基于數(shù)據(jù)挖掘的《臨證指南醫(yī)案》便秘用藥規(guī)律

李萌 于靖文 王少麗 劉震

(1中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院，北京 100053；2北京中醫(yī)藥大學(xué))

便秘是指大便秘結(jié)，排便周期延長(zhǎng)，或周期不長(zhǎng)，但糞質(zhì)干結(jié)，排除艱難，或糞質(zhì)不硬，雖頗有便意，但排便不暢的病癥〔1〕，相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的功能性便秘、藥物性便秘、術(shù)后便秘等疾病〔2〕。在我國(guó)成年人中慢性便秘的患病率為4%～6%。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療便秘的常用藥物包括通便藥物、促動(dòng)力藥物、促進(jìn)分泌藥物、灌腸劑和栓劑等，但臨床研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用刺激性瀉藥，可能會(huì)導(dǎo)致腸神經(jīng)損害、結(jié)腸黑變病等并發(fā)癥的產(chǎn)生〔3〕。便秘在中醫(yī)古籍中最早見(jiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，稱(chēng)其為“大便難”、“后不利”，但便秘一詞首見(jiàn)于《雜病源流犀燭》中?！杜R證指南醫(yī)案》〔4〕是溫病大家葉天士的代表著作，由其門(mén)人弟子整理而成，共分為十卷，涉及內(nèi)、外、婦、兒、五官等多種學(xué)科，全書(shū)以病案的形式充分展示了葉天士在治療各科疾病時(shí)的治療思路與用藥特色，為研究葉天士治病思想的重要著作〔5〕，本研究通過(guò)收集、整理《臨證指南醫(yī)案》中涉及便秘治療的處方，運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘的方法，深入研究葉天士在治療便秘中的遣方用藥思路。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來(lái)源 以人民衛(wèi)生出版社出版的《臨證指南醫(yī)案》(2016版)〔4〕作為研究基礎(chǔ)，處方集中來(lái)源于書(shū)中腸痹、便閉、咳嗽、腫脹、噎膈反胃等篇章。

1.2數(shù)據(jù)篩選 在《臨證指南醫(yī)案》中篩選含有“大便不通”、“大便不爽”、“便秘”、“大便難”、“便燥結(jié)”、“大便三四日一更衣”、“大便艱阻”等字樣的條文，并將條文中含有明確藥物組成的內(nèi)服處方予以錄入，重復(fù)出現(xiàn)的處方，因其治療患者具體病情不同，不予以排除。

1.3數(shù)據(jù)錄入與核對(duì)

1.3.1中藥錄入 以《中藥學(xué)》〔6〕、《中華人民共和國(guó)藥典》〔7〕中的中藥信息為基礎(chǔ)，將處方中所涉及的藥物進(jìn)行名稱(chēng)的規(guī)范化處理，統(tǒng)一錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供)，建立數(shù)據(jù)庫(kù)。需要統(tǒng)一名稱(chēng)的中藥主要包括四類(lèi)：(1)含有產(chǎn)地信息的中藥，如廣皮白、廣皮按陳皮錄入。(2)含有炮制信息的藥物，如姜汁按生姜錄入。(3)含有用藥部位信息的藥物，如歸尾、歸身、歸須按當(dāng)歸錄入。(4)有其他俗稱(chēng)或別稱(chēng)的中藥，如雞肫皮按雞內(nèi)金錄入。

對(duì)于未在《藥典》、《中藥學(xué)》中收錄的中藥，如虎骨、人中白、針砂、豆皮、青蔥管、粳米、豬脊筋、菠菜、韭菜、金箔等，因在實(shí)際臨床過(guò)程中也較少使用，所以不予以錄入。

1.3.2證型錄入 根據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中的便秘證型和《臨證指南醫(yī)案》中所涉及病案的實(shí)際情況，將便秘分為冷秘、熱秘、氣秘、氣虛秘、血虛秘、陰虛秘、陽(yáng)虛秘、濕秘、血瘀秘9個(gè)證型，并結(jié)合具體病案中的四診信息、用藥情況對(duì)處方進(jìn)行辨證，將證型錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)。

1.3.3數(shù)據(jù)核對(duì) 數(shù)據(jù)錄入完成后，由雙人進(jìn)行數(shù)據(jù)核對(duì)，確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確無(wú)誤。

1.4數(shù)據(jù)分析 利用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)中的“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”、“數(shù)據(jù)分析”模塊，進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，內(nèi)容包括頻次統(tǒng)計(jì)、藥性分析、規(guī)則規(guī)律、新方分析，并通過(guò)Excel軟件進(jìn)行必要的數(shù)據(jù)處理。

2 結(jié) 果

數(shù)據(jù)庫(kù)中共有處方208首，含中藥217味，選擇不同證型進(jìn)行分類(lèi)統(tǒng)計(jì)，其中最常見(jiàn)證型為濕秘，共52條記錄，其次為陰虛秘、氣秘、熱秘、血瘀秘、陽(yáng)虛秘、血虛秘和氣虛秘，分別為43條、41條、27條、20條、14條、7條及4條記錄。

2.1頻次統(tǒng)計(jì) 通過(guò)平臺(tái)數(shù)據(jù)分析模塊中的頻次統(tǒng)計(jì)功能，獲得數(shù)據(jù)庫(kù)中所有藥物的使用頻次，將數(shù)據(jù)導(dǎo)出到Excel表格中，使用軟件中的排序功能將藥物按頻次高低進(jìn)行排序，其中使用頻次≥12的中藥有43味，排在前五位的分別是半夏、茯苓、苦杏仁、黃連、陳皮。將使用頻次≥12的藥物按照《中藥學(xué)》中的分類(lèi)方法進(jìn)行分類(lèi)，統(tǒng)計(jì)各類(lèi)藥物的使用頻次，排在前三位的是清熱藥(9次)、補(bǔ)益藥(8次)和理氣藥(6次)；化痰止咳平喘藥5次，瀉下藥4次，活血藥3次，溫里藥3次，解表藥2次，芳香化濕藥、利水滲濕藥、消食藥各1次。因治療血虛秘、氣虛秘的處方較少，缺乏統(tǒng)計(jì)價(jià)值，將其他證型的處方分別進(jìn)行頻次分析，得到各證型處方常用藥物，見(jiàn)表1、表2。

表1 《臨證指南醫(yī)案》便秘處方中用藥頻次≥12的中藥

表2 不同證型處方的用藥頻次

2.2藥性分析 選擇統(tǒng)計(jì)報(bào)表模塊，點(diǎn)擊基本信息統(tǒng)計(jì)進(jìn)行藥性分析，包括四性、五味、歸經(jīng)信息，數(shù)據(jù)導(dǎo)出后進(jìn)行頻次排序，數(shù)據(jù)顯示溫性藥物(651次)使用最多，其次為寒性藥物(454次)、平性藥物(294次)、熱性藥物(54次)、涼性藥物(33次)；苦味(785次)、甘味(701次)藥物使用最多，其次為辛味(665次)、酸味(107次)、咸味(64次)、澀味(23次)；藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)中排名前三位的是脾經(jīng)(775次)、胃經(jīng)(675次)、肺經(jīng)(588次)，其次為肝經(jīng)(511次)、腎經(jīng)(389次)、大腸經(jīng)(385次)、膽經(jīng)(136次)、膀胱經(jīng)(135次)、小腸經(jīng)(84次)、三焦經(jīng)(31次)、心包經(jīng)(23次)。

2.3基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 點(diǎn)擊組方規(guī)律，設(shè)置支持度為16，置信度為0.8，選擇用藥模式，分析藥物間的相互關(guān)系，獲到常用藥物組合18個(gè)，共含中藥12味，生姜-半夏、郁金-苦杏仁、半夏-茯苓為出現(xiàn)頻次最多的藥物組合，見(jiàn)表3。選擇網(wǎng)絡(luò)展示選項(xiàng)，獲得網(wǎng)絡(luò)圖，如圖1。并在此支持度和置信度基礎(chǔ)上，點(diǎn)擊規(guī)則分析選項(xiàng)，進(jìn)行藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，結(jié)果顯示瓜蔞皮-苦杏仁置信度為0.950，生姜、茯苓-半夏置信度為0.944，柏子仁-當(dāng)歸為0.842、郁金-苦杏仁為0.833。

圖1 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖(支持度≥16，置信度≥0.8)

表3 治療便秘處方中頻次≥16的藥物組合(置信度≥0.8)

2.4基于改進(jìn)的互信息法藥物間關(guān)聯(lián)度分析 設(shè)置8為相關(guān)度，2為懲罰度，通過(guò)聚類(lèi)計(jì)算，分析兩藥物間的關(guān)聯(lián)度，共獲得相關(guān)條目22 781條，其中關(guān)聯(lián)系數(shù)在0.025以上的有40條，見(jiàn)表4。

表4 基于改進(jìn)的互信息法藥物間關(guān)聯(lián)度(關(guān)聯(lián)系數(shù)>0.25)

2.5基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)的新方組合 在熵聚類(lèi)和改進(jìn)的互信息法的基礎(chǔ)上，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2，提取核心組合，并在此基礎(chǔ)上再進(jìn)行提取組合，可以得到新方聚類(lèi)的藥物組合，進(jìn)一步聚類(lèi)得到12首新處方：(1)麥冬、生地黃、天冬、茯神，(2)苦杏仁、焦梔子、郁金、紫菀、瓜蔞皮、枇杷葉，(3)茯神、黃芪、蓮子、浮小麥，(4)黃芪、遠(yuǎn)志、姜黃、桂枝，(5)黃柏、萆薢、穿山甲、防己，(6)豬苓、椒目、澤瀉、桑白皮，(7)青皮、五靈脂、三棱、神曲、苦參、黃連、生姜、香附、白術(shù)，(8)青皮、羌活、木香、蜂蜜、麝香，(9)蘆薈、朱砂、麝香、梔子，(10)萊菔子、雞內(nèi)金、竹瀝、木通、桑白皮，(11)桃仁、郁李仁、紅花、茺蔚子、蘇木，(12)當(dāng)歸、牛膝、郁李仁、柏子仁、肉蓯蓉。

3 討 論

3.1《臨證指南醫(yī)案》中治療便秘的核心思想

3.1.1重在祛濕，多法并舉 用藥頻次居前五位的藥物中半夏、茯苓、黃連、陳皮均具有除濕之效，且根據(jù)證型統(tǒng)計(jì)中濕秘的出現(xiàn)頻次，提示《臨證指南醫(yī)案》中所治便秘以濕秘最為多見(jiàn)。濕秘一詞最早出現(xiàn)于《濟(jì)生方》一書(shū)中，與風(fēng)秘、氣秘、寒秘、熱秘合稱(chēng)為五秘〔8〕，雖然目前《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》便秘章節(jié)及便秘相關(guān)的臨床指南、共識(shí)〔9〕中均沒(méi)有提及濕秘這一證型，但有學(xué)者認(rèn)為濕秘在臨床實(shí)際診療過(guò)程中較為常見(jiàn)〔10〕，應(yīng)予以關(guān)注，其病因多與外邪、飲食、情緒、藥物等有關(guān)，治療時(shí)應(yīng)注意祛除濕邪〔11〕。葉天士不僅善于治療溫?zé)犷?lèi)疾病，對(duì)于濕邪治病也有許多獨(dú)特的見(jiàn)解〔12〕。葉天士善于通過(guò)多法合用以達(dá)到祛除濕邪的目的，主要體現(xiàn)為：①“補(bǔ)中”，即補(bǔ)脾胃，健中焦。用藥時(shí)可選擇人參、白術(shù)、甘草等藥物加減，此類(lèi)藥物多歸脾、胃經(jīng)，藥性以甘溫為主，因甘藥能補(bǔ)，取補(bǔ)中之意。脾胃為后天之本，脾胃健運(yùn)，則水濕自除。②“利濕”，即利水滲濕，通利膀胱。用藥可選茯苓，朱震亨曾提出“治濕不利小便，非其治也”，是利水祛濕的重要理論來(lái)源〔13〕，說(shuō)明濕邪為患，應(yīng)給邪以出路，使?jié)裥皬乃蓝?。③“燥濕”，用藥以苦味為主，可根?jù)病癥中寒熱的偏頗，選用苦溫或苦寒藥物，前者如厚樸、陳皮等，后者如黃芩、黃連、黃柏等。同時(shí)燥濕藥物常與利濕藥相兼使用，使用頻率較高的藥物組合為半夏-茯苓、陳皮-茯苓、半夏-黃連、半夏-陳皮、黃連-茯苓、白術(shù)-茯苓、陳皮-黃連。

3.1.2潤(rùn)腸通便，善用種仁 通便藥物根據(jù)作用強(qiáng)弱的不同可分為攻下藥和潤(rùn)下藥，葉天士善于使用潤(rùn)下藥進(jìn)行治療，多為種仁類(lèi)藥物，如苦杏仁、當(dāng)歸、桃仁、柏子仁、郁李仁，取五仁丸之意，這類(lèi)藥物質(zhì)潤(rùn)多脂，具有潤(rùn)燥滑腸的作用。柏子仁-當(dāng)歸常作為對(duì)藥出現(xiàn)，且柏子仁→當(dāng)歸置信度為84%，表明當(dāng)柏子仁出現(xiàn)時(shí)當(dāng)歸同時(shí)使用的概率為84%，具有很高的相關(guān)性。有研究表明，當(dāng)歸水煎液具有縮短實(shí)驗(yàn)小鼠排便時(shí)間、提高腸道及糞便含水量的作用，能夠顯著改善便秘癥狀〔14〕。柏子仁富含脂肪油、揮發(fā)油、皂苷等多種成分，具有良好的潤(rùn)腸作用〔15〕。

3.1.3兼顧調(diào)氣，氣行便通 《內(nèi)經(jīng)》中稱(chēng)“六腑者,傳化物而不藏”、“大腸者,傳道之官,變化出焉”，六腑以通為用，大腸作為六腑之一，氣機(jī)應(yīng)以通降下行為順。陳皮、枳實(shí)、川楝子、苦杏仁、厚樸使用頻率較高，均具有行氣作用，提示葉天士在治療便秘時(shí)注重調(diào)氣；針對(duì)藥物的五味統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，苦、辛類(lèi)藥物使用頻次較多，且半夏-黃連、生姜-黃連、半夏-苦杏仁作為常用藥物組合出現(xiàn)，說(shuō)明葉天士在選藥時(shí)重視藥物間性味的配伍，正如葉天士所說(shuō)“論藥必首推氣味”。注重辛苦合用，“用辛以通陽(yáng)，苦以清降”，使氣機(jī)升降有序，腸腑氣機(jī)正常,大便就能正常排出。

3.1.4治肺利腸，氣降便通 歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)中提示用藥多歸脾經(jīng)、胃經(jīng)、肺經(jīng)，說(shuō)明葉天士在治療便秘時(shí)不僅關(guān)注脾胃中焦，還注重調(diào)節(jié)肺臟。其中脾主運(yùn)化水谷，胃主受納水谷，均與大便的形成密切相關(guān)。而對(duì)于肺與大腸的關(guān)系，《血證論》云：“大腸之所以能傳送者，全賴(lài)于氣，氣者肺之所主……故治病者多治肺也”，《臨證指南醫(yī)案》云：“內(nèi)經(jīng)謂肺主一身氣化，天氣降，斯云霧清，而諸竅皆為通利”，均為葉天士治肺以利大腸提供了理論基礎(chǔ)。因肺與大腸關(guān)系密切，經(jīng)絡(luò)上互為表里，功能上相互為用，肺氣降，則大便通；大便暢，則肺主宣降正常。常用藥物如半夏、苦杏仁、瓜蔞皮、紫菀，《藥性論》中稱(chēng)半夏可“下肺氣”〔16〕，使腸氣自降，大便通暢，《北窗灸錄》中曾記載用紫菀單味藥物治療便秘〔17〕。

3.1.5辨證為本，分型論治 葉天士治療便秘時(shí)仍以辨證施治作為治療的基本思路，根據(jù)用藥頻次顯示，葉天士在治療氣秘時(shí)，肺脾胃肝同調(diào)，常用苦杏仁、郁金、半夏、瓜蔞皮、枳實(shí)、紫菀調(diào)節(jié)氣機(jī)，其中苦杏仁、瓜蔞皮、紫菀調(diào)節(jié)肺氣，半夏、枳實(shí)暢達(dá)脾胃之氣，郁金舒暢肝氣；治療熱秘時(shí)，更衣丸、龍薈丸較為常用，常用藥物如黃連、川楝子、生地黃、蘆薈、黃芩清熱瀉火，其中生地黃兼以養(yǎng)陰，蘆薈兼能通便；治療濕秘時(shí)常用半夏、苦杏仁、茯苓、生姜、陳皮、黃連、厚樸、白術(shù)等藥物；治療血秘時(shí)常用的活血化瘀藥物有桃仁、當(dāng)歸、大黃、紅花，方用桃仁承氣湯；治療陽(yáng)虛秘時(shí)借干姜、附子之力溫補(bǔ)陽(yáng)氣，方用大黃附子湯；治療陰虛秘時(shí)善用生地黃、麥冬、天冬、阿膠、知母滋補(bǔ)陰液，其中生地黃、知母兼以清熱。

3.2新方解析 經(jīng)過(guò)無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類(lèi)系統(tǒng)分析得出治療便秘的新處方有：①麥冬、生地黃、天冬、茯神，其中麥冬、生地黃、天冬三味藥物共行滋陰潤(rùn)燥之功，合茯神以助寧心安神，可用于治療陰虛秘，兼有失眠、心煩癥狀者。②苦杏仁、焦梔子、郁金、紫菀、瓜蔞皮、枇杷葉，苦杏仁、紫菀、瓜蔞皮、枇杷葉清肺降氣、化痰止咳，焦梔子以助瀉火清熱，郁金以助活血行氣，用于痰熱蘊(yùn)肺，肺氣不降之便秘。③茯神、黃芪、蓮子、浮小麥，黃芪、浮小麥益氣，蓮子健脾，茯神安神，治療氣虛秘，兼有神志不安者。④黃芪、遠(yuǎn)志、姜黃、桂枝，黃芪補(bǔ)氣，桂枝辛溫助陽(yáng)，姜黃行氣活血通絡(luò)，遠(yuǎn)志安神，用于陽(yáng)虛秘。⑤黃柏、萆薢、穿山甲、防己，黃柏清熱燥濕，萆薢、防己利水滲濕，穿山甲以助通絡(luò)之力，用于濕熱秘。⑥豬苓、椒目、澤瀉、桑白皮，四藥共助利水滲濕，其中椒目、桑白皮加強(qiáng)平喘泄肺之力，用于濕秘兼有氣喘者。⑦青皮、五靈脂、三棱、神曲、苦參、黃連、生姜、香附、白術(shù)，三棱、香附、五靈脂、青皮行氣活血，苦參、黃連清熱，生姜溫中，白術(shù)健脾益氣，用于瘀熱互結(jié)證。⑧青皮、羌活、木香、蜂蜜、麝香，青皮、木香共助行氣，羌活除濕止痛，麝香活血通經(jīng)，蜂蜜潤(rùn)燥滑腸，全方用于治療氣秘兼有濕阻血瘀者。⑨蘆薈、朱砂、麝香、梔子，蘆薈、梔子清泄肝熱，朱砂清心安神，麝香開(kāi)竅醒神，共同治療熱秘，兼有熱擾心神癥狀者。萊菔子、雞內(nèi)金、竹瀝、木通、桑白皮，萊菔子、雞內(nèi)金消食健胃，竹瀝、木通、桑白皮化痰除濕，用于食積便秘。桃仁、郁李仁、紅花、茺蔚子、蘇木，桃仁、紅花、茺蔚子、蘇木活血化瘀，郁李仁以加強(qiáng)潤(rùn)腸通便作用，用于治療血瘀秘。當(dāng)歸、牛膝、郁李仁、柏子仁、肉蓯蓉，五藥共助潤(rùn)腸通便，當(dāng)歸、肉蓯蓉、牛膝三藥加強(qiáng)補(bǔ)腎益精、活血補(bǔ)血之功，全方用于肝腎精血虧虛所致便秘的治療。

綜上，本文通過(guò)中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)，對(duì)《臨證指南醫(yī)案》治療便秘處方進(jìn)行用藥規(guī)律及組方規(guī)律分析，進(jìn)一步提出了新方組合，在一定程度上展示出葉天士治療便秘的組方思路，具有一定的臨床借鑒價(jià)值，但對(duì)于新方的創(chuàng)立，尚缺乏一定的臨床檢驗(yàn)，建議在臨床辨證基礎(chǔ)上酌情使用。