楊晨, 袁力, 劉翠英, 施金虎, 王萍, 羅茂華

(1.中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 藥劑科， 廣東 廣州 510000； 2.中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 藥劑科， 江蘇 南京 210000； 3.中國人民解放軍第990醫(yī)院 藥劑科， 河南 信陽 464000； 4.中國人民解放軍第928醫(yī)院 藥劑科， 海南 ?？?570100； 5.中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 衛(wèi)勤部， 廣東 廣州 510000)

2019 年12月，新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)在湖北省武漢市暴發(fā)，為指導(dǎo)全國科學(xué)規(guī)范做好COVID-19的病例診斷和醫(yī)療救治工作，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)陸續(xù)發(fā)布更新《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(以下簡稱《方案》)，中醫(yī)藥治療在方案中發(fā)揮了重要作用.《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第三版)》首次提出此病屬于中醫(yī)疫病范疇，應(yīng)展開中醫(yī)治療，并推薦2種口服中成藥；《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第四版)》提出按病情演變給予施治，推薦4種中藥注射劑用于疾病中期與重癥期；《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第五版)》積極推進(jìn)中醫(yī)藥治療，將5種口服中成藥列入中醫(yī)醫(yī)學(xué)觀察期治療方案；《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》在總結(jié)中醫(yī)藥治療經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步肯定明確了中成藥用于治療COVID-19的方案[1-4].本研究總結(jié)《方案》中推薦的中成藥，就合理使用與藥學(xué)監(jiān)護(hù)提出建議，旨在為一線抗擊COVID-19的臨床醫(yī)生與藥師提供參考.

1 《方案》推薦中成藥概述

截至《方案》第六版，共推薦中成藥15種，其中口服中成藥7種，包括安宮牛黃丸、紫雪散、藿香正氣膠囊(丸、水、口服液)、金花清感顆粒、連花清瘟膠囊(顆粒)、疏風(fēng)解毒膠囊(顆粒)、防風(fēng)通圣丸(顆粒)；中藥注射劑8種，包括喜炎平注射液、血必凈注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液、醒腦靜注射液、參附注射液、生脈注射液、參麥注射液(表1).

表1 新型冠狀病毒肺炎診療方案推薦中成藥Table 1 Chinese patent medicine recommended by COVID-19 diagnosis and treatment plan

2 口服中成藥

2.1 概述

《方案》共推薦了7種口服中成藥，安宮牛黃丸與紫雪散均具有清熱、開竅、鎮(zhèn)驚功效，在第三版中用于內(nèi)閉外脫.其余品種均適用于醫(yī)學(xué)觀察期，分別針對臨床表現(xiàn)1(乏力伴胃腸不適)、臨床表現(xiàn)2(乏力伴發(fā)熱癥狀).在第六版中，醫(yī)學(xué)觀察期用藥刪除了防風(fēng)通圣丸(顆粒)，推薦的藿香正氣制劑解表化濕、理氣和中，對于脘腹脹痛、嘔吐泄瀉等有對癥的療效.金花清感顆粒、連花清瘟膠囊(顆粒)、疏風(fēng)解毒膠囊(顆粒)，均能清熱解毒、疏風(fēng)通肺，治療癥見發(fā)熱、全身酸痛、咳嗽流涕，三藥均苦寒，易傷脾胃，脾胃虛寒者慎用.

2.2 合理使用

2.2.1 使用時(shí)期與適應(yīng)證

醫(yī)學(xué)觀察期是指對可疑的傳染病患者和曾經(jīng)與傳染病患者或者疑似傳染病患者密切接觸者，按傳染病的最長潛伏期采取隔離措施，觀察其健康狀況，是否有染病可能，以便對其在疾病的潛伏期和進(jìn)展期內(nèi)及早診斷、治療與救護(hù)，并減少和避免其將病原體傳播給其他健康人群的可能.以上兩類人群如有乏力、胃腸不適或發(fā)熱癥狀的，可以服用《方案》推薦的口服中成藥進(jìn)行治療.對于功能主治相似的藥品，根據(jù)癥狀的差別應(yīng)個(gè)體化選擇，如體溫較高的患者或密切接觸者，可首選清熱解毒力強(qiáng)的金花清感顆粒、連花清瘟膠囊(顆粒)，若舌苔黃厚膩，濕熱較盛者，祛濕力強(qiáng)的疏風(fēng)解毒膠囊(顆粒)則更合適.

2.2.2 用法用量與療程

《方案》中未對用法用量與療程進(jìn)行特殊推薦，故應(yīng)按照藥品說明書服用，同時(shí)根據(jù)患者的肝、腎功能變化而調(diào)整用藥劑量.應(yīng)當(dāng)注意的是，在預(yù)防使用時(shí)，劑量宜小，避免過度預(yù)防，治療期間療程不宜過長.

2.2.3 藥物聯(lián)用

功效相似的口服中成藥與湯劑，常常含有相同成分，如果聯(lián)用，容易造成某味藥劑量過大，會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率.

2.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.3.1 相互作用

據(jù)報(bào)道，目前死亡患者多為老年人合并有基礎(chǔ)疾病者，老年人免疫功能較弱，且多合并慢性基礎(chǔ)疾病，感染后病情較重[5].根據(jù)基礎(chǔ)疾病的不同，首先應(yīng)按時(shí)、規(guī)律、規(guī)范服用藥物，如COVID-19患者同時(shí)服用中成藥與西藥時(shí)，建議應(yīng)間隔2 h，避免中西藥物相互作用；同時(shí)密切關(guān)注藥物之間的相互作用.如患者既往有高血壓病史，長期服用降壓藥，同時(shí)使用連花清瘟膠囊(顆粒)、金花清感顆粒、防風(fēng)通圣丸(顆粒)等制劑時(shí)，易出現(xiàn)血壓升高的情況，這是由于此部分藥品成分中均含麻黃，會(huì)影響患者的血壓和心率[6].

2.3.2 不良反應(yīng)

連花清瘟膠囊(顆粒)與藿香正氣制劑因含有芳香燥濕、理氣健脾的陳皮、厚樸、藿香等，容易刺激胃腸導(dǎo)致不良反應(yīng)；防風(fēng)通圣丸(顆粒)含有大黃、芒硝等瀉腑通便藥物，應(yīng)監(jiān)護(hù)患者的排便次數(shù)與大便質(zhì)地，由于COVID-19患者少數(shù)伴有腹瀉癥狀，應(yīng)注意鑒別藥物不良反應(yīng)；藿香正氣水含體積分?jǐn)?shù)為40%～50%的乙醇，不得與甲硝唑、呋喃唑酮及一些具有甲硫四氮唑側(cè)鏈的頭孢菌素(如頭孢美唑、頭孢孟多、頭孢哌酮、頭孢甲肟、頭孢替安、拉氧頭孢等)等聯(lián)用，以免引起雙硫侖樣反應(yīng).

2.3.3 依從性

依從性直接影響藥物治療效果以及不良反應(yīng)，患者忘記服藥、不理解藥物說明書、不能正確吞服藥品等，都是影響患者依從性用藥的因素.口服中成藥的劑型多樣，《方案》中推薦的劑型有膠囊劑、顆粒劑、水劑、口服液、丸劑等，從服用方便的角度，大多數(shù)患者會(huì)優(yōu)先選擇膠囊劑，對于老年人與兒童，膠囊劑存在出現(xiàn)吞咽困難的可能，故建議開具顆粒劑或口服液.中成藥服藥次數(shù)多為每日2～3次，容易出現(xiàn)忘服與漏服，特別是老年人；很多中成藥的服用劑量范圍比較廣，比如2～4粒，一些患者無法判斷應(yīng)當(dāng)吃多少，這些都應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)服藥期間的用藥宣教.

2.3.4 飲食

食物有陰陽五行屬性，或益于康復(fù)，或不利于健康，服用中成藥治療期間要忌煙、酒及辛辣、生冷、油膩、海鮮類食物，清熱解毒類藥物服用期間不宜同時(shí)服用滋補(bǔ)性中藥.

3 中藥注射劑

3.1 概述

《方案》共推薦了8種中藥注射劑，均在第六版中用于治療重型與危重型患者.血必凈注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液、醒腦靜注射液均為清熱解毒類藥物，可用于重型與危重型患者；喜炎平注射液解毒作用偏弱，僅用于重型患者；參附注射液、生脈注射液、參麥注射液可回陽救逆、益氣固脫、養(yǎng)陰生津，治療危重型患者.

3.2 合理使用

3.2.1 用法用量

中藥注射劑的使用有安全范圍限制，不應(yīng)隨意加大劑量，單位時(shí)間內(nèi)注入的藥物濃度過高，會(huì)使溶液中微粒數(shù)量增加、進(jìn)入人體的內(nèi)毒素超過閾值，容易導(dǎo)致藥品不良反應(yīng)的發(fā)生[7].《方案》中對于喜炎平注射液、痰熱清注射液、醒腦靜注射液、參附注射液、參麥注射液的用量推薦均為說明書中的最大劑量，使用中應(yīng)注意監(jiān)測患者機(jī)體情況，尤其是老年患者，其身體機(jī)能減弱，基礎(chǔ)疾病較多，以及易過敏體質(zhì)者，在初次使用或使用前30 min，應(yīng)予以重點(diǎn)監(jiān)測.

3.2.2 藥物聯(lián)用

《中藥注射劑臨床使用基本原則》中明確規(guī)定“中藥注射劑應(yīng)單獨(dú)使用，禁忌與其他藥物混合配伍使用，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥”.(1)由于中藥注射劑成分復(fù)雜，未知成分多，易受 pH值等因素影響而產(chǎn)生沉淀，或與其他藥物成分發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而產(chǎn)生有害物質(zhì)或致敏物質(zhì)，導(dǎo)致發(fā)生不良反應(yīng).(2)與其他藥物配伍后可破壞有效成分或降低藥效[8].如喜炎平注射液與喹諾酮類、頭孢菌素類、阿奇霉素、利巴韋林等聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，不良反應(yīng)發(fā)生概率會(huì)變大[9]；熱毒寧注射液與阿奇霉素聯(lián)用時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率亦較高[9]；痰熱清注射液與喹諾酮類藥物存在配伍禁忌，應(yīng)避免序貫滴注，如需聯(lián)合用藥，應(yīng)在兩種藥液輸注間隙用氯化鈉溶液或葡萄糖溶液沖洗輸液管后再繼續(xù)輸液；參附注射液應(yīng)避免與輔酶A、維生素K3、氨茶堿等6種化學(xué)藥品及丹參注射液混合配伍使用，其所含成分(丹參、附片)與藜蘆、半夏等中藥存在“十八反”配伍禁忌,使用應(yīng)謹(jǐn)慎[10].

3.2.3 溶媒選擇

中藥注射劑的給藥方式多為靜脈滴注，選擇適當(dāng)?shù)娜苊絹硐♂屗幬镉葹橹匾?，要依?jù)注射劑本身的理化特性來選擇適宜的溶媒進(jìn)行稀釋.由于中藥所含成分較為復(fù)雜，且受濃度、pH值及時(shí)間等多種因素影響，中藥注射液與溶媒配伍后往往容易發(fā)生變化，若溶媒選擇不當(dāng)，配伍后會(huì)發(fā)生理化反應(yīng)，產(chǎn)生不溶性微粒，由此可引發(fā)不良反應(yīng)[11].《方案》推薦的中藥注射劑，溶媒使用氯化鈉注射液的有血必凈注射液，喜炎平注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液、醒腦靜注射液使用葡萄糖注射液或氯化鈉注射液作為溶媒均可，華潤三九(雅安)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的參附注射液、參麥注射液、生脈注射液溶媒使用葡萄糖注射液，糖尿病患者使用時(shí)可改用氯化鈉注射液稀釋，但是其他廠家生產(chǎn)的這3種藥物注射液，只推薦葡萄糖注射液為溶媒.說明書上推薦的溶媒一般都經(jīng)過了多方面的研究，配伍穩(wěn)定性較好，若隨意改變?nèi)苊?，?huì)增加風(fēng)險(xiǎn).如參麥注射液pH值為4.0～6.5,偏酸性,與氯化鈉注射液配伍后會(huì)因鹽析作用而產(chǎn)生大量不溶性微粒,增加輸液反應(yīng)的發(fā)生率[12].有研究表明，在使用參麥注射液致過敏性休克的46例患者中,有7例患者所用的溶媒超出了藥品說明書的范疇,與配伍氯化鈉注射液后微粒增加有關(guān)[13].對于未提及糖尿病患者使用溶媒建議的廠家品種，可采用果糖、轉(zhuǎn)化糖和轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)3種代糖溶媒代替葡萄糖注射液[12].不同廠家的品種，在溶媒選擇上建議區(qū)別對待.

3.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.3.1 滴速

滴速限制項(xiàng)標(biāo)注內(nèi)容的描述方式有5種，準(zhǔn)確性和完善度各不相同：(1)限制滴注時(shí)間,但有的并未標(biāo)注液體量的要求；(2)依濃度定滴速，這種描述方式全面、具體；(3)以每分鐘多少滴計(jì)，由于滴管孔徑大小不確定，因此輸液器的滴系數(shù)是不確定的；(4)以每分鐘多少毫升計(jì)，由于未對藥物質(zhì)量濃度進(jìn)行要求，可能會(huì)導(dǎo)致單位時(shí)間內(nèi)注入患者體內(nèi)的主藥含量存在差異；(5)簡單文字限制，僅標(biāo)注緩慢滴注[14].輸液過程中的滴速控制是防止不良反應(yīng)發(fā)生的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，滴速過快，單位時(shí)間注入靜脈藥物過多，患者易出現(xiàn)頭暈、胸悶、局部疼痛等不良反應(yīng).《方案》中的中藥注射液在說明書中對滴速都有明確規(guī)定，均采用每分鐘多少滴計(jì)算，范圍為30～60滴/min.如果沒有建立規(guī)定輸液器滴系數(shù)，就要求醫(yī)護(hù)人員根據(jù)患者的年齡、藥物性質(zhì)等多方面綜合考慮，調(diào)整具體滴速.在30～60滴/min基礎(chǔ)上，根據(jù)患者年齡及病情，一般老年人及兒童患者輸液時(shí)滴速應(yīng)控制為20～40 滴/min，心肺功能稍差的患者應(yīng)將滴速控制為20～40 滴/min[15].

3.3.2 不良反應(yīng)

中藥注射劑的不良反應(yīng)主要包括皮膚過敏反應(yīng)、過敏性休克、循環(huán)系統(tǒng)反應(yīng)、消化系統(tǒng)反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、藥物熱及其他8個(gè)類型.過敏性休克占比最高，依次為皮膚過敏反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)反應(yīng).《方案》推薦的中藥注射劑中，參麥注射液的不良反應(yīng)發(fā)生率最高，其次為痰熱清注射液[16].對于不良反應(yīng)，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)做好藥物監(jiān)護(hù)，一旦發(fā)生不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)停藥，使用地塞米松等糖皮質(zhì)激素類藥物、抗組胺藥及其他藥物進(jìn)行對癥治療，嚴(yán)重的過敏反應(yīng)選用腎上腺素進(jìn)行治療.

3.3.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

重癥期患者容易發(fā)生感染性休克，出現(xiàn)肝腎功能障礙，藥物代謝和清除率降低，使用中藥注射劑會(huì)造成肝臟損害，治療方案中應(yīng)避免使用具有肝腎毒性的藥物，減少藥物蓄積中毒的概率，治療期間應(yīng)定期檢查肝腎功能.

4 討論

COVID-19屬于中醫(yī)疫病范疇，在中國五千多年的歷史長河中，中醫(yī)藥抗擊瘟疫一直發(fā)揮著不可替代的重要作用.中央新冠肺炎疫情領(lǐng)導(dǎo)小組、國家衛(wèi)生健康委員會(huì)、國家中醫(yī)藥管理局要求進(jìn)一步強(qiáng)化中西醫(yī)結(jié)合，促進(jìn)中醫(yī)藥深度介入診療全過程.《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》推薦，在初期階段可使用藿香正氣膠囊(丸、水、口服液)、金花清感顆粒、連花清瘟膠囊(顆粒)、疏風(fēng)解毒膠囊(顆粒)等口服中成藥制劑；中、重期推薦使用喜炎平注射劑、血必凈注射劑、參附注射液、生脈注射液、參麥注射液等中藥注射劑.根據(jù)目前中醫(yī)藥治療COVID-19的臨床案例來看，中藥在減輕發(fā)熱、腹瀉、咳嗽、咽喉疼痛癥狀，控制病情進(jìn)展、減少并發(fā)癥等方面具有明顯療效，與西藥結(jié)合使用，優(yōu)勢互補(bǔ)，療效明顯提高[17].

“用藥如用兵，用醫(yī)如用將”，中藥的使用貫穿COVID-19治療全過程，針對其特點(diǎn)，應(yīng)在關(guān)鍵環(huán)節(jié)予以加強(qiáng)關(guān)注.(1)精準(zhǔn)施治.現(xiàn)階段用于治療與預(yù)防的中藥眾多，如《方案》中除了中成藥的治療之外，在疾病寒濕郁肺、疫毒閉肺、內(nèi)閉外脫、肺脾氣虛等4個(gè)階段，還推薦了對癥的方劑進(jìn)行治療.全國部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)也推出中藥協(xié)定處方用于疾病的治療，如廣州市第八人民醫(yī)院的透解祛瘟顆粒、湖北省中醫(yī)院的“肺炎1號”等，均具有良好的臨床治療效果.同時(shí)湖南省中醫(yī)藥管理局、河南省中醫(yī)藥管理局、天津市衛(wèi)生健康委員會(huì)、北京市衛(wèi)生健康委員會(huì)等單位陸續(xù)推薦中藥預(yù)防方劑.面對眾多推薦，應(yīng)根據(jù)不同地區(qū)、不同人群、不同分期進(jìn)行辨證論治，正確評估獲益與風(fēng)險(xiǎn).(2)藥物聯(lián)用問題.要避免重復(fù)用藥、藥物相互作用，比如在重癥與危重癥期，使用中藥注射劑的同時(shí)，可以口服中成藥，但是相同功效的口服中成藥與中藥湯劑，不宜同時(shí)服用.(3)中藥注射液的用法用量、不良反應(yīng)、溶媒滴速等方面，應(yīng)重點(diǎn)開展合理使用指導(dǎo)及藥物監(jiān)護(hù).(4)要注意收集藥物不良反應(yīng)信息.目前推薦的中成藥尚未有明顯的肝臟毒性作用記載和藥物警戒信息，應(yīng)關(guān)注中藥使用過程中潛在肝損傷早期靶標(biāo)的變化，在確保危重患者治愈的同時(shí)，盡可能地減少肝臟二次受損或造成長遠(yuǎn)肝臟損傷性疾病的隱患[18].面對疫情，各方力量攜手并進(jìn)，著重提高中藥合理使用度，早日打贏這場抗擊COVID-19疫情的戰(zhàn)役.