清開靈注射液聯(lián)合馬來酸桂哌齊特治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的效果

羅方接 李小云

【摘要】 目的：探討清開靈注射液聯(lián)合馬來酸桂哌齊特治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的效果及對(duì)血清可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（sICAM-1）和超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平的影響。方法：篩選2017年2月-2019年2月在筆者所在醫(yī)院就診的自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣患者共66例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組33例。兩組均給予常規(guī)治療措施，對(duì)照組給予馬來酸桂哌齊特注射液，4支/次，1次/d;觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用清開靈注射液，20～40 ml/d。兩組療程均為14 d。比較兩組患者的腦血流速度、臨床療效及血清sICAM-1和hs-CRP水平。結(jié)果：與對(duì)照組比較，觀察組患者治療后的大腦中動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈及大腦后動(dòng)脈的血流速度降低更顯著（P<0.01）;觀察組和對(duì)照組的臨床總有效率分別為93.94%和69.70%，兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;與對(duì)照組比較，觀察組患者血清sICAM-1和hs-CRP水平降低更明顯（P<0.01）。結(jié)論：清開靈注射液聯(lián)合馬來酸桂哌齊特可有效降低蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣患者的腦血流速度，緩解腦血管痙攣，抑制血清sICAM-1和hs-CRP炎性因子水平，療效顯著。

【關(guān)鍵詞】 蛛網(wǎng)膜下腔出血 清開靈注射液 馬來酸桂哌齊特 腦血管痙攣

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy of Qingkailing Injection combined with Cinepazide Maleate in treating cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage， and its effect on serum levels of soluble intercellular adhesion molecule-1 （sICAM-1） and hypersensitive C reactive protein （hs-CRP）. Method： A total of 66 patients with cerebral vasospasm after spontaneous subarachnoid hemorrhage who were treated in our hospital from February 2017 to February 2019 were selected. They were divided into control group and observation group according to random number table method with 33 cases in each group. Two groups were given with routine treatment measures. The control group was given with Cinepazide Maleate Injection with 4 doses/time， 1 time per day. In the observation group， Qingkailing injection was added on the basic of the control group， 20-40 ml per day. Both groups were treated for 14 days. The cerebral blood flow， the efficacy， and serum levels of sICAM-1 and hs-CRP were compared between the two groups. Result： Compared with the control group， the flow velocity of middle cerebral artery， anterior cerebral artery， and posterior cerebral artery in the observation group decreased significantly after treatment （P<0.01）. The total clinical effective rate of the observation group and the control group were 93.94% and 69.70%， respectively， and the difference in the total effective rate between the two groups was statistically significant （P<0.05）. Compared with the control group， the serum SICAM-1 and hs-CRP levels in the observation group were significantly reduced （P<0.01）. Conclusion： Qingkailing Injection combined with Cinepazide Maleate in treating cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage can reduce the cerebral blood flow velocity of patients， relieve cerebral vasospasm， and inhibit the serum levels of sICAM-1 and hs-CRP. It has significant efficacy.

自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血常并發(fā)腦血管痙攣，據(jù)報(bào)道其發(fā)生率為30%～90%，可誘發(fā)遲發(fā)性缺血性腦功能障礙，是導(dǎo)致患者致死致殘的重要因素之一[1]。蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的發(fā)生機(jī)制尚待闡明，臨床上治療蛛網(wǎng)膜下腔出血腦血管痙攣仍缺乏特效藥物和治療方法[2]。馬來酸桂哌齊特為新一代哌嗪類藥物，能夠擴(kuò)張血管，改善血流動(dòng)力學(xué)，起到內(nèi)源性腺苷增效作用，常用于蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的治療[3]。清開靈注射液具有清熱解毒、化痰通絡(luò)、醒神開竅的功效，臨床適用于熱病、神昏、中風(fēng)偏癱、神志不清及腦血栓形成、腦出血見上述證候者，是自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的有效防治藥之一[4]?；诖?，本研究對(duì)2017年2月-2019年2月筆者所在醫(yī)院收治的蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣患者給予清開靈注射液聯(lián)合馬來酸桂哌齊特治療，取得了滿意效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

篩選2017年2月-2019年2月在筆者所在醫(yī)院就診的自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣患者共66例。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)（1995）》蛛網(wǎng)膜下腔出血診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并經(jīng)頭顱CT證實(shí);（2）符合《腦血管痙攣防治神經(jīng)外科專家共識(shí)》的腦血管痙攣診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];（3）年齡20～70歲;（4）患者的依從性較好。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在心、肝、肺、腎等嚴(yán)重障礙;（2）有腦外傷，或腦腫瘤者;（3）合并精神障礙者;（4）有硬膜外血腫、顱內(nèi)血腫等需手術(shù)者;（5）嚴(yán)重感染者?；颊咦栽负炇鹬橥鈺１狙芯拷?jīng)筆者所在醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。將66例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組33例。對(duì)照組：男19例，女14例;年齡41～65歲，平均（51.33±7.03）歲;Hunt-Hess分級(jí)[7]：Ⅰ級(jí)6例，Ⅱ級(jí)15例，Ⅲ級(jí)12例。觀察組：男21例，女12例;年齡40～66歲，平均（51.15±7.17）歲;Hunt-Hess分級(jí)：Ⅰ級(jí)5例，Ⅱ級(jí)17例，Ⅲ級(jí)11例。兩組患者在性別、年齡、Hunt-Hess分級(jí)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可比性。

1.2 治療方法

基礎(chǔ)治療：給予常規(guī)治療措施，包括鼻導(dǎo)管吸氧、鎮(zhèn)痛、糾正內(nèi)環(huán)境紊亂、降低顱內(nèi)壓及止血等。對(duì)照組：給予馬來酸桂哌齊特注射液（北京四環(huán)制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20061204），4支/次，加入10%葡萄糖注射液500 ml中靜脈滴注，1次/d。觀察組：在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用清開靈注射液（廣州白云山明興制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)Z44022855），20～40 ml/d，加入10%葡萄糖注射液200 ml中靜脈滴注。兩組療程均為14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）兩組患者的腦血流指標(biāo)。采取腦多普勒超聲測(cè)定所有患者的大腦中動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈及大腦后動(dòng)脈的血流速度，在治療前及治療后接受測(cè)定。（2）兩組患者的炎性因子水平?；颊呷朐簳r(shí)和治療結(jié)束后分別進(jìn)行靜脈采血約3 ml，常規(guī)離心取血清，將標(biāo)本置于-70 ℃冰箱備用，使用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清可溶性細(xì)胞間黏附分子（sICAM）-1水平，透射免疫比濁法檢測(cè)血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）。

1.4 臨床療效標(biāo)準(zhǔn)

顯效：患者的神經(jīng)功能有較大改善，血流恢復(fù)正常;有效：患者的癥狀顯著減少，神經(jīng)功能和血流緩慢恢復(fù);無效：患者的病情無顯著好轉(zhuǎn)，或治療失敗、死亡[6]?？傆行?顯效率+有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采取SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（x±s）表示，組內(nèi)、組間分別行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn);P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組腦血流指標(biāo)比較

治療后，兩組患者的大腦中動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈及大腦后動(dòng)脈的血流速度明顯降低（P<0.01）;與對(duì)照組比較，觀察組患者治療后的大腦中動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈及大腦后動(dòng)脈的血流速度降低更顯著（P<0.01），見表1。

2.2 兩組臨床療效比較

觀察組和對(duì)照組的臨床總有效率分別為93.94%和69.70%，兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組血清sICAM-1和hs-CRP水平比較

治療后，兩組患者的血清血清sICAM-1和hs-CRP水平顯著降低（P<0.01）;與對(duì)照組比較，觀察組患者血清sICAM-1和hs-CRP水平降低更明顯（P<0.01），見表3。

3 討論

自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管發(fā)生病理性變化，如顱內(nèi)壓增高、腦灌注壓降低及自動(dòng)調(diào)節(jié)障礙等，患者早期出現(xiàn)頭痛、嘔吐以及頸強(qiáng)直等，因血管細(xì)胞鈣內(nèi)流，使血管發(fā)生收縮、痙攣等，一些患者也可伴有意識(shí)模糊[8]。蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的發(fā)生機(jī)制尚不十分清楚，目前認(rèn)為蛛網(wǎng)膜下腔出血后血腫機(jī)械刺激血管、一氧化氮、前列腺素等是其重要誘發(fā)因素，使鈣轉(zhuǎn)移至神經(jīng)和血管細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致腦血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)發(fā)生鈣超載、舒縮因子失衡、炎性反應(yīng)等[9]。

馬來酸桂哌齊特是一種新型鈣通道阻滯劑，通過阻斷鈣離子進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞，拮抗鈣離子超載，使血管平滑肌松弛、血管擴(kuò)張，對(duì)腦血管痙攣起到防治效果，增加腦血流量，避免缺血性神經(jīng)功能障礙的發(fā)生[10]。馬來酸桂哌齊特阻斷鈣離子進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞，間接提高了腦組織內(nèi)腺苷及環(huán)磷腺苷的含量，擴(kuò)張相應(yīng)部位的血管，提高腦部血流量，改善腦組織的耗氧量，還可抑制血小板凝聚，減少自由基產(chǎn)生等[11]。清開靈注射液主要由膽酸、豬去氧膽酸、水牛角、黃芩苷、珍珠母、梔子、板藍(lán)根、金銀花組成，其中膽酸、水牛角、珍珠母清熱解毒、鎮(zhèn)靜安神;梔子清泄三焦之火;板藍(lán)根、金銀花、黃芩清熱解毒、消癰散結(jié);諸藥合用，發(fā)揮了清熱解毒，鎮(zhèn)靜安神的作用。盧志剛等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，清開靈注射液能夠有效降低蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣患者的腦血流速度，緩解腦血管痙攣，改善患者腦功能。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，觀察組患者治療后的大腦中動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈及大腦后動(dòng)脈的血流速度降低更顯著，表明清開靈注射液聯(lián)合馬來酸桂哌齊特可有效改善蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣患者的腦血流速度。觀察組和對(duì)照組的臨床總有效率分別為93.94%和69.70%，兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;提示了清開靈注射液聯(lián)合馬來酸桂哌齊特治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的效果更佳。

蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣時(shí)血管局部組織的炎性因子被激活，通過分泌大量致炎因子，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，后者與其他炎性代謝產(chǎn)物一起激活會(huì)白細(xì)胞，使其遷移至腦損傷區(qū)，促進(jìn)了動(dòng)脈管壁被浸潤(rùn)，加重腦血管痙攣[12-13]。ICAM-1是介導(dǎo)黏附反應(yīng)的黏附分子，蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣患者體內(nèi)的ICAM-1被大量釋放，其通過介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞間與白細(xì)胞之間的黏附，促進(jìn)局部腦組織中白細(xì)胞的浸潤(rùn)，參與蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的發(fā)生發(fā)展過程[14]。hs-CRP是機(jī)體在炎癥性刺激時(shí)由肝細(xì)胞合成的急性相蛋白，是評(píng)估機(jī)體炎癥反應(yīng)和組織受損程度的較敏感指標(biāo)之一[15]。本組結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，觀察組患者血清sICAM-1和hs-CRP水平降低更明顯，表明清開靈注射液聯(lián)合馬來酸桂哌齊特治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣，可能通過降低sICAM-1和hs-CRP等炎性因子，防治蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的發(fā)生。

綜上所述，清開靈注射液聯(lián)合馬來酸桂哌齊特可有效降低蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣患者的腦血流速度，緩解腦血管痙攣，抑制血清sICAM-1和hs-CRP炎性因子水平，療效顯著。

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（收稿日期：2019-10-11） （本文編輯：郎序瑩）