李 銳，曹冠柏 綜述，張 軍 審校

重慶市九龍坡區(qū)人民醫(yī)院肝膽外科，重慶 400051

自身免疫性胰腺炎(AIP)最早由YOSHIDA等[1]首次報道，符合自身免疫性疾病的定義，涉及高免疫球蛋白血癥、血清自身抗體陽性和類固醇反應。2001年HAMANO等[2]報道，日本AIP患者血清免疫球蛋白(Ig)G4水平升高。2011年國際胰腺病協(xié)會制定了AIP的國際共識診斷標準，被認為是診斷AIP最權威的標準[3]，得到廣泛的公認。AIP是一種特殊類型胰腺炎，由于AIP缺少特異性的臨床表現(xiàn)，其臨床癥狀、實驗室檢查和影像學檢查與胰腺癌、惡性淋巴瘤和其他類型的胰腺炎類似。因此，必須認真進行鑒別診斷。

1 AIP分型

根據(jù)病理特點的不同，AIP由兩種不同的亞型組成[4]，即1型AIP和2型AIP。這兩種類型的AIP因地理分布、年齡、性別、臨床表現(xiàn)、血液學、與胰腺外病變的關系及復發(fā)率的不同而具有不同的特征。

1.11型AIP 1型AIP是AIP最常見的亞型，又稱淋巴漿細胞硬化性胰腺炎[5-6]，也稱IgG4相關疾病(IgG4-RD)的胰腺表型。IgG4-RD的特點是多個器官受累，只有約40%的患者單一器官受累，IgG4陽性細胞浸潤的全身病變可同時或先后發(fā)生，與血清IgG或IgG4水平升高(>135 mg/dL)，血清自身抗體陽性有關[7-8]。全身性病變包括硬化性膽管炎、涎腺炎、腹膜后纖維化、間質性肺炎和腎小管間質性腎炎[9]。對皮質類固醇治療的反應較好，然而，類固醇治療后有相當高的復發(fā)率[7]。

1.22型AIP 2型AIP，又稱特發(fā)性導管中心性胰腺炎，部分患者合并炎癥性腸病[10]。與1型AIP患者比較，2型AIP患者在西方國家的檢出率更高，可合并炎癥性腸病[11]。其血清IgG4水平正常，無自身免疫血清學標志物。對類固醇治療的反應良好，類固醇治療后復發(fā)的風險很低[12]。

2 AIP診斷

AIP診斷需要聯(lián)合病史及臨床表現(xiàn)，胰腺實質和胰腺外病變的影像學檢查、內鏡檢查、實驗室檢查、胰腺組織病理學檢查，以及對類固醇治療的反應作出診斷。

2.1病史及臨床表現(xiàn) 1型AIP最常見的臨床表現(xiàn)是無痛梗阻性黃疸，常見于年齡>60歲的老年男性。然而，所有年齡段都可能發(fā)病，其他不太常見的臨床表現(xiàn)包括彌漫性胰腺腫大或局灶性腫塊、胰管狹窄，以及罕見的急性胰腺炎。由于AIP屬于IgG4-RD的范疇[4]，其他臟器受累如膽管狹窄、腎臟受累、眼眶假性腫瘤和廣泛淋巴結病變，往往是重要的支持性診斷線索。

2型AIP合并潰瘍性結腸炎在臨床上較常見[10]，其他常見的并發(fā)癥包括急性胰腺炎、無痛梗阻性黃疸、胰腺局灶性腫塊和癥狀性胰管狹窄。與1型AIP比較，發(fā)病年齡更小[9]。

2.2影像學檢查 彌漫性胰腺腫大是1型AIP的特征性影像學表現(xiàn)，胰腺小葉的腫大伴隨著小葉輪廓的消失，使腺體呈現(xiàn)出“臘腸樣”的外觀，密度均勻，T1加權低信號，T2加權稍高信號。在增大的胰腺周圍有一個低密度的囊狀“邊緣”，這也是AIP的一個相對特殊的影像學表現(xiàn)。其他不常見的實質性改變包括胰腺局灶性腫塊、節(jié)段性低密度區(qū)和彌漫性胰腺萎縮。與急性胰腺炎所不同的是，AIP罕見胰周積液。但正常的胰腺形態(tài)并不排除AIP的診斷。有局灶性腫塊的病例有時在放射學上與胰腺惡性腫瘤難以區(qū)分。腫塊與周圍正常胰腺之間存在明顯的分界，有利于AIP的診斷。由于AIP和胰腺癌的纖維化程度不同，故兩者在MRI彌散加權序列上的表現(xiàn)也有所不同，AIP在MRI彌散加權上為類似胰腺實質的均勻信號灶，而胰腺癌在MRI彌散加權上表現(xiàn)為高信號[13]。

1型AIP可出現(xiàn)MRI彌散加權信號延遲強化的特征，是有用的輔助診斷手段，胰腺受累區(qū)域典型表現(xiàn)為動脈期MRI彌散加權信號強化不明顯，低于正常胰腺實質，而靜脈期MRI彌散加權信號延遲并逐漸強化。AIP的胰管改變也具有一定的特征性，可以是彌漫性或節(jié)段性的改變，常為多灶性的胰管狹窄，但并非完全狹窄或梗阻。在非典型病例中，磁共振胰膽管造影(MRCP)的應用非常重要，胰腺癌腫塊上游的主胰管擴張較明顯，而AIP表現(xiàn)為輕度擴張或無擴張；胰腺癌主胰管狹窄的數(shù)目為單個，而在AIP中為單個或多個；AIP主胰管狹窄的長度短于胰腺癌。CT、MRI結合MRCP基本上可以區(qū)分AIP和胰腺癌。胰外膽管狹窄、腎臟病變和腹膜后纖維化的存在為AIP的診斷提供重要線索[9]。

局灶性腫塊是2型AIP最常見的影像學特征，約1/3的患者有此癥狀，其次是彌漫性胰腺腫大。其他較少的癥狀包括無腫塊的低密度灶、間質性胰腺炎、正?；蛭s的胰腺。在彌漫性腫大的2型AIP患者中，與急性胰腺炎相比，由于胰周脂肪纖維化，使病變胰腺周邊呈低密度囊狀緣，有助于鑒別診斷2型AIP。由于2型AIP相對少見，對2型AIP MRI彌散加權信號強化異常和胰管改變的研究較少。

2.3內鏡檢查 超聲內鏡(EUS)對胰腺疾病診斷具有很高的價值。EUS顯示，AIP與早期慢性胰腺炎有相似的表型，雖然無特異性，但在合并IgG4相關硬化性膽管炎的情況下，可發(fā)現(xiàn)受累的膽管呈高-低-高的“三明治”樣回聲模式[14]。增強EUS下，AIP表現(xiàn)為高回聲或等回聲，均勻強化的病灶，與胰腺癌的強化方式存在差異。KANNO等[15]分析AIP和胰腺癌之間的內鏡逆行胰膽管造影表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)AIP組主胰管不規(guī)則狹窄長度≥3 cm的發(fā)生率高于胰腺癌組(P<0.001)。胰管的不規(guī)則狹窄和管壁增粗也是AIP的特征。EUS引導下的細針穿刺抽吸術(FNA)為獲取細胞學材料提供了可能，但其診斷價值仍有爭議[15-16]。一般認為EUS-FNA穿刺獲取的標本用于診斷AIP較為困難，其最主要的價值在于排除胰腺癌等惡性腫瘤。

2.4實驗室檢查 IgG4是1型AIP的血清學標志物，對于AIP的診斷具有重要作用，但靈敏度不足，存在一定假陽性率。BOONSTRA等[17]研究表明，血清IgG4對IgG4相關性膽管炎的陽性預測值僅為28%，而以IgG4/IgG1=0.24為截斷值，陽性預測值提高到55%，陰性預測值提高到90%。SONMOON等[18]分析美國梅奧診所Rocheste電子病歷數(shù)據(jù)庫確定的409例患者血清IgG4水平，發(fā)現(xiàn)其高于正常水平(參考范圍121～140 mg/dL)，129例(31.5%)能明確IgG4-RD診斷。當血清IgG4水平較高時，外周血嗜酸性粒細胞增多，可輔助診斷IgG4-RD[18-19]。IgG4是AIP的非特異性標志物，在胰腺癌患者中其水平也較高。因此，不可因為IgG4水平升高而排除胰腺癌的診斷。盡管IgG4水平升高支持AIP診斷，但IgG4水平正常并不能排除AIP診斷。

目前尚無可用于2型AIP的血清學標志物，IgG4水平升高不是2型AIP的特異性特征。由于缺少相對特異的血清學指標，2型AIP的診斷較為困難。

2.5胰腺外病變(其他器官受累) 自身免疫性疾病史、腹腔外器官(唾液腺、淚腺、肺、縱隔淋巴結)受累等有助于AIP的診斷。胰腺外病變常與1型AIP相關，并與疾病活動性相關。1型AIP中最常見的胰腺外病變是硬化性膽管炎，其他典型病變包括淚囊炎、涎腺炎、間質性肺炎、腎小管間質性腎炎、腹膜后纖維化、肝門部淋巴結病變。典型的胰腺外病變顯示出與胰腺炎相似的病理學表現(xiàn)，包括大量IgG4陽性淋巴漿細胞浸潤、組織纖維化和閉塞性靜脈炎。正電子發(fā)射計算機斷層顯像或CT能通過比較胰腺外受累器官的糖代謝情況協(xié)助診斷，在早期和延遲相中，病灶的糖代謝最大標準化攝取值(SUVmax)，以及病灶與肝臟的SUVmax比值比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而且AIP患者唾液腺和前列腺有更高的SUVmax[20-21]。胰腺糖攝取形態(tài)、SUVmax、高灰度區(qū)域強化值和胰腺外受累部位數(shù)這4個指標建立的預測模型，在鑒別AIP和胰腺癌時可達87.7%的準確度[22]。NIWAMOTO等[23]選擇IgG4-RD的患者108例，分析發(fā)現(xiàn)常見受累器官為淚腺、眼眶、唾液腺、肺、胰腺、腎臟、腹膜后和主動脈，IgG4-RD可根據(jù)臟器病變類型分為5個不同的亞型。IgG4-RD的淋巴結病變可表現(xiàn)為孤立或多灶淋巴結腫大，應注意與多中心卡斯爾曼病、炎性假瘤、竇性組織細胞增多癥伴巨大淋巴結病、炎性肌纖維母細胞瘤及惡性淋巴瘤鑒別[23-24]。

2.6胰腺病變的病理檢查 1型AIP病理學典型表現(xiàn)為淋巴漿細胞硬化性胰腺炎，具有3個基本特征：(1)胰腺組織見大量IgG4陽性淋巴細胞、漿細胞浸潤(>10個細胞/高倍視野)，同時可伴有嗜酸性粒細胞浸潤；(2)組織纖維化；(3)閉塞性小靜脈炎[25-26]。雖然IgG4免疫染色為1型AIP診斷提供了證據(jù)，但它是非特異性的，也可見于其他原因的胰腺炎和胰膽管惡性腫瘤。

2型AIP病理學典型表現(xiàn)為特發(fā)性導管中心性胰腺炎，其病理特點為粒細胞-上皮細胞損傷，以導管上皮損傷為主，伴有大量中性粒細胞浸潤，這些變化可能導致導管的破壞和閉塞，IgG4陽性漿細胞的浸潤較少或不存在[26-27]。

2.7胰膽管惡性腫瘤的排除 排除胰膽管惡性腫瘤是診斷AIP的必要條件，特別是非典型病例，因為胰腺腫塊在大多數(shù)病例中確診為癌癥，而炎性腫塊僅占病例的5%～10%。因此，根據(jù)美國疾病預防控制中心的說法，即使在確診為AIP的情況下，也強烈建議進行胰腺活檢以排除胰膽管惡性腫瘤的存在[24]。目前，EUS-FNA對胰腺腫塊性病變的診斷，已成為排除胰腺惡性腫瘤的最有效工具[28]。研究表明，約40%的AIP病例通過EUS引導的組織取樣獲得組織學證實，22%的病例通過切除獲得組織學證實，18%的病例通過經(jīng)皮活檢獲得組織學證實[28]。因此，選擇合適的組織學評估方法，可以減少不必要的手術。由于AIP常合并硬化性膽管炎，需與膽管癌進行鑒別，從這個意義上講，對于膽管狹窄的病例，應該行壺腹周圍活檢和細胞學檢查，因為這種方法對于確認膽管癌病例中的癌組織有很高的靈敏度[29]。

2.8診斷性激素治療 在AIP病例中，97%～98%患者出現(xiàn)類固醇反應[7]，因此被認為是一種有用的診斷工具。診斷性類固醇試驗通常適用于有癥狀的病例，特別適用于惡性腫瘤檢查陰性后診斷困難的病例。超過90%的患者在1個月內對類固醇治療有反應，大多數(shù)在2周內。類固醇反應可在影像學檢查(CT、MRI、MRCP和EUS)上得到確認。類固醇治療可以使血清學標志物恢復正常，包括IgG4。因此，類固醇反應被列為AIP的一個可選診斷項目[12]。MATSUBAYASHI等[30]利用EUS分析AIP胰腺病變的類固醇反應，發(fā)現(xiàn)86%的病例在2周內出現(xiàn)類固醇反應(胰腺病變縮小)，97%的病例在1個月后出現(xiàn)類固醇反應。然而，有1例經(jīng)EUS和CT檢查均無反應，但行經(jīng)內鏡逆行胰膽管造影檢查顯示主胰管變窄和肝門膽管狹窄的情況有所改善。當類固醇反應僅見于胰腺外病變而不見于胰腺病變時，診斷令人擔憂[8]。短期和長期的皮質類固醇治療可能會引起不良反應，包括慢性糖代謝異常、肥胖、免疫功能低下、感染、白內障、青光眼、骨質疏松癥和骨骼肌疾病。當AIP與胰膽管惡性腫瘤難以鑒別時，最好用EUS-FNA進行病理檢查，只有在檢查陰性后，才應謹慎地進行類固醇診斷試驗。

3 小 結

AIP是一種獨特的慢性胰腺炎，由于臨床表現(xiàn)的多樣性，診斷極具挑戰(zhàn)，如何與惡性腫瘤區(qū)分仍然是一個難題。只有對AIP有很好的認識，結合放射學和組織學特征才能確診。AIP最終會導致胰腺萎縮、外分泌和內分泌的不足。為了提高診斷的準確度，加強疾病的監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)靈敏度和特異度高的AIP相關生物學標志物，可能是今后重點研究的方向之一。