朱亞莉 李社莉
(延安大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科,陜西省延安市 716000,電子郵箱:804423122@qq.com)
【提要】 隨著糖尿病患病率的升高,糖尿病及其并發(fā)癥帶來的危害越來越受人們的關(guān)注。自噬是真核細(xì)胞在各種因素的作用下,將細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)進(jìn)行降解并代謝的過程。自噬是多種生物過程的重要途徑,參與多種病理生理過程。近年來有研究表明,自噬與糖尿病、糖尿病腎病、糖尿病心肌病、糖尿病視網(wǎng)膜病變等的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。本文就自噬與糖尿病及其并發(fā)癥的相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。
自噬是一種高度保守的真核細(xì)胞進(jìn)化過程,該過程中細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞器、蛋白質(zhì)及大分子物質(zhì)被自噬小泡包裹后,由溶酶體降解并再次進(jìn)入血液循環(huán),自噬對維持細(xì)胞的功能有重要作用,與人類多種疾病的病理機(jī)制密切相關(guān)[1]。研究表明,自噬與胰島B細(xì)胞功能受損及胰島素抵抗有關(guān),可促進(jìn)肥胖癥向2型糖尿病發(fā)展[2]。本文對自噬與胰島B細(xì)胞,糖尿病及其并發(fā)癥之間的關(guān)系進(jìn)行綜述。
在哺乳動物中,自噬有三種類型,即微自噬、巨自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬(chaperone-mediated autophagy,CMA),三種類型自噬都是將細(xì)胞物質(zhì)輸送至溶酶體進(jìn)行降解和回收[3]。在微自噬過程中,溶酶體膜通過內(nèi)陷或突起將細(xì)胞質(zhì)內(nèi)容物進(jìn)行降解和吸收[4]。巨自噬過程中細(xì)胞質(zhì)內(nèi)容物通過自噬囊泡的形式與溶酶體融合來降解物質(zhì),而不是從已經(jīng)存在的細(xì)胞器中產(chǎn)生胞質(zhì)內(nèi)物質(zhì)再通過形成自噬囊泡的方式與溶酶體融合來實現(xiàn)內(nèi)含物的降解[5]。微自噬及巨自噬可以非特異性地吞噬大量的細(xì)胞質(zhì),而CMA具有高度特異性,所有CMA的作用底物都有溶酶體保留信號肽(KFERQ)序列,通過溶酶體途徑進(jìn)行選擇性降解胞質(zhì)中具有KFERQ序列的蛋白質(zhì)[6]。
胰島B細(xì)胞是分泌及儲存胰島素的主要細(xì)胞,其數(shù)目減少和(或)功能缺陷是2型糖尿病的主要發(fā)病機(jī)制。有研究者發(fā)現(xiàn)自噬在維持胰島B細(xì)胞的數(shù)量及功能中發(fā)揮重要作用[7],自噬失調(diào)與胰島B細(xì)胞功能障礙有關(guān),并且可能參與2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展[8]。Wu等[9]的研究結(jié)果顯示自噬在膽固醇誘導(dǎo)的小鼠或大鼠胰島B細(xì)胞凋亡中發(fā)揮保護(hù)作用。Sun等[10]的研究結(jié)果表明,胰島B細(xì)胞自噬的程度可能受游離脂肪酸、胰島素和胰高血糖素水平的調(diào)節(jié)。Lambelet等[11]的研究證明,炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1和干擾素γ抑制雷帕霉素靶蛋白,同時刺激絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶軸誘導(dǎo)自噬,然而,這些細(xì)胞因子也可降低溶酶體活性,從而阻斷自噬,加重內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并促進(jìn)胰島B細(xì)胞凋亡。Fernández等[12]的研究證明,自噬過程可以減輕饑餓誘導(dǎo)的體重下降,同時可增加脂質(zhì)毒性和胰高血糖素過度升高所致的胰島B細(xì)胞凋亡。
3.1 自噬與糖尿病腎病
3.1.1 自噬與腎臟:糖尿病腎病是糖尿病的主要并發(fā)癥之一,其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn),大多數(shù)動物的腎近端小管表現(xiàn)出高水平的自噬,當(dāng)這種自噬受到抑制時,例如將小鼠腎近端小管自噬基因相關(guān)蛋白(autophagy-related gene,ATG)5基因敲除后,小鼠可發(fā)生腎間質(zhì)纖維化和腎衰竭[13-14],提示自噬與腎臟疾病的發(fā)生有關(guān)。Fang等[15]發(fā)現(xiàn),無論是在體內(nèi)還是體外,足細(xì)胞均表現(xiàn)出較高水平的自噬,并且抑制自噬能夠誘導(dǎo)足細(xì)胞凋亡。Lenoir 等[16]發(fā)現(xiàn)自噬是腎小球濾過屏障的重要保護(hù)機(jī)制,高糖促進(jìn)足細(xì)胞的自噬流,特異性去除足細(xì)胞中的ATG5基因,可加速糖尿病大鼠腎小球硬化癥的發(fā)生,他們還發(fā)現(xiàn),另一側(cè)腎小球濾過屏障的自噬基因改變后,ATG5基因的內(nèi)皮特異性缺失,也可加速毛細(xì)血管擴(kuò)張和糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。Chen等[17]使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin receptor blocker,ARB)治療糖尿病患者或大鼠,可增加FragELTMDNA片段化陽性細(xì)胞數(shù)、提高β-半乳糖苷酶活化水平和自噬生物標(biāo)志物表達(dá)水平,削弱自噬水平可加速高糖誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老和凋亡,且ACEI或ARB的療效被減弱,他們認(rèn)為自噬可以通過腎素-血管緊張素系統(tǒng)對高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞衰老和凋亡起到抑制作用。
3.1.2 自噬相關(guān)信號通路與糖尿病腎病的關(guān)系:Huang等[18]的研究表明,激活的KCa3.1離子通道通過磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶/雷帕霉素靶蛋白信號傳導(dǎo)途徑,調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和自噬,從而緩解db/db小鼠糖尿病腎病。Lim等[19]的研究表明,西那卡塞可以增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平,激活腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和腎足細(xì)胞中鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶β-人LKB1基因-AMP依賴的蛋白激酶信號傳導(dǎo),調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和自噬,減輕db/db小鼠糖尿病腎病的癥狀。Ma等[20]采用白藜蘆醇干預(yù)低氧誘導(dǎo)的2型糖尿病腎病大鼠并觀察其對自噬的影響,結(jié)果顯示敲除沉默調(diào)節(jié)蛋白1抗原基因后,大鼠腎小管上皮細(xì)胞NRK-52E細(xì)胞中的ATG7、ATG5和自噬相關(guān)蛋白輕鏈3蛋白的自噬水平升高,提示沉默調(diào)節(jié)蛋白1抗原基因?qū)Π邹继J醇增強(qiáng)2型糖尿病腎病患者缺氧誘導(dǎo)的自噬至關(guān)重要。
3.2 自噬與糖尿病心肌病
3.2.1 自噬與心肌的關(guān)系:心肌細(xì)胞富含線粒體,而自噬可在功能障礙的線粒體對細(xì)胞產(chǎn)生傷害之前將其清除,因此,自噬-溶酶體降解途徑對心臟穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要[21]。目前,通過誘導(dǎo)自噬保護(hù)、修復(fù)心肌,從而治療缺血性心肌病患者已成為研究的熱點(diǎn)。研究表明,胃饑餓素可通過誘導(dǎo)自噬和磷酸腺苷激活的蛋白激酶途徑保護(hù)梗死心肌[22]。而完整的自噬-溶酶體系統(tǒng)對維持間歇性禁食期間的心肌穩(wěn)態(tài)和保護(hù)缺血性心臟具有重要作用[23]。Higashi等[24]的研究表明,微小RNA-145可通過加速心肌細(xì)胞的自噬作用修復(fù)梗死心肌。誘導(dǎo)多能干細(xì)胞及其分化的心肌細(xì)胞可以通過調(diào)節(jié)缺氧心肌細(xì)胞中的自噬/凋亡來改善心肌損傷后心臟功能,修復(fù)受損的心肌[25]。自噬水平的下調(diào)會導(dǎo)致異常蛋白質(zhì)和細(xì)胞器的積累,引起細(xì)胞凋亡和心臟功能障礙,導(dǎo)致如心肌肥厚、心肌病和缺血性心臟病等疾病,然而,過度誘導(dǎo)自噬可能破壞細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞器并釋放細(xì)胞凋亡相關(guān)因子,引發(fā)心肌細(xì)胞凋亡從而損害心臟功能[26]。因此,自噬與心肌代謝只有處于一定的動態(tài)平衡才有利于維持心功能的穩(wěn)態(tài),但兩者之間的相關(guān)性有待于進(jìn)一步探索。
3.2.2 自噬與糖尿病心肌病的關(guān)系:糖尿病心肌病是糖尿病常見且較為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,其發(fā)病機(jī)理仍未完全闡明。受損細(xì)胞器如線粒體和脂質(zhì)過氧化可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激過程中的細(xì)胞自噬,從而參與糖尿病心肌病的發(fā)生[27]。 Kobayashi等[28]的研究表明,高糖抑制自噬,是有益的適應(yīng)性反應(yīng),可保護(hù)心肌細(xì)胞,減輕葡萄糖毒性,這為干預(yù)糖尿病心肌病提供了方向。Lin等[29]發(fā)現(xiàn)螺旋B表面肽通過腺苷酸活化蛋白激酶依賴性途徑介導(dǎo)的自噬可以減輕糖尿病心肌病癥狀。 Zhang等[30]發(fā)現(xiàn)非諾貝特通過上調(diào)FGF21/SIRT1信號通路增強(qiáng)心臟細(xì)胞自噬,從而預(yù)防1型糖尿病小鼠心臟的纖維化和炎癥。以上研究均提示自噬與糖尿病心肌病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),但相關(guān)的研究結(jié)果需要更深入的探索。
綜上所述,自噬是溶酶體降解途徑,其在真核細(xì)胞存活、分化、發(fā)育和維持體內(nèi)平衡中不可或缺,細(xì)胞自噬對維持胰島B細(xì)胞的功能及數(shù)量有重要作用。自噬參與糖尿病腎病及糖尿病心肌病的發(fā)生發(fā)展,誘發(fā)自噬或抑制自噬或可治療糖尿病腎病及糖尿病心肌病,但其中具體的機(jī)制有待于進(jìn)一步探討。