王玥瑩 耿旭紅 李藝 劉彤

冠狀病毒是一種具有包膜的單股正鏈RNA病毒，可感染多種哺乳動(dòng)物及鳥類[1]。部分冠狀病毒可感染人類，通常導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)疾病。近17年內(nèi)冠狀病毒已引起3種致命的人畜共患病，分別是2002年冬季出現(xiàn)的嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)、2012年出現(xiàn)的中東呼吸綜合征(middle east respiratory syndrome，MERS)以及2019年12月出現(xiàn)的新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)，3種冠狀病毒分別為SARS-CoV、MERS-CoV以及SARS-CoV-2，均為具有較強(qiáng)傳染性的急性呼吸道病毒，冠狀病毒已對(duì)人類構(gòu)成重大威脅。

目前爆發(fā)的SARS-CoV-2感染導(dǎo)致心臟損傷受到學(xué)界廣泛關(guān)注和追蹤研究，已有多個(gè)研究證實(shí)SARS-CoV-2感染可導(dǎo)致心臟損傷[2-5]。但COVID-19合并心律失常發(fā)生情況及預(yù)后尚不明確。心電圖異常是冠狀病毒影響心臟正常電生理活動(dòng)的重要表現(xiàn)之一，本文結(jié)合近期文獻(xiàn)報(bào)道，將冠狀病毒對(duì)心電圖的影響進(jìn)行分析匯總，以期為SARS-CoV-2感染者的全面評(píng)估提供幫助，預(yù)防不良事件的發(fā)生從而降低死亡率。

1 動(dòng)物感染冠狀病毒導(dǎo)致心電圖改變

已證實(shí)家兔感染冠狀病毒可導(dǎo)致心肌炎、心力衰竭、擴(kuò)張型心肌病[6]及多種心電圖異常改變[7]。家兔冠狀病毒與SARS-CoV、SARS-CoV-2同屬冠狀病毒科的β冠狀病毒，這些心電圖異常改變對(duì)探究人類感染冠狀病毒導(dǎo)致心律失常具有一定的參考價(jià)值。

1999年，Alexander等[7]對(duì)31只感染了冠狀病毒的家兔進(jìn)行連續(xù)心電圖觀察，出現(xiàn)竇性心動(dòng)過速(74%)、T波振幅降低(45%)、QTc間期延長(zhǎng)(42%)、R波幅度降低(16%)、二度Ⅱ型房室傳導(dǎo)阻滯(13%)、室性早搏(10%)、電交替(10%)、右束支傳導(dǎo)阻滯(7%)、室上性早搏(7%)以及一度房室傳導(dǎo)阻滯(3%)等多種心電圖改變。此外，感染急性期死亡的家兔，通常是在無(wú)明顯心力衰竭的情況下猝死，心臟病理檢查發(fā)現(xiàn)房室結(jié)有水腫，心肌細(xì)胞出現(xiàn)局灶性壞死及間質(zhì)水腫現(xiàn)象。而幸存家兔除心臟組織間隙散在淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)外無(wú)明顯異常[7]。家兔感染冠狀病毒后的房室傳導(dǎo)阻滯、室性早搏、QTc間期延長(zhǎng)及猝死很可能與心肌細(xì)胞變性壞死以及傳導(dǎo)系統(tǒng)單核細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)。

2 SARS-CoV感染對(duì)心電圖的影響

SARS流行期間，國(guó)內(nèi)外的報(bào)道觀察到SARS患者可出現(xiàn)多種心電圖異常改變。最常見的心電圖異常改變?yōu)楦]性心動(dòng)過速(約71.9%～75.7%)[8-9]，中位持續(xù)時(shí)間約12.7 d[8]，高值心率150～167次/min[8-9]，7.2%的患者出院前(或臨終前)仍有竇性心動(dòng)過速[10]。另有報(bào)道38.8%的SARS患者在出院后隨訪期內(nèi)仍存在竇性心動(dòng)過速[8]。這說(shuō)明SARS-CoV所致心電圖異常改變需要很長(zhǎng)時(shí)間才能恢復(fù)。其次是ST-T異常改變(6.4%～13.5%)[9-10]、竇性心動(dòng)過緩(1.6%～14.9%)[8-10]、QTc間期延長(zhǎng)(8.1%)[9]、一度房室傳導(dǎo)阻滯(6.4)[10]、二度Ⅱ型房室傳導(dǎo)阻滯(2.7%)[9]、房性早搏(1.6%)[10]、室性早搏(0.8%)[10]、心房顫動(dòng)(0.8%)[8]。另有研究分析SARS患者發(fā)生心臟驟停的心電圖特點(diǎn)，心臟驟停前可見急性廣泛前壁心肌缺血、多個(gè)導(dǎo)聯(lián)ST-T異常改變、加速性交界性心律、交界性心律、完全性右束支傳導(dǎo)阻滯等多種心電圖異常改變[11]?？梢姡祟惏l(fā)生冠狀病毒感染也可能導(dǎo)致多種心電圖異常改變，提示預(yù)后不良。合并竇性心動(dòng)過速(36.8%vs. 17.7%)及ST-T異常改變(47.4%vs. 16.9%)的重癥SARS患者死亡率明顯增高[12]。

3 SARS-CoV-2感染對(duì)心電圖的影響

雖然SARS-CoV-2與SARS-CoV的基因特征存在明顯差異，但已證實(shí)SARS-CoV-2可導(dǎo)致包括心臟在內(nèi)的多器官功能損害。無(wú)論是COVID-19輕癥患者還是重癥患者，其心肌壞死標(biāo)志物均有不同程度升高，重癥者心臟損傷風(fēng)險(xiǎn)更高，約為22.2%～31%，輕癥者約2%～4%，死亡患者發(fā)生心臟損傷風(fēng)險(xiǎn)較幸存者高，約為28%～88.9%[13]。然而，僅通過心肌損傷標(biāo)志物評(píng)估COVID-19患者心臟不良事件風(fēng)險(xiǎn)并不完整，心電圖是反映心電生理活動(dòng)的重要方法。

據(jù)報(bào)道，7.3%(10/137)的COVID-19患者以心悸為首發(fā)癥狀[14]，平均心率為88次/min[15-16]。另一項(xiàng)研究顯示重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit，ICU)治療患者心率[平均89次/min(81～101次/min)]比普通病房患者更快[平均86次/min(77～96次/min)][3]。從這個(gè)資料看，COVID-19患者心率普遍偏快，重癥患者更明顯。另?yè)?jù)研究報(bào)道17.6%(3/17)的COVID-19患者出現(xiàn)心動(dòng)過速(重癥患者1例，危重患者2例)，且與體溫升高不相稱(危重患者與輕、中、重癥患者體溫?zé)o明顯差異)；與輕、中癥患者相比，重癥、危重癥患者心率明顯增快(P<0.01)，重癥與危重癥患者心率無(wú)明顯差異；此外，2例危重癥患者發(fā)生房顫，房顫發(fā)作時(shí)最大心率分別達(dá)到123次/min和160次/min，其中1例82歲男性患者既往有持續(xù)性房顫病史，另外1例65歲男性患者無(wú)房顫或其他心臟疾病史，2例患者最終死亡[17]。COVID-19患者心動(dòng)過速不完全是發(fā)熱所致，不能因普遍發(fā)熱而忽視心動(dòng)過速，重癥及危重癥患者心動(dòng)過速發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，提示預(yù)后不良。SARS-CoV-2感染除了使原有心肌病變及傳導(dǎo)障礙加重而誘發(fā)心律失常事件，對(duì)于既往無(wú)心臟病史患者也可能在多種機(jī)制作用下誘發(fā)心電生理異常。

Wang等[3]率先報(bào)道16.7%(23/138)的COVID-19患者存在心律失常，甚至與出現(xiàn)急性呼吸窘迫患者比例(19.6%)相近，而且ICU患者心律失常發(fā)生率明顯高于普通病房患者(44.4%vs. 6.9%，P<0.001)。心律失常是COVID-19患者住院期間的主要并發(fā)癥之一，合并心律失?；颊呓^對(duì)數(shù)量不容忽視。我們的研究顯示74.2%(69/93)的COVID-19患者出現(xiàn)心電圖異常改變，最常見為ST-T異常改變(40.9%)，其中5例為急性心肌梗死所致ST段抬高；30.1%(28/93)存在心律失常：包括一度房室傳導(dǎo)阻滯(2.2%)、二度Ⅰ型房室傳導(dǎo)阻滯(1.1%)、三度房室傳導(dǎo)阻滯(1.1%)、室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯(7.5%)等，房室/室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯發(fā)生比例(11.9%)甚至超過竇性心動(dòng)過速(7.5%)、竇性心動(dòng)過緩(7.5%)、房性心律失常(6.5%)和室性早搏(4.3%)。上述結(jié)果提示，應(yīng)高度重視COVID-19患者發(fā)生房室傳導(dǎo)阻滯和室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯的風(fēng)險(xiǎn)[18]。與非ICU患者相比，ICU患者心電圖異常Q波比例更高(33.3%vs3.9%，P=0.006)，表明重癥病例心肌壞死、頓抑較普通病例更為嚴(yán)重[18]。此外，有一定比例患者心電圖出現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng)(12.9%)[18]。SARS-CoV-2和SARS-CoV類似，都可引起多種心電圖異常改變，這與病毒直接或間接導(dǎo)致的心臟損傷有關(guān)，但不同的是SARS-CoV-2感染引發(fā)心動(dòng)過速比例低于SARS-CoV，而更多導(dǎo)致房室/室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯、QTc間期延長(zhǎng)，從而誘發(fā)惡性心律失常風(fēng)險(xiǎn)可能更高，臨床應(yīng)予高度重視。目前COVID-19患者心電圖資料有限，不同作者研究統(tǒng)計(jì)的心律失常發(fā)生情況存在差異，可能由于對(duì)心律失常的納入范圍不同，還受限于入選人群特征、樣本量、地域等，而且還缺乏連續(xù)心電圖監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，單次心電圖評(píng)估并不全面，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)心電圖，明確心律失常的類型。

研究表明，合并心血管疾病COVID-19死亡患者中17.65%(3/17)死于急性心肌梗死[19]。我們的研究顯示5.4%(5/93)的COVID-19患者發(fā)生急性心肌梗死[18]。目前對(duì)COVID-19重癥患者的認(rèn)識(shí)不應(yīng)局限于急性呼吸窘迫及感染性休克等并發(fā)癥，對(duì)心臟危重癥也應(yīng)予以重視。

部分危重COVID-19患者病程中若出現(xiàn)類似爆發(fā)性心肌炎病理生理改變，或傳導(dǎo)阻滯、QTc間期明顯延長(zhǎng)及室性心律失常等心電圖異常改變，提示預(yù)后不良。建議臨床醫(yī)生結(jié)合心肌損傷標(biāo)志物與心電圖改變對(duì)心臟進(jìn)行綜合評(píng)估，警惕由此引發(fā)危及生命的電風(fēng)暴。

4 冠狀病毒感染對(duì)心電圖影響的可能機(jī)制

感染冠狀病毒后的心電圖異常改變可能有多種原因。病毒導(dǎo)致心肌和傳導(dǎo)系統(tǒng)損害是心律失常發(fā)生的重要原因。COVID-19患者首例心臟病理檢查可見心臟組織間隙中單核細(xì)胞浸潤(rùn)，雖未見明顯實(shí)質(zhì)性損害[20]，但不能排除SARS-CoV-2也可引發(fā)類似家兔冠狀病毒所導(dǎo)致的心肌細(xì)胞局灶性壞死及間質(zhì)水腫。標(biāo)準(zhǔn)組織病理學(xué)檢查中看似微不足道的局灶性心肌或傳導(dǎo)系統(tǒng)損害是與猝死相關(guān)心臟損害的關(guān)鍵證據(jù)。

重癥COVID-19患者體內(nèi)多種炎癥因子升高，提示細(xì)胞因子風(fēng)暴可能與病情嚴(yán)重程度有關(guān)[21-22]，一方面炎癥因子可促進(jìn)血栓形成和心肌梗死發(fā)生[23-24]，另一方面炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)也可直接導(dǎo)致心肌損傷，進(jìn)而引起心電圖異常改變。雖然COVID-19患者心率升高與體溫不成比例，但缺氧可引起心電生理不穩(wěn)定，誘發(fā)心律失常(如室性心動(dòng)過速及心室顫動(dòng)等)而致心臟驟停，已有研究也證實(shí)COVID-19患者心率升高可能與血氧飽和度降低有關(guān)[17]。電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂、肝腎損傷引起的毒性物質(zhì)蓄積和內(nèi)毒素血癥也可造成心電生理異常。除此之外，不能排除其他特殊原因所致，甚至有報(bào)道SARS患者的縱隔氣腫可能引起與急性冠狀動(dòng)脈綜合征相似的胸痛癥狀以及胸前導(dǎo)聯(lián)T波倒置[25]，COVID-19患者是否出現(xiàn)類似情況尚不可知。

藥物相關(guān)性心律失常也可能存在?？共《舅幬锢晚f林可用于治療COVID-19[26]，但可能會(huì)引起心動(dòng)過緩(OR=2.3，99%CI=1.0～5.1，P=0.007)及低鎂血癥(OR=21，99%CI=5.8～73，P<0.000 1)等不良反應(yīng)[27]。低鎂可導(dǎo)致快速型心律失常，甚至發(fā)生致命性心室顫動(dòng)。糖皮質(zhì)激素作為抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴、促進(jìn)滲出性病變吸收的短期用藥，也可能誘發(fā)心律失常。磷酸氯喹可用于治療COVID-19[26]，但可引起竇房結(jié)抑制，導(dǎo)致心律失常、休克，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生阿斯綜合征導(dǎo)致死亡[28]。重癥患者處于休克狀態(tài)，兒茶酚胺過度釋放，可導(dǎo)致心電生理不穩(wěn)定。冠狀病毒感染者心電圖異常改變可能是多種損傷因素綜合作用的結(jié)果，其真正原因及發(fā)生的機(jī)制尚需更進(jìn)一步的研究。

5 治療與展望

在臨床實(shí)踐中，需要高度重視感染冠狀病毒的重癥病例，這類患者病情發(fā)生及進(jìn)展均較快，治療難度較大，死亡率較高。鑒于冠狀病毒感染可引發(fā)多種心電圖異常改變，必須高度重視冠狀病毒相關(guān)心臟損傷及心律失常的發(fā)生。對(duì)于重癥及危重癥COVID-19患者，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心功能和心電圖，對(duì)具有心臟損傷相關(guān)特征的患者進(jìn)行及時(shí)干預(yù)。同時(shí)，要注意對(duì)心血管急危重癥與危重癥型COVID-19導(dǎo)致的呼吸困難、血氧飽和度降低以及休克進(jìn)行鑒別診斷[29]。專家建議對(duì)COVID-19患者應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下指標(biāo)：以R波為主的2個(gè)或2個(gè)以上主要導(dǎo)聯(lián)(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、aVF、V4、V5、V6)的ST-T異常改變；新近發(fā)現(xiàn)的竇房、房室傳導(dǎo)阻滯，完全性右或左束支傳導(dǎo)阻滯、竇性停搏；成聯(lián)律、成對(duì)、多形性或多源性室性早搏；異位性心動(dòng)過速；心房撲動(dòng)/心房顫動(dòng)、QRS波低電壓、異常Q波、心電圖QRS波增寬(QRS波時(shí)限>120 ms)，必要時(shí)行連續(xù)心電監(jiān)護(hù)[30]。還應(yīng)密切關(guān)注患者是否出現(xiàn)與疾病狀態(tài)不匹配的陣發(fā)性心動(dòng)過速或脈搏增快[31]，床旁備用臨時(shí)起搏和除顫儀，早期識(shí)別高危心電圖和心律失常，并給予及時(shí)干預(yù)。