牛紅妹，王明洋，李 林

（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥學(xué)部，北京市神經(jīng)藥物工程技術(shù)研究中心，神經(jīng)變性病教育部重點實驗室，北京 100053）

白質(zhì)和灰質(zhì)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）的重要組成部分，其中灰質(zhì)主要由大量的神經(jīng)元胞體及其樹突聚集而成，白質(zhì)主要由被髓鞘包圍的神經(jīng)元軸突構(gòu)成。包裹神經(jīng)纖維的髓鞘對于動作電位的快速傳導(dǎo)和支持大腦神經(jīng)元通訊必不可少。多種原因可引起髓鞘脫失和白質(zhì)病變，包括自身免疫性疾?。ㄈ缍喟l(fā)性硬化）、腦缺血缺氧、炎癥、神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ。┖途窦膊。ㄈ缇穹至寻Y）等。少突膠質(zhì)細(xì)胞（oligo?dendrocyte，OL）是髓鞘形成細(xì)胞，髓鞘再生是通過OL合成新的髓鞘以覆蓋暴露的軸突而實現(xiàn)。目前越來越多的研究認(rèn)為，髓鞘再生是脫髓鞘病變治療中非常有前景的方向。本文綜述了近年來CNS髓鞘形成和再生調(diào)控機制研究進(jìn)展，主要包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1（neuregulin-1，NRG-1）、非受體酪氨酸激酶Fyn、富含亮氨酸重復(fù)序列和包含Nogo受體相互作用蛋白1的Ig結(jié)構(gòu)域（leucinerich repeat and Ig domain containing Nogo receptor interacting protein-1，LINGO-1）及其相應(yīng)的信號通路等對髓鞘形成和髓鞘再生的影響，為脫髓鞘疾病機制研究和治療藥物的研發(fā)提供參考。

1 少突膠質(zhì)細(xì)胞分化與髓鞘形成及再生

據(jù)報道，人類大部分CNS的髓鞘形成發(fā)生在20歲之前［1-2］。然而最近研究表明，人類CNS髓鞘形成貫穿于一生［2-3］。OL是CNS髓鞘形成細(xì)胞，因此OL的發(fā)育、分化和增殖對于獲得動作電位的快速傳導(dǎo)和神經(jīng)元通訊以支持大腦功能非常重要［4-5］。OL起源于CNS室周區(qū)及室下區(qū)有增殖能力的神經(jīng)前體細(xì)胞或神經(jīng)祖細(xì)胞，發(fā)育過程歷經(jīng)神經(jīng)祖細(xì)胞、少突膠質(zhì)祖細(xì)胞、少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（oligoden?drocyte progenitor cells，OPC）、未成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞和成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞幾個階段。在各發(fā)育時期，細(xì)胞表達(dá)特異性的標(biāo)志蛋白，只有當(dāng)細(xì)胞發(fā)育成熟，開始表達(dá)髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）、髓鞘蛋白脂蛋白和髓鞘OL糖蛋白等髓鞘相關(guān)蛋白后，細(xì)胞才具髓鞘形成的能力。

在髓鞘再生的成熟期，OPC遍布整個CNS，具有高度動態(tài)的細(xì)胞絲狀足突，通過接觸介導(dǎo)的抑制持續(xù)排斥相鄰的OPC突起。此外，OPC通過局部增殖保持恒定的細(xì)胞密度［6］，且可以自我更新［7］。當(dāng)髓鞘受外部或自身免疫因素影響出現(xiàn)病變后，OPC向OL分化受阻，髓鞘包繞軸突的結(jié)構(gòu)出現(xiàn)排列紊亂和板層分離等，可繼發(fā)軸突變性和神經(jīng)元壞死等［8］。當(dāng)外部因素去除或自身免疫能力增強時，機體可發(fā)揮自身的修復(fù)功能，髓鞘重新包裹軸突恢復(fù)生理功能，這個過程稱為髓鞘再生［9］。在髓鞘的修復(fù)和再生的過程中，需要OL包繞軸突重新形成髓鞘，前提是由OPC經(jīng)過遷移到髓鞘出現(xiàn)病變的部位，進(jìn)一步增殖、分化成為成熟的OL［10］。

2 髓鞘形成與再生的調(diào)控機制

OL的成熟是一個復(fù)雜的過程，其形態(tài)、功能和表達(dá)產(chǎn)物呈現(xiàn)連續(xù)漸變，由多個不同的信號通路綜合調(diào)控，且各階段之間無嚴(yán)格界限。目前對于OL相關(guān)疾病如腦小血管病白質(zhì)病變、多發(fā)性硬化等尚無有效的治療方法，了解髓鞘形成和再生的調(diào)控機制，對于治療脫髓鞘疾病至關(guān)重要。

2.1 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子

BDNF是CNS中含量最豐富的神經(jīng)營養(yǎng)因子，能夠促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)元存活、突觸可塑性和與神經(jīng)相關(guān)酶的合成，抑制神經(jīng)元凋亡；而且在OL發(fā)育、分化、增殖和形成髓鞘等機制中起關(guān)鍵作用，并能防止OL損傷和死亡。

BDNF主要通過與神經(jīng)細(xì)胞膜上的高親和力酪氨酸激酶受體B（tyrosine kinase receptor B，TrkB）結(jié)合而發(fā)揮作用。TrkB的胞內(nèi)域具有內(nèi)在的酪氨酸激酶活性，BDNF與TrkB結(jié)合后激活胞內(nèi)域，引起TrkB自身磷酸化作用增強，進(jìn)而激活磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶 B（phosphatidylinositol-3-ki?nase-protein kinase B，PI3K/Akt）通路，最后在cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cyclic AMP response element binding protein，CREB）的絲氨酸位點激活CREB?；罨腃REB通過增加BDNF基因及抗凋亡蛋白Bcl-2基因的表達(dá)，以促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生存，增強突觸可塑性及神經(jīng)發(fā)生。而且，活化的CREB也可以促進(jìn)OL的再生［11-12］。

此外，BDNF及其受體TrkB是酪氨酸激酶Fyn信號通路的上游蛋白。磷酸化的Fyn在BDNF調(diào)節(jié)OL髓鞘化過程中發(fā)揮重要作用，依賴于OL上BDNF的受體TrkB的磷酸化水平增高［13］。

2.2 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1

NRG是表皮生長因子家族中一類相關(guān)蛋白質(zhì)群的總稱，至少包括12個成員，如神經(jīng)分化因子、乙酰膽堿受體誘導(dǎo)活性因子和膠質(zhì)細(xì)胞生長因子等，因為首先在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)而得名。NRG-1是神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白家族成員之一，在脊髓和大腦組織中均有分布，對神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和再生發(fā)揮著重要的作用。根據(jù)N端結(jié)構(gòu)的不同，可將NRG-1分為6種亞型，分別為Ⅰ～Ⅵ型，其中Ⅰ型和Ⅱ型具有N端Ig樣結(jié)構(gòu)域，在蛋白水解后，可以脫落并作為可溶性蛋白從神經(jīng)細(xì)胞表面釋放出來。Ⅲ型由一個富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域定義，有2個跨膜結(jié)構(gòu)域，并與軸突膜緊密相關(guān)［14］。Ⅳ，Ⅴ和Ⅵ型在人類及鼠類體內(nèi)均有表達(dá)，但其在體內(nèi)發(fā)揮生物學(xué)作用的確切機制尚不清楚。

ErbB4是NRG-1的受體。ErbB蛋白屬于受體酪氨酸蛋白激酶家族的一員，由4個基因（ErbB1～ErbB4）編碼，NRG 信號主要經(jīng)由ErbB2～ErbB4傳導(dǎo)。NRG-1作為ErbB的激動劑或配體，與ErbB受體結(jié)合并激活，形成二聚體復(fù)合物，以旁分泌或自分泌機制參與高等動物腦功能活動。研究表明，NRG-1不能直接與ErbB2結(jié)合，而是協(xié)助其他受體共同發(fā)揮作用；NRG-1與ErbB3結(jié)合的酪氨酸激酶活性很低，與ErbB2協(xié)同作用，其活性可提高100倍；ErbB4既能與NRG-1結(jié)合，又具有很強的酪氨酸激酶活性［15］。

在CNS中，NRG-1/ErbB信號通路參與了廣泛的神經(jīng)生物學(xué)功能，包括神經(jīng)元遷移及軸突和突觸功能［16］。近年研究表明，NRG-1/ErbB信號通路對脫髓鞘疾病髓鞘的再生及修復(fù)發(fā)揮著重要的作用，如NRG-1信號參與OL的增殖、遷移、分化和髓鞘形成［17］。

NRG-1/ErbB信號通路分為經(jīng)典的正向信號通路和逆向信號通路，對髓鞘的形成起雙向調(diào)節(jié)作用。在正向信號通路中，BDNF作用于軸突表面的受體TrkB，引起軸突持續(xù)釋放Ⅰ型或Ⅱ型NRG-1，作用于OPC的ErbB受體，促使OPC發(fā)育為未成熟的OL，而NRG-1進(jìn)一步引起B(yǎng)DNF釋放，正反饋于BDNF-TrkB信號通路；隨后，未成熟的OL在持續(xù)的Ⅲ型NRG-1的作用下進(jìn)一步髓鞘化［18］。在NRG-1與ErbB結(jié)合的過程中，NRG-1介導(dǎo)ErbB二聚體，激活ErbB激酶結(jié)構(gòu)域，從而引起胞內(nèi)ErbB激酶磷酸化，進(jìn)而激活下游信號分子［19］，包括 PI3K/Akt、Ras/Raf/MEK/ERK、Src/黏著斑激酶（focal adhe?sion kinase，F(xiàn)AK）和鈣調(diào)蛋白等信號通路，參與調(diào)節(jié)OL的髓鞘化［20］。在逆向信號通路中，可溶性ErbB二聚體與跨膜NRG-1Ⅲ型結(jié)合，神經(jīng)元去極化，從而導(dǎo)致NRG-1Ⅲ型OL內(nèi)C端結(jié)構(gòu)域裂解進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，參與細(xì)胞核內(nèi)mRNA的轉(zhuǎn)錄，最終調(diào)節(jié)OL的存活和發(fā)育［21］。當(dāng)可溶性ErbB二聚體與NRG-1Ⅱ型結(jié)合后，轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)的C端結(jié)構(gòu)域，上調(diào)神經(jīng)營養(yǎng)素的mRNA的表達(dá)，最終引起OL大量釋放神經(jīng)營養(yǎng)素，從而為軸突的髓鞘化提供營養(yǎng)支持［22］。

KATARIA等［23］對脊髓進(jìn)行了體外培養(yǎng)研究，發(fā)現(xiàn)脊髓在培養(yǎng)7～11 d后即可產(chǎn)生未成熟的OL，將NRG-1基因敲除后，脊髓培養(yǎng)物不能產(chǎn)生OL；而當(dāng)在培養(yǎng)基中加入外源性的NRG-1，則可以產(chǎn)生OL，且NRG-1可以刺激少突膠質(zhì)祖細(xì)胞，使其逐步分化為OPC和OL，并維持其存活。這表明NRG-1對OPC的成熟和OL的生存及分化起著正性促進(jìn)作用。也有研究提示，在較高濃度（100和200 mg·L-1）時，NRG-1對OL的分化起抑制作用。如GAUTHIER等［24］研究表明，NRG-1 100和200 mg·L-1能可逆性地抑制OPC分化為OL，并且能誘導(dǎo)已分化的OL發(fā)生表型逆轉(zhuǎn)，表現(xiàn)為髓磷脂堿性蛋白表達(dá)的缺失、巢蛋白的再表達(dá)、突起數(shù)量的減少和肌動蛋白的重排［25］。上述體外研究結(jié)果表明，NRG-1作為OL的體外存活因子，對OL的生存、增殖、分化及成熟發(fā)揮著雙重調(diào)節(jié)作用［26］。LAI等［27］研究發(fā)現(xiàn)，在SD大鼠胚胎干細(xì)胞培養(yǎng)中，NRG-1與ErbB4結(jié)合能有效地促進(jìn)OL中髓磷脂堿性蛋白的上調(diào)，特異性地加速OL的成熟和髓鞘的形成；而CALAORA等［28］在C57BL/6小鼠的胚胎干細(xì)胞培養(yǎng)中研究發(fā)現(xiàn)，NRG-1與ErbB3結(jié)合可以負(fù)性調(diào)節(jié)OL的生成、分化及髓鞘形成。近年來，有學(xué)者采用轉(zhuǎn)基因和基因突變大鼠研究NRG-1在CNS中的成髓鞘作用，發(fā)現(xiàn)雜合的NRG-1Ⅲ型轉(zhuǎn)基因和基因突變小鼠均可產(chǎn)生OL過度髓鞘化［29］。說明NRG-1對OL具有多重調(diào)節(jié)功能，這與其濃度和亞型以及所結(jié)合的受體均有關(guān)。

NRG-1對星形膠質(zhì)細(xì)胞的生存、分化和成髓鞘過程也發(fā)揮重要的作用。在8周齡SD大鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)元損傷后，星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的NRG-1與自身的ErbB2/ErbB3結(jié)合，促進(jìn)髓鞘的再生與修復(fù)；同時分泌的多種NRG-1亞型與其他細(xì)胞的ErbB受體結(jié)合，促進(jìn)損傷部位的神經(jīng)元和OL的存活和再生，間接參與髓鞘的修復(fù)過程［30］。

2.3 Fyn

Fyn是非受體酪氨酸激酶Src家族中相對分子質(zhì)量為59 ku的蛋白。它的結(jié)構(gòu)域包括一個獨特的帶有?；稽c的N端Src-Homology（SH）4區(qū)結(jié)構(gòu)域，一個SH3和SH2蛋白結(jié)合域，一個SH1或激酶結(jié)構(gòu)域和一個C端尾。當(dāng)酪氨酸磷酸酶使C端調(diào)節(jié)性酪氨酸殘基去磷酸化時，SH2和SH3結(jié)構(gòu)域可作用于下游蛋白質(zhì)。此外，F(xiàn)yn的開放構(gòu)象使得其酪氨酸420（Y420）位點能夠在分子間自動磷酸化，從而穩(wěn)定了催化位點的活性狀態(tài)［31］。OL表達(dá)Src家族成員Fyn，Lyn和Src，其中Fyn最為突出，Src僅有少量表達(dá)［32］。

非受體酪氨酸激酶Fyn參與軸突-膠質(zhì)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及OL成熟和髓鞘形成過程。有研究表明，MBP的翻譯是由介導(dǎo)Fyn激活的特定軸突-膠質(zhì)細(xì)胞相互作用調(diào)控的［33］。通過對缺乏完整蛋白或表達(dá)激酶失活的單一氨基酸突變形式的Fyn缺陷小鼠的分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)yn在CNS髓鞘形成中有著非常重要的功能［34］。這些小鼠在所有發(fā)育階段前腦區(qū)域的髓鞘明顯減少。在視神經(jīng)和胼胝體中，有髓纖維數(shù)量急劇減少（主要是小直徑軸突）。在細(xì)胞水平上，F(xiàn)yn失活干擾了OL的成熟，特別是突起的生長［35］。Fyn的表達(dá)和激酶活性水平在OL分化過程中上調(diào)，在髓鞘形成的早期和最活躍的階段達(dá)到頂峰［36］。這些研究表明，OL中Fyn在CNS髓鞘形成的不同細(xì)胞反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。

Fyn介導(dǎo)的下游信號通路主要分為3條：①依賴RhoA/細(xì)胞分裂控制蛋白42同系物（cell divi?sion control protein 42 homolog，cdc42）/RAS 相關(guān)C3肉毒毒素底物1（RAS-related C3 botulinus toxin substrate 1，rac1）的通路，主要介導(dǎo)OL的存活和形態(tài)分化；②使微管細(xì)胞骨架聚集、細(xì)胞極化，促使軸突定向運輸；③激活的Fyn影響MBPmRNA的轉(zhuǎn)錄和翻譯，從而調(diào)節(jié)髓鞘蛋白的合成。

首先，F(xiàn)yn在控制OL形態(tài)上很大程度是由Rho家族GTP酶的下游信號介導(dǎo)的。2個GTP酶激活蛋白（p190RhoGAP和p250RhoGAP）被Fyn磷酸化，促進(jìn)Rho-GDP的形成，從而使Rho失活，而活性RhoA的表達(dá)會干擾突起的形成［37］。整合素α6β1與層粘連蛋白2（laminin-2，LN-2）結(jié)合，該結(jié)合蛋白鑲嵌于OL中［38］。RhoGTP酶下游信號通路的Fyn激活后作用于OL表面受體整合素α6β1［39］。LN-2激活Fyn后會觸發(fā)FAK的酪氨酸磷酸化，使FAK向RhoGTP酶發(fā)出信號，從而激活cdc42和rac1［40］。LN-2和β1-整合素的存在可以激活Fyn并啟動髓鞘形成。在LN-A2亞單位缺陷小鼠的CNS中，OL成熟延遲，并觀察到髓鞘形成減少［41］。F3/接觸蛋白連接誘導(dǎo)激酶激活所需的Y420磷酸化，而β1-整合素介導(dǎo)Y531去磷酸化，當(dāng)2個分子協(xié)同作用時，產(chǎn)生最大的激酶活性［42］。此外，在沒有β1-整合素的情況下，蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶α的作用可使Y531位點去磷酸化［43］。綜上所述，LN-2/β1-整合素和L1-F3/接觸蛋白協(xié)同激活了Fyn。

其次，F(xiàn)yn的SH2和SH3結(jié)構(gòu)域是介導(dǎo)激酶下游相互作用的蛋白結(jié)合域。α-微管蛋白與Fyn的SH2和SH3結(jié)構(gòu)域均有相互作用。此外，微管相關(guān)蛋白tau與SH3結(jié)構(gòu)域特異性結(jié)合［44］。tau調(diào)節(jié)微管的組裝和穩(wěn)定，缺乏SH3相互作用基因序列的tau缺失突變體的過表達(dá)特異性地破壞了OL內(nèi)源性Fyn-tau相互作用，改變了OL突起的長度和數(shù)量。將表達(dá)突變型tau的OL移植到脫髓鞘病變中，其髓鞘再生的效率低于對照細(xì)胞［45］。

另外，髓鞘形成需要功能性髓鞘結(jié)合蛋白的存在。從髓鞘中分離出MBPmRNA和核糖體，導(dǎo)致MBPmRNA從細(xì)胞體運輸?shù)酵鈬鞍踪|(zhì)在活躍的髓鞘形成部位合成，因此，MBPmRNA在OL內(nèi)的轉(zhuǎn)運已被廣泛研究［46］。RNA結(jié)合蛋白之一的核內(nèi)不均一核糖核蛋白（heterogeneous nuclear ribo?nucleoprotein，hnRNP）A2介導(dǎo)MBPmRNA從細(xì)胞核向RNA顆粒的OL突起的遠(yuǎn)端運輸［9］。hnRNP E1被hnRNP A2聚集到顆粒中，顆粒運輸過程中hnRNP E1抑制了MBPmRNA翻譯［47］。此外，F(xiàn)yn激活導(dǎo)致MBP轉(zhuǎn)錄增加［48］，而MBP缺乏會導(dǎo)致髓鞘形成完全受阻。因此，通過Fyn活性控制MBP的轉(zhuǎn)錄及翻譯可能是髓鞘形成的一個調(diào)控因素。

2.4 富含亮氨酸重復(fù)序列和包含Nogo受體相互作用蛋白1的Ig結(jié)構(gòu)域

LINGO-1是一種跨膜蛋白，選擇性表達(dá)于CNS的OL、OPC和神經(jīng)元，在髓鞘損傷性疾病和動物模型中表達(dá)升高，通過活化RhoA和抑制Akt磷酸化負(fù)性調(diào)節(jié)OL分化和髓鞘形成、神經(jīng)元存活和軸突再生。抑制LINGO-1功能可有效改善脫髓鞘損傷，維持神經(jīng)元成活。

Rho相關(guān)蛋白激酶（Rho-associated protein kinase，ROCK）家族包括ROCK1和ROCK2，是第一批發(fā)現(xiàn)的Rho效應(yīng)蛋白。ROCK1主要在非神經(jīng)組織表達(dá)，而ROCK2在腦和脊髓中有很高的表達(dá)，并且隨增齡而表達(dá)增高。ROCK2是CNS軸突變性、神經(jīng)元死亡和軸突再生的重要調(diào)節(jié)因子［49］。研究發(fā)現(xiàn)，在多種神經(jīng)退行性疾病中，均有ROCK2表達(dá)增高，活化后的ROCK2與其底物肌球蛋白輕鏈（myosin light chain，MIC）相互作用，增高M(jìn)IC的磷酸化程度，致使肌球蛋白收縮，最終引起軸突生長錐塌陷，神經(jīng)再生抑制［50］。

Src家族酪氨酸激酶Fyn的激活和RhoA GTP酶及其效應(yīng)蛋白ROCK的抑制參與了LINGO-1介導(dǎo)的OL分化和髓鞘形成［39］。Fyn激活p190 RhoA GAP，下調(diào)RhoA活性，導(dǎo)致OL分化［51-52］。此外，研究表明，磷酸化Fyn水平升高和RhoA/ROCK水平降低與OL分化相關(guān)。

LINGO-1與OL的Nogo受體相關(guān)，在OL中高表達(dá)，抑制OPC的增殖、分化及髓鞘軸突的形成，是OPC分化的負(fù)調(diào)控因子。有研究提示，激活OPC的LINGO-1可增加胞內(nèi)RhoA-GTP表達(dá)，抑制髓鞘發(fā)育成熟；相反，拮抗LINGO-1可通過升高胞內(nèi)Fyn磷酸化，減少RhoA-GTP，進(jìn)而減少磷酸化JNK的水平，加速OPC的分化和成熟，維持其存活，促進(jìn)髓鞘形成［53-54］。下調(diào)LINGO-1促進(jìn)發(fā)育階段小鼠的髓鞘形成和多發(fā)性硬化模型小鼠的髓鞘再生過程［55-56］。最近研究表明，微RNA（microRNA，miRNA）調(diào)控也參與了CNS的髓鞘形成和髓鞘再生過程。一種針對LINGO-1mRNA的miRNA—miR-219，能夠調(diào)節(jié)CNS的髓鞘形成，促進(jìn)髓鞘修復(fù)［57］。

研究表明，LINGO-1抑制OL分化和髓鞘形成，而LINGO-1拮抗劑在脫髓鞘動物模型中促進(jìn)了髓鞘形成［58］。在分子水平上，這是由Fyn介導(dǎo)的，LINGO-1負(fù)性調(diào)節(jié)Fyn，LINGO-1的抑制可使Fyn磷酸化水平增高；活化的Fyn使p190RhoGAP和p250RhoGAP磷酸化而被激活，導(dǎo)致有活性的Rho-GTP向無活性的Rho-GDP轉(zhuǎn)化，使RhoA失活，進(jìn)而抑制下游的ROCK2的磷酸化及活性，從而促進(jìn)OL分化和髓鞘形成。因為在OL中過表達(dá)全長LINGO-1結(jié)構(gòu)導(dǎo)致Fyn水平和活性降低，而LINGO-1的存在導(dǎo)致Fyn活性增加［59］。通過將LINGO-1-Fc融合蛋白應(yīng)用于OL，LINGO-1功能的減弱降低RhoGTP的水平，這很可能是Fyn磷酸化并激活RhoGAP介導(dǎo)從RhoGTP向RhoGDP轉(zhuǎn)化的Fyn活性增加的下游效應(yīng)［60］。我們最近的研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿黃酮能夠通過抑制LINGO-1/Fyn/ROCK2通路和激活BDNF/NRG1/PI3K通路，促進(jìn)慢性腦低灌注模型大鼠腦內(nèi)OL分化和髓鞘形成，減輕腦白質(zhì)病變和髓鞘脫失，改善認(rèn)知功能障礙［61］。

2.5 其他

2.5.1 Notch信號通路

研究表明，Notch信號通路在髓鞘形成的啟動過程中起著重要作用［62］。神經(jīng)元Notch相關(guān)蛋白的表達(dá)下調(diào)與髓鞘形成是一致的。在發(fā)育階段，通過Notch1受體的Jagged-1信號可以抑制OPC的分化；然而，通過Notch1受體的Jagged-1信號可能在髓鞘形成的成熟階段無作用［63］。也有報道表明，通過Notch1受體的Jagged-1信號參與了實驗性自身免疫性腦脊髓炎脫髓鞘小鼠的髓鞘再生［64］。

2.5.2 Eph/ephrin信號通路和 β1-整合素通路

促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生肝細(xì)胞（erythropoietinproducing hepatomocellular，Eph）受體是受體酪氨酸激酶家族中數(shù)量最多的成員。Eph受體與其配體肝配蛋白（Eph receptor-interacting proteins，ephrin）被統(tǒng)稱為Eph家族蛋白。在OPC分化過程中，Eph/ephrin家族中的受體表達(dá)上調(diào)，而EphB亞家族在OPC中的表達(dá)與細(xì)胞遷移有關(guān)［65］。在發(fā)育階段，已發(fā)現(xiàn)Eph/ephrin信號雙向調(diào)節(jié)整合素激活和控制細(xì)胞黏附［66］。此外，OL的β1-整合素受體和神經(jīng)元層粘連蛋白α2之間的相互作用促進(jìn)了突起和髓鞘的形成［67］。EphA信號從神經(jīng)元ephrin A到OL誘導(dǎo)突起收縮，并以不依賴整合素的方式抑制CNS髓鞘形成［68］。在CNS，從神經(jīng)元ephrin B到OL的EphB信號僅通過調(diào)節(jié)β1-整合素的激活和層粘連蛋白結(jié)合來抑制髓鞘形成［68］。然而，從OL的ephrin B到神經(jīng)元EphA4或B1的反向信號誘導(dǎo)CNS髓鞘形成［68］。OPC的起始突起延伸對中樞LN-β1-整合素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)具有重要意義。已知腦損傷后，白質(zhì)中會出現(xiàn)膠質(zhì)瘢痕。OPC中硫酸軟骨素蛋白多糖和CSPC形成的膠質(zhì)瘢痕與β1-整合素功能下調(diào)和競爭性抑制CNS髓鞘再生有關(guān)［69］。

2.5.3 骨形態(tài)生成蛋白4信號通路

骨形態(tài)生成蛋白4（bone morphogenetic protein 4，BMP4）是OL成熟期的負(fù)調(diào)控因子，主要表現(xiàn)在細(xì)胞成熟后期BMP4抑制OL特異性髓系相關(guān)蛋白的表達(dá)［70］。體外培養(yǎng)OPC時發(fā)現(xiàn)，BMP4抑制OL的成熟主要表現(xiàn)在上調(diào)分化抑制因子2（inhibitor of differentiation 2，Id2）和Id4 表達(dá)、下調(diào)促進(jìn)分化的少突膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子1（oligodendrocyte tran?scription factor-1，Olig1）和Olig2表達(dá)、通過降低組蛋白去乙?；傅幕钚栽鰪奧nt和Notch信號通路下游蛋白的表達(dá)［71］。在多發(fā)性硬化大鼠模型中，脫髓鞘與BMP4高表達(dá)有關(guān)；創(chuàng)傷性脊髓損傷大鼠的星形膠質(zhì)細(xì)胞通過增加BMP4的表達(dá)從而抑制OPC的分化［72］。在大鼠子宮內(nèi)生長遲緩模型中，氧化應(yīng)激可增加細(xì)胞外BMP4的表達(dá)，從而抑制OPC的分化［73］。以上研究表明，在病理情況下BMP4表達(dá)升高，負(fù)調(diào)節(jié)OL的發(fā)育和成熟，進(jìn)而在脫髓鞘疾病中起到不良效應(yīng)。因此，抑制BMP4表達(dá)可能減輕由OL發(fā)育阻滯導(dǎo)致的脫髓鞘。

2.5.4 肌動蛋白細(xì)胞骨架

在OL形成髓鞘的過程中，β1-整合素的激活誘導(dǎo)Fyn去磷酸化和整合素連接激酶（integrin-linked kinase，ILK）的激活［39］。據(jù)報道，ILK具有調(diào)節(jié)OL肌動蛋白細(xì)胞骨架從而調(diào)節(jié)OL形態(tài)發(fā)生的潛力［74］。在OL中，ILK的激活招募了特異性富含半胱氨酸-組氨酸的新蛋白（particularly interesting new cysteine-histidine-rich protein， PINCH） 和α-PERVIN的特有結(jié)合，從而ILK-PINCH-parvin（IPP）復(fù)合物被激活?；罨腎PP復(fù)合物誘導(dǎo)肌動蛋白聚合和微管組裝［75］。肌動蛋白在突起區(qū)域的髓鞘形成過程中動態(tài)重塑［76］。此外，F(xiàn)AK誘導(dǎo)的cdc42和rac1激活可調(diào)節(jié)微管組裝［77］。最近的研究發(fā)現(xiàn)，核骨架和細(xì)胞骨架復(fù)合體分子組成對OL肌動蛋白的調(diào)節(jié)，闡釋了其新機制［78］。

3 結(jié)語

OL是髓鞘形成細(xì)胞，髓鞘再生是通過OL形成新的髓鞘以覆蓋暴露的軸突而實現(xiàn)。BDNF/TrkB、NRG-1/ErbB、Fyn及其相應(yīng)的信號通路是促進(jìn)OL分化和髓鞘形成及再生的正性調(diào)節(jié)機制，LINGO-1/Fyn/ROCK2、Notch、BMP4及其相應(yīng)的信號通路是抑制OL分化和髓鞘形成及再生的負(fù)性調(diào)節(jié)機制。這些分子和通路對神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及損傷后髓鞘再生和修復(fù)均發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，并且多種信號分子同時參與了髓鞘修復(fù)及再生的過程。這些調(diào)節(jié)分子可能作為治療脫髓鞘病變及相關(guān)疾病的潛在干預(yù)靶點。然而，脫髓鞘疾病作用機制復(fù)雜，仍有待更深入的研究和探索。