié)細胞增殖、生存和腫瘤血管生成。β 腎上腺素受體（β-AR）的激活能促進胸部、肺部、結(jié)腸和胰腺的腫瘤細胞遷移和侵襲，在多種腫瘤細胞中促進血管生成，促進血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、白細胞介素-6（IL-6）的分泌。長期慢性的壓力會導(dǎo)致腎上腺素和去甲腎上腺素水平增加，促進腫瘤血管生成和腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移［15］。 抑郁同樣可以通過上調(diào)NA 水平，激活β-AR，活化p38 MAPK 信號通路，從而促進乳腺癌惡性發(fā)展。β 受體阻滯劑被認為一種抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的新策略［16］。相關(guān)研究揭示了β 受體阻滯劑可以起到預(yù)防腫瘤的作用，如非選擇性β 受體阻滯劑普萘洛爾，可以降低頭頸部、食道、胃癌、結(jié)腸癌和前列腺癌發(fā)生的風(fēng)險［17-18］。兒茶酚胺促進ADRB2 依賴性胰腺導(dǎo)管腺癌的發(fā)生和神經(jīng)營養(yǎng)因子（NT）的分泌，進而促進腫瘤神經(jīng)的生成，導(dǎo)致NA 的分泌增加促進腫瘤的生長［19］。

1.3 血清素

血清素也稱為5-羥色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT），不到1%的血清素游離存在于血液中，其余儲存在血小板，突觸前神經(jīng)元和腸嗜鉻細胞中［20-21］。血清素的受體（5-HTRs）位于細胞膜上，存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、胃腸道、血管和血小板中［22］。

在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）中，5-HT 合成和降解酶的失控導(dǎo)致5-HT 水平升高，通過HTR2B 受體進一步激活PI3K/AKT/mTOR 信號，而不是經(jīng)典的第二信使系統(tǒng)，從而增強Warburg 效應(yīng)［23］。此外，HTR2B 的選擇性拮抗劑SB204741 在多種臨床前動物模型中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性，且無明顯毒性。由于HTR2B 在PDAC 中升高，且預(yù)示預(yù)后不良，SB204741 有望成為一種有前景的PDAC 臨床治療藥物［24］。5-HT1D 在肝癌組織和細胞系中的表達水平顯著上調(diào)，其表達水平與不良臨床病理特征密切相關(guān)。5-HT1D 可通過抑制泛素介導(dǎo)的降解來穩(wěn)定磷脂酰肌醇-3-激酶調(diào)節(jié)亞基1（PIK3R1）。5-HT1D 與PIK3R1 的相互作用通過PI3K/AKT 信號通路促進FoxO6 的表達，5-HT1D 也可以不依賴于AKT 的方式直接在轉(zhuǎn)錄水平激活FoxO6，揭示了5-HT1D 在肝癌中潛在致癌作用［25］。在三陰性乳腺癌細胞系MDA-MB-231 細胞中，5-HT 通過5-HTR7 受體促進細胞侵襲和增殖，且在轉(zhuǎn)移的第一階段（侵襲和轉(zhuǎn)移期間）的作用比在局部浸潤后的增殖作用更強［26］。抑郁往往會促使腫瘤患者免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能失調(diào)，加速腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。患有抑郁癥的肺腺癌患者與非抑郁組相比，5-HT 水平升高，5-HTR1 表達增加，總生存率降低［27］。

2 氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)

2.1 γ-氨基丁酸

γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，還可以在神經(jīng)發(fā)育過程中作為營養(yǎng)因子來調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞的增殖、遷移、分化和死亡［28］。根據(jù)GABA 受體對激動劑及拮抗劑的敏感性不同，CNS 內(nèi)已鑒定出3種GABA受體（A、B、C三型）。

γ-氨基丁酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ABAT）是GABA 分解代謝的關(guān)鍵酶。GABA 介導(dǎo)的Ca2+-NFAT1 軸的活化使ABAT在基底細胞樣型乳腺癌中表達下調(diào)，促了進腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移［29］。在胰腺導(dǎo)管腺癌中，GABA A 型受體π 亞基（GABRP）的高表達促進了腫瘤的侵襲性，GABRP 與KCNN4 相互作用，誘導(dǎo)Ca2+內(nèi)流，從而激活NF-κB 信號，最終通過誘導(dǎo)CXCL5 和CCL20 的表達促進巨噬細胞的浸潤［30］。同樣，GABRP 能夠通過激活MAPK/ERK 途徑，來增強卵巢癌細胞的侵襲。GABRP-963CpG位點的DNA 甲基化是卵巢癌侵襲性的標志之一，可以用來預(yù)測腫瘤轉(zhuǎn)移［31］。GABA 的過度生產(chǎn)可以直接調(diào)節(jié)核雄激素受體信號，造成代謝異常和促癌信號通路的活化，促進前列腺癌的發(fā)生［32］。GABA B 受體以配體依賴的機制反式激活表皮生長因子受體（EGFR），促進前列腺癌細胞的遷移和侵襲，為通過靶向神經(jīng)遞質(zhì)信號通路開發(fā)前列腺癌治療的新策略提供了新方法［33］。GABA B 受體拮抗劑可能通過不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來促進細胞凋亡、細胞周期阻滯和失活Ca2+離子通道來發(fā)揮抗腫瘤作用，從而改善高級別軟骨肉瘤的預(yù)后［34］。惡性腫瘤組織可以分解多種底物來應(yīng)對代謝壓力，膠質(zhì)瘤的代謝改變受到廣泛關(guān)注，尤其是與異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變有關(guān)的代謝改變，以及與之相關(guān)的腫瘤代謝產(chǎn)物D-2-羥基戊二酸（2-HG）對新陳代謝、表觀遺傳和氧化還原反應(yīng)的調(diào)控。琥珀酸半醛脫氫酶（SSADH）的表達可能參與了膠質(zhì)瘤中GABA 的氧化和消耗，而且GABA 的氧化能力可能與膠質(zhì)瘤的增殖和預(yù)后不良有關(guān)。此外，IDH突變和2-HG的產(chǎn)生抑制了膠質(zhì)瘤細胞中GABA的氧化?；谶@些數(shù)據(jù)，GABA 氧化和SSADH 活性可能成為膠質(zhì)瘤/膠質(zhì)母細胞瘤的新的治療靶點［35］。

2.2 谷氨酸

谷氨酸（glutamic acid，mGluR）是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。它的功能通過兩類受體介導(dǎo)：離子型和代謝型。以前一直認為mGluRs 特異性地定位于中樞神經(jīng)組織，即大腦和脊髓。然而，近年來的更多研究表明，這些受體還存在于皮膚、乳腺、前列腺、胃腸和肝臟等外圍組織［36］。越來越多的證據(jù)表明mGluRs 參與了腫瘤的發(fā)展［37］。

惡性黑色素瘤中mGluR1 的過度激活是致癌的驅(qū)動因素，其作用獨立于典型的黑色素瘤原癌基因BRAF 或NRAS。mGluR1 的表達促進了谷氨酸的產(chǎn)生和自分泌谷氨酸能信號，提示可以通過降低谷氨酸的生物利用度和依賴于GLS 的谷氨酰胺到谷氨酸的轉(zhuǎn)化來抑制腫瘤［38］。前列腺特異性膜抗原（PSMA）或葉酸水解酶1在前列腺癌組織中高表達，其表達與生存期呈負相關(guān)，并隨腫瘤分級增加而增加。PSMA 羧肽酶活性能夠從維生素B9和谷氨酸底物中釋放谷氨酸，從而激活mGluR1，激活的mGluR1 隨后通過p110β 的磷酸化誘導(dǎo)磷酸肌醇3-激酶（PI3K）的激活，PI3K 的p110β 亞型在前列腺癌的發(fā)病機制中起著特別重要的作用［39-40］。mGluR4在正常膀胱細胞和膀胱癌細胞中均有表達，mGluR4 激活后，細胞周期蛋白D1 表達降低，Caspase-8/9/3表達增加，Bcl-2/Bax表達失衡。研究表明，在膀胱癌細胞中，mGluR4 可能通過cAMP/PTEN/AKT信號通路抑制細胞增殖和促進細胞凋亡，從而抑制膀胱癌的生長［37］。離子型谷氨酸受體GRIK2 亞型誘導(dǎo)腫瘤細胞衰老［41］，在胃癌中可能起到抑癌作用［42］。

2.3 乙酰膽堿

乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）是副交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)，其生物活性受中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中煙堿（N-AChR）和毒蕈堿（M-AChR）乙酰膽堿受體的介導(dǎo)。AChRs 除了在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)肌肉接頭中發(fā)揮重要的生理作用外，還在人體不同器官中的廣泛表達［43］。

越來越多的證據(jù)表明，在不同的腫瘤中，AChRs 的過表達介導(dǎo)了腫瘤細胞的增殖、凋亡、血管生成和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）等過程。α7 煙堿型乙酰膽堿受體（α7-nAChR）是N-AChR 家族的一員，廣泛表達于胃上皮細胞［44］。在乳腺癌中，α 7-nAChR 和α9-nAChR 被報道為致癌基因［43］。尼古丁通過α7-nAChRs 增強口腔鱗癌細胞的存活和耐藥［45］。ACh 可通過激活M-AChRs，以自分泌或旁分泌的方式作為腫瘤細胞的生長因子［46］。膠質(zhì)母細胞瘤傾向于侵襲被ACh 支配調(diào)控豐富的大腦區(qū)域，AChRs 的激活不會直接促進腫瘤細胞的增殖或遷移，而是通過增加基質(zhì)金屬蛋白酶9的活性來促進腫瘤的侵襲。研究發(fā)現(xiàn)M3 受體表達的增高與患者存活率的降低具有顯著的相關(guān)性［47］。此外，M-AChRs 在非致瘤性乳腺細胞和正常乳腺組織中的缺乏表達，但在乳腺腫瘤中上調(diào)，被認為是潛在的腫瘤治療靶點［48］。ACh 能夠促進CD133 Y828 磷酸化，增加CD133 與PI3K 調(diào)節(jié)亞基P85 之間的相互作用，激活PI3K-Akt 信號通路。ACh 通過激活CD133-Akt 通路增強CD133+甲狀腺癌細胞的自我更新能力，促進免疫調(diào)節(jié)因子PD-L1 的表達，CD133+甲狀腺癌細胞造成CD8+T 細胞耗竭，增加CD133+甲狀腺癌細胞的自我更新和免疫逃逸能力［49］。

3 肽類神經(jīng)遞質(zhì)

3.1 神經(jīng)肽Y

神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）是胰多肽家族中一個由36 個氨基酸殘基組成的多肽，廣泛表達于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，參與了多種生理過程，包括調(diào)節(jié)皮質(zhì)興奮性、晝夜節(jié)律、應(yīng)激反應(yīng)、痛覺、食物攝取和心血管功能。還與癲癇、焦慮抑郁、疼痛和鎮(zhèn)痛、神經(jīng)保護和神經(jīng)形成有關(guān)［50］。

NPY 還能刺激細胞增殖，在多種惡性腫瘤中被認為是一種促生長因子。在這些腫瘤中，NPY主要通過兩種受體Y2R 和Y5R 來介導(dǎo)腫瘤細胞的增殖、存活、遷移以及血管生成。實體腫瘤缺氧激活了NPY/Y2R/Y5R 軸，這種激活是由缺氧誘導(dǎo)的Y2R/Y5R 表達上調(diào)和二肽基肽酶IV（DPPIV）的刺激觸發(fā)的，DPPIV 將NPY 轉(zhuǎn)化為選擇性的Y2R/Y5R激動劑NPY3-36［51］。在胃癌組織中，NYP高表達，其過度表達與生存期減少和預(yù)后不良有關(guān)［52］。Alshalalfa 等［53］研究發(fā)現(xiàn)，相比于其他腫瘤，NPY 在前列腺癌中表達最高。此外，對于NPY 和ERG 融合程度低的患者，腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險很高，并可能存在對雄激素剝奪療法耐藥的風(fēng)險。本實驗室前期研究發(fā)現(xiàn)抑郁能夠誘導(dǎo)去甲腎上腺素，使其通過刺激腫瘤細胞表面的β2-腎上腺素能受體來觸發(fā)前列腺癌細胞分泌NPY，進而募集衍生抑制細胞到腫瘤，間接誘導(dǎo)腫瘤細胞IL6/STAT3 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而刺激前列腺癌的生長。因此，抑制NPY 可能是抑郁心理評分較高的前列腺癌患者的一種較好的治療策略［54-55］。NPY 基因在某些腫瘤中經(jīng)常發(fā)生超甲基化，基因啟動子超甲基化與基因表達失活相關(guān)［56］。Jensen 等［57］提出可以把血漿NPY 甲基化水平的檢測作為一種普遍適用的方法用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者ctDNA 的監(jiān)測。NPY 高甲基化水平與生存期呈負相關(guān)，可以用于預(yù)測結(jié)直腸癌早期療效和晚期進展。

4 展 望

神經(jīng)遞質(zhì)在腫瘤中的作用是復(fù)雜和多樣的，神經(jīng)遞質(zhì)可以作用于腫瘤細胞和周圍的環(huán)境，影響到藥物的治療，開展腫瘤化療和靶向治療時，要考慮神經(jīng)遞質(zhì)的作用。同時提示用于治療精神疾病的藥物可能在治療腫瘤方面發(fā)揮重要的作用，可以拓展神經(jīng)藥物的新用途，盡管神經(jīng)遞質(zhì)/受體系統(tǒng)在腫瘤生物學(xué)中有重要的作用，但也調(diào)節(jié)人體的正常生理功能，這些藥物的使用可能會產(chǎn)生不良反應(yīng)，可以通過結(jié)合腫瘤特異性靶向策略來解決，但還需要更多的技術(shù)來支持。神經(jīng)遞質(zhì)對腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用還有許多問題需要解決：（1）不同類型的腫瘤中神經(jīng)遞質(zhì)作用機制是否相同？（2）神經(jīng)遞質(zhì)如何通過腫瘤微環(huán)境中的其他細胞（如：成纖維細胞，內(nèi)皮細胞和免疫細胞等）來參與對腫瘤細胞的調(diào)控？（3）腫瘤中炎癥反應(yīng)同神經(jīng)遞質(zhì)之間是否存在聯(lián)系？（4）神經(jīng)腫瘤信號中能否找到生物標志物分子，可以作為腫瘤發(fā)生前的預(yù)測，腫瘤進展的分期和患者預(yù)后分析的標志物？神經(jīng)系統(tǒng)對腫瘤的作用在研究腫瘤發(fā)生發(fā)展機制和腫瘤治療中是一個不可忽略的因素，不同的神經(jīng)遞質(zhì)在不同類型腫瘤中作用的機制各不相同，未來還需要更多的研究來闡明。