李佩佩 何海珍 余彩茶 童郁 朱勇

[摘要] 目的 探討稽留流產(chǎn)（MA）患者清宮術(shù)后宮腔粘連的發(fā)生率及影響因素。 方法 選取我院2018年3月～2019年3月行清宮術(shù)后的MA患者210例，隨訪半年，根據(jù)其是否發(fā)生宮腔粘連分為粘連組和對照組。比較兩組患者的一般資料、血清雌激素和炎癥因子水平及陰道三維超聲檢測結(jié)果;應(yīng)用Logistic回歸分析MA患者清宮術(shù)后發(fā)生宮腔粘連的影響因素。 結(jié)果 在半年的隨訪過程中，共44例患者發(fā)生宮腔粘連，發(fā)生率為20.95%。兩組患者在既往流產(chǎn)次數(shù)、手術(shù)時間、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、雌二醇（E2）、子宮內(nèi)膜厚度（ED）、內(nèi)膜體積（EV）上存在明顯差異（P<0.05）。回歸結(jié)果顯示，hs-CRP（HR=1.315，P=0.033），既往流產(chǎn)次數(shù)（HR=3.005，P=0.000）是MA患者清宮術(shù)后發(fā)生宮腔粘連的獨(dú)立危險因素（P<0.05）;血E2（HR=0.950，P=0.000）、ED（HR=0.000，P=0.000）、EV（HR=0.068，P=0.000）是MA患者清宮術(shù)后宮腔粘連的獨(dú)立保護(hù)性因素（P<0.05）。 結(jié)論 MA患者清宮術(shù)后宮腔粘連的發(fā)生率較高，其中既往流產(chǎn)次數(shù)、術(shù)后高水平的hs-CRP是其獨(dú)立危險因素，術(shù)后血E2水平、ED、EV是其獨(dú)立保護(hù)性因素。

[關(guān)鍵詞] 稽留流產(chǎn);宮腔粘連;清宮術(shù);影響因素

[中圖分類號] R713.4? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）09-0085-05

[Abstract] Objective To explore the incidence and influencing factors of intrauterine adhesions in patients with missed abortion（MA） after uterine curettage. Methods 210 MA patients who underwent uterine curettage from March 2018 to March 2019 in our hospital were selected and followed up for half a year. They were divided into the adhesion group and the control group according to whether they had intrauterine adhesions. General data， serum estrogen and inflammatory factor levels， and three-dimensional vaginal ultrasound results were compared between the two groups. Logistic regression was used to analyze the influencing factors of intrauterine adhesions in patients with MA after uterine curettage. Results During the half-year follow-up， a total of 44 patients developed intrauterine adhesions， with an incidence rate of 20.95%. There were significant differences in the number of previous abortions， operation time， high-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP）， estradiol （E2）， endometrial thickness （ED）， and endometrial volume （EV） between the two groups（P<0.05）. Regression results showed that hs-CRP（HR=1.315， P=0.033） and the number of previous abortions（HR=3.005， P=0.000） were independent risk factors for intrauterine adhesions in MA patients after uterine curettage（P<0.05）;blood E2 （HR=0.950， P=0.000）， ED（HR=0.000， P=0.000） and EV（HR=0.068， P=0.000） were independent protective factors for intrauterine adhesions after uterine curettage（P<0.05）. Conclusion The incidence of intrauterine adhesions is higher in patients with MA after uterine curettage. The number of previous abortions and high postoperative hs-CRP are independent risk factors. Postoperative blood E2 levels， ED， and EV are independent protective factors.

[Key words] Missed abortion; Intrauterine adhesions; Uterine curettage; Influencing factors

稽留流產(chǎn)（Missed abortion，MA），又名過期流產(chǎn)，近年來，由于環(huán)境、生活節(jié)奏等多種因素的改變，MA的發(fā)病率呈逐漸升高的趨勢。因胚胎組織機(jī)化變性，與子宮壁緊密粘連，易出現(xiàn)流產(chǎn)不全和引起內(nèi)膜損傷，加上胚胎死亡后感染機(jī)會增大，患者易致宮腔粘連[1]。宮腔粘連（Intrauterine adhesion，IUA）是由ASherman于1948年首次報道，又名阿謝曼綜合征（ASherman syndrome），是導(dǎo)致不孕不孕的重要原因，近年來愈發(fā)引起人們的重視[2]。有學(xué)者認(rèn)為，MA患者清宮術(shù)與其術(shù)后IUA的發(fā)生密切相關(guān)[3]，但清宮術(shù)后IUA的發(fā)病率如何，其主要影響因素是什么，目前尚無詳細(xì)的研究報告。本研究旨在通過對行清宮術(shù)后的MA患者進(jìn)行隨訪，探討該類患者術(shù)后IUA的發(fā)病率及其影響因素，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計

本次研究是單中心的、前瞻性研究。

1.2 一般資料

選取我院2018年3月～2019年3月因“MA”行清宮術(shù)的患者210例，隨訪半年，根據(jù)是否發(fā)生宮腔粘連分為粘連組和對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）參照謝幸主編《婦產(chǎn)科學(xué)》（第8版）中MA的有關(guān)內(nèi)容制定[4]：①早孕反應(yīng)消失，有先兆流產(chǎn)癥狀或無任何癥狀;②婦科檢查示宮頸口未開，子宮較停經(jīng)周數(shù)小，質(zhì)地不軟;③人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）陽性;④B超動態(tài)性的觀察確定為宮內(nèi)妊娠，但孕囊枯萎或胚胎停止發(fā)育。（2）符合MA清宮術(shù)治療標(biāo)準(zhǔn)[4]：①患者3 d內(nèi)無性生活史;②無生殖道炎癥;③臨床檢查（婦科、心電圖、血常規(guī)、白帶常規(guī)等檢查）基本正常;④同意手術(shù)治療。（3）年齡20～40歲;（4）妊娠≤12周且胚芽頭臀長≤33 mm;（5）既往月經(jīng)周期正常24～35 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）宮腔粘連者;（2）各類疾病的急性階段;（3）全身營養(yǎng)狀況不良而不耐受手術(shù)者;（4）子宮內(nèi)膜抗體陽性者;（5）出現(xiàn)不良反應(yīng)無法及時就診或無法隨訪者;（6）術(shù)前體溫增高者（間隔4 h的兩次測量體溫>37.5℃）;（7）臨床資料不全者。本研究已獲得我院倫理委員協(xié)會的批準(zhǔn)，患者均已簽署治療同意書。

1.3 宮腔粘連宮腔鏡手術(shù)

患者行靜脈全麻，取膀胱截石位，常規(guī)消毒外陰，鋪巾，婦科檢查，留置尿管并夾閉（膀胱適度充盈），腹部超聲監(jiān)測，探頭頻率5 MHz;窺陰器打開陰道，常規(guī)消毒陰道宮頸，宮頸鉗夾住宮頸前唇，探針探測宮腔的方向及深度，宮頸擴(kuò)張至10號后置入宮腔鏡，行宮腔鏡機(jī)械性宮腔粘連分解術(shù)，以0.9% NaCl為膨?qū)m液，膨?qū)m壓力100～120 mmHg。先由子宮底部粘連開始，先分離疏松粘連及子宮腔中線處的粘連，最后分離致密的粘連和子宮腔兩邊的粘連，分離后可見宮腔形態(tài)，宮底及兩側(cè)輸卵管開口清晰可見。術(shù)后常規(guī)給予透明質(zhì)酸鈉，根據(jù)粘連程度放置Foley雙腔導(dǎo)尿管或COOK球囊，球囊內(nèi)注液3～4 mL，留置時間5～7 d，預(yù)防性使用抗生素3 d。

1.4 隨訪及宮腔粘連的判定

所有患者完成清宮術(shù)后定期隨訪，至少2次隨訪，分別為術(shù)后第一次月經(jīng)后增殖晚期、術(shù)后半年，均給予三維B超檢查，隨訪的終點(diǎn)為發(fā)生宮腔粘連，隨訪的時間為半年。隨訪中三維B超懷疑IUA、自覺月經(jīng)量減少1/2者及B超提示內(nèi)膜厚度<0.5 cm者，予行宮腔鏡。宮腔粘連的判定參考1988年美國生殖協(xié)會的IUA評分標(biāo)準(zhǔn)[5]：（1）宮腔粘連的范圍：<1/3為1分;1/3～2/3為2分;>2/3為3分。（2）粘連類型：菲薄為1分;菲薄與致密粘間為2分;致密粘連3分。（3）月經(jīng)情況：正常0分;月經(jīng)過少為2分;閉經(jīng)3分;（4）評分標(biāo)準(zhǔn)：1～4分為Ⅰ級（輕度）;5～8分為Ⅱ級（中度）;9～12分為Ⅲ級（重度）。在為期半年的隨訪過程中，共有18例患者因各種原因失訪，宮腔粘連確診44例，發(fā)病率為20.95%，并根據(jù)是否發(fā)生宮腔粘連，將未失訪患者分為粘連組（44例）和對照組（148例）。

1.5 評價指標(biāo)

（1）患者的一般資料：患者清宮初，研究小組即對其進(jìn)行一般資料的收集，主要包括患者的年齡、體重指數(shù)（Body mass index，BMI）、收縮壓（Systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（Diastolic blood pressure，DBP）、孕次、產(chǎn)次、既往流產(chǎn)次數(shù)等。追蹤患者的手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后流血時間、孕囊直徑。（2）血清學(xué)指標(biāo)：第一次復(fù)查時，抽取患者靜脈血6 mL（其中無添加劑紅頭管和惰性分離膠促凝黃頭管各3 mL，抽取后立即送檢），但血液凝固后，3000 rpm/min、離心10 min，獲得血清。其中超敏C反應(yīng)蛋白（High-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）的檢測方法是免疫速率散射比濁法，試劑公司是南京諾爾曼生物技術(shù)有限公司;雌二醇（estradiol，E2）的檢測方法是化學(xué)發(fā)光微粒子免疫法，試劑公司是羅氏生物科技有限公司。（3）陰道三維超聲檢測：所有患者于清宮后術(shù)后第一次月經(jīng)后增殖晚期完成陰道超聲檢查;選用Voluson E8美國進(jìn)口超高端專用四維彩超，探頭配置為頻率5 MHz，RNA5-9-D 3D/4D Convex Probe。患者排空膀胱，截石位。取子宮最大總切面，固定該平面后，啟動能量多普勒功能鍵，完全包繞子宮，啟動三維功能鍵和超聲診斷儀自帶軟件，獲得子宮內(nèi)膜厚度（Endometrial thickness，ED）、內(nèi)膜體積（Endometrial volume，EV）、血流指數(shù)（Endometrial flow index，F(xiàn)I）、內(nèi)膜區(qū)血管指數(shù)（Endometrial vascular index，VI）和血管血流指數(shù)（Endometrial vascular flow index，VFI）。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 20.0進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)分析，其中計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。計量資料用（x±s）表示;兩組獨(dú)立樣本比對，采用t檢驗(yàn);應(yīng)用Logistic回歸分析MA患者清宮術(shù)后發(fā)生宮腔粘連的影響因素。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料比較

兩組患者的年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、孕次和產(chǎn)次、術(shù)中出血量、術(shù)后流血時間、孕囊直徑等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;粘連組既往流產(chǎn)次數(shù)、手術(shù)時間、hs-CRP明顯高于對照組，血E2水平明顯低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.005）。見表1。

2.2 兩組患者的陰道超聲檢查指標(biāo)比較

兩組患者的FI、VI、VFI無明顯差異（P>0.05）;粘連組ED、EV明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 MA患者清宮術(shù)后宮腔粘連的多因素回歸分析

將上文6種相關(guān)因素賦值并納入Logistic回歸分析，結(jié)果顯示hs-CRP（HR=1.315，P=0.033），既往流產(chǎn)次數(shù)（HR=3.005，P=0.000）是MA患者清宮術(shù)后發(fā)生宮腔粘連的獨(dú)立危險因素（P<0.05）;血E2（HR=0.950，P=0.000）、ED（HR=0.000，P=0.000）、EV（HR=0.068， P=0.000）是MA患者清宮術(shù)后宮腔粘連的獨(dú)立保護(hù)性因素（P<0.05）。見表3、4。

3 討論

IUA是指由于子宮內(nèi)膜基底層的損傷而引起經(jīng)量減少，閉經(jīng)，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)甚至不孕不育等的臨床癥狀的疾病，目前其發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，可能與感染、內(nèi)分泌紊亂、宮腔操作損傷子宮內(nèi)膜等多種因素有關(guān)[6]。由于大部分患者臨床癥狀較輕微，甚至無臨床癥狀，加之該病不易在人群中普查等因素，IUA的發(fā)病率常難以明確[7]。MA與多種因素相關(guān)，如遺傳、內(nèi)分泌、免疫等，清宮術(shù)是該類患者的臨床主要治療方案之一。有研究發(fā)現(xiàn)，MA在清宮術(shù)后可并發(fā)人流綜合征、大出血、清宮不全、IUA等，且IUA的發(fā)病率及治療有效率與患者M(jìn)A病史密切相關(guān)[8]。本次研究旨在探討IUA在MA清宮術(shù)后的發(fā)病率及其主要影響因素。

人工流產(chǎn)次數(shù)被視為致宮腔粘連的傳統(tǒng)因素之一，清宮術(shù)是侵襲性操作，可損傷子宮內(nèi)膜。Mo X等[9]指出，宮腔操作的次數(shù)越頻發(fā)，患者子宮內(nèi)膜損傷的風(fēng)險越大，IUA的發(fā)病率越高，尤其是對于早期妊娠終止的患者，妊娠終止后2～4周內(nèi)多次的宮腔手術(shù)操作，更易破壞子宮內(nèi)膜基底層;Mentula M等[10]亦發(fā)現(xiàn)，IUA粘連程度與宮腔操作次數(shù)息息相關(guān)，引產(chǎn)清宮術(shù)后、流產(chǎn)、產(chǎn)后胎盤殘留清宮可能引起宮腔粘連。本研究中，粘連組的平均流產(chǎn)次數(shù)明顯高于對照組，回歸分析結(jié)果亦顯示該因素是宮腔粘連的獨(dú)立危險因素，與既往研究結(jié)果一致。

三維超聲可全面評價子宮內(nèi)膜的生長情況，Li X等[11]研究指出，對于宮腔粘連的患者，子宮內(nèi)膜的生長情況與該病的發(fā)生密切相關(guān)，三維超聲可敏感的反應(yīng)子宮內(nèi)膜的厚度、容積、血流信號等。本次研究中，粘連組的ED、EV明顯低于對照組，Logistic回歸分析結(jié)果顯示，三維多普勒超聲的ED、EV是MA清宮術(shù)后發(fā)生宮腔粘連的獨(dú)立性保護(hù)因素。宮腔粘連的發(fā)生與子宮內(nèi)膜基底層的損傷密切相關(guān)，Reznak L等[12]發(fā)現(xiàn)，ED可直觀的反應(yīng)子宮內(nèi)膜基底層的變化，且相對于正常人群，宮腔粘連患者的子宮內(nèi)膜厚度明顯降低。子宮內(nèi)膜容積與宮腔粘連的發(fā)生密切相關(guān)，患者子宮內(nèi)膜容積越小，即EV值越小，內(nèi)膜可出現(xiàn)不能生長或生長受限，發(fā)生宮腔粘連的可能性越大。

近年來，越來越多的學(xué)者認(rèn)為，炎癥反應(yīng)在IUA的發(fā)病過程中伴有重要角色。Ning J等[13]認(rèn)為，該病的形成是由于炎癥反應(yīng)使子宮內(nèi)膜形成纖維化性子宮內(nèi)膜炎[14];Wang X等[15]前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，合并慢性子宮內(nèi)膜炎的IUA患者的復(fù)發(fā)率明顯高于對照組，且患者子宮內(nèi)膜纖維化程度隨血清轉(zhuǎn)換生長因子β1（TGF-β1）、白細(xì)胞介素-21（IL-21）等促炎因子的水平升高而增加。hs-CRP是炎癥反應(yīng)的敏感性指標(biāo)，本研究中，雖然患者術(shù)后均常規(guī)使用抗生素，但粘連組的hs-CRP仍高于對照組，且其為IUA發(fā)生的獨(dú)立性危險因素。Gan L等[16]認(rèn)為，炎性反應(yīng)可作為子宮內(nèi)膜纖維化的始發(fā)階段，在IUA的形成過程中，通過釋放TGF-β1、IL-21、腫瘤壞死因子-α等促炎因子，進(jìn)一步刺激機(jī)內(nèi)膜基底細(xì)胞生長、纖維細(xì)胞過度增殖等引起內(nèi)膜細(xì)胞纖維化。

Kilic S等[17]一項(xiàng)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，相比給予生理劑量、低劑量和中劑量雌激素的宮腔粘連模型大鼠，高劑量的雌激素大鼠的子宮內(nèi)膜纖維化程度明顯降低、腺體數(shù)目明顯增多，雌二醇可在一定程度上降低子宮內(nèi)膜損傷后IUA的發(fā)生率;Sahin Ersoy G等[18]研究發(fā)現(xiàn)，人工流產(chǎn)后，IUA的發(fā)生率隨患者血清雌二醇水平的降低而升高;Salazar CA等[19]發(fā)現(xiàn)給予患者雌激素治療，可在一定程度上減輕IUA的形成?；谏鲜鲑Y料，本研究將患者血清E2水平納入此次研究，發(fā)現(xiàn)粘連組術(shù)后E2水平明顯低于對照組，回歸分析結(jié)果顯示該因素是IUA形成的保護(hù)性因素，與既往研究結(jié)果一致。部分體外研究發(fā)現(xiàn)，雌二醇可抑制TGF-β1信號，減輕宮腔纖維化[20];同時雌二醇可通過增強(qiáng)基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）在子宮肌層和神經(jīng)細(xì)胞的表達(dá)，而MMP-9可防止促纖維化的細(xì)胞因子過度活躍，從而防止宮腔粘連[21]。

然而，令人遺憾的是，本研究由于各種原因，并未追蹤患者術(shù)前血清E2、炎癥因子和子宮內(nèi)膜的變化，無法提供宮腔粘連形成的過程中這些因子的變化曲線。

綜上所述，MA患者清宮術(shù)后宮腔粘連的發(fā)生率較高，其中既往流產(chǎn)次數(shù)、術(shù)后高水平的hs-CRP是其獨(dú)立危險因素，術(shù)后血清E2、ED、EV是其獨(dú)立保護(hù)性因素。

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（收稿日期：2019-11-30）