張 芝 郭 文 宋志清

1.山東第一醫(yī)科大學(山東省醫(yī)學科學院)，山東 泰安 271016； 2.泰安市中心醫(yī)院，山東 泰安 271000

據(jù)美國最近一項研究表明，對40萬胸痛的患者進行冠脈造影，以診斷可疑的梗阻性心外膜冠脈動脈疾病，結(jié)果顯示約59%的人冠脈造影正常或無梗阻性(<50%的狹窄)冠狀動脈疾病[1]。Kemp等[2]首次將這種具有典型心絞痛癥狀、有心肌缺血客觀證據(jù)，但冠脈造影正常的癥候群命名為“心臟X綜合征”。進一步的研究證明，心絞痛癥狀可能由于冠脈微血管功能障礙(coronary microvascular dysfunction，CMVD)所致，因勞累負荷誘導或在其他因素作用下導致冠脈微血管不能滿足心肌代謝對血流的需求時，會表現(xiàn)為心絞痛樣癥狀或呼吸困難[3-4]，稱為冠脈微血管性心絞痛(coronary microvascular angina，CMVA)[5]。

微血管性心絞痛可發(fā)生在某些心臟疾病(如心肌病、心臟瓣膜病、左心室肥厚等等)，或系統(tǒng)性疾病，在這些環(huán)境下冠脈微血管結(jié)構(gòu)或功能改變，稱為繼發(fā)性冠脈微血管性心絞痛，而在沒有任何明顯的心臟或系統(tǒng)性疾病的情況下出現(xiàn)的心絞痛發(fā)作的患者，研究認為CMVD是引起心肌缺血、心絞痛癥狀的原因，這種情況下稱為原發(fā)性冠脈微血管性心絞痛，同時原發(fā)性MVA又可分為穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型兩類，本文主要對原發(fā)性微血管性心絞痛患者微循環(huán)功能障礙及其發(fā)病機制進行綜述。

冠狀動脈分為容量血管(直徑在500 μm～5 mm的心外膜冠狀動脈)和阻力血管(直徑<500 μm)，由這些直徑<500 μm的小冠狀動脈構(gòu)成冠狀動脈微循環(huán)的重要組成部分，正常情況下提供重要的血管阻力，并通過心肌代謝的需求調(diào)節(jié)血管張力和血流量，維持心肌灌注[6-7]。冠脈微循環(huán)不同于心外膜冠狀動脈，由于直徑小，不能在冠脈造影下直接觀察，在無阻塞性心外膜冠狀動脈疾病的情況下，冠脈循環(huán)的血流阻力主要取決于微血管功能，因此冠脈循環(huán)血流的定量測量被用于描述冠脈微血管功能，且冠脈血流儲備(coronary flow reserve，CFR)被認為是反映微血管功能的標志。CFR被定義為冠狀動脈接近最大程度擴張時，冠狀動脈血流量(coronary blood flow，CBF)或心肌血流量(myocardial blood flow，MBF)與靜息狀態(tài)下相應指標的比值。冠脈微循環(huán)功能障礙指在缺乏血流受限的阻塞性心外膜冠狀動脈疾病的情況下CFR的降低或冠脈微血管痙攣[8-9]。同時有專家解釋到：冠脈微循環(huán)功能障礙是冠狀動脈微血管阻力異常引起冠狀動脈血流應答障礙，導致無法用心外膜冠狀動脈紊亂解釋的心肌灌注缺損及心肌缺血，從而出現(xiàn)心絞痛樣癥狀。

1 原發(fā)性CMVA的臨床表現(xiàn)及診斷依據(jù)

原發(fā)性微血管性心絞痛具有以下臨床特點：①女性多見，約占CMVD患者的56%～78%；②胸痛主要在勞累時誘發(fā)，也有些發(fā)生在靜息狀態(tài)下；③胸痛的持續(xù)時間較長，其發(fā)作時舌下含服硝酸甘油效果不佳。其臨床診斷依據(jù)為：①主要由勞累誘發(fā)的胸痛，偶可出現(xiàn)在靜息狀態(tài)下；②具有如下至少一項心肌缺血的客觀證據(jù)：負荷狀態(tài)下心電圖ST段的改變，心肌負荷下的計算機斷層掃描(single photon emission computed tomography，SPECT)、心臟磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)或正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography，PET)等顯示可逆性的心肌灌注缺損、以及其他心肌缺血的代謝性證據(jù)，如冠狀靜脈竇乳酸值測定等等；③冠脈造影正常、接近正常、管壁不規(guī)則或小于20%以下的管腔狹窄；④排除非心源性胸痛或其他心臟疾病如變異性心絞痛、心肌病、心肌炎或瓣膜病等等。

冠脈微血管性心絞痛的診斷在不斷的更新，但仍缺乏明確的診斷標準，導致其診斷率較低，其原因為：

1.1 心肌缺血的客觀評價

MVA患者的心肌缺血的客觀評估主要表現(xiàn)為負荷狀態(tài)下的心電圖ST段改變，或放射性核素顯像下可逆的灌注缺損[10]，然而，大多數(shù)MVA患者在使用標準診斷方法難以獲得心肌缺血的客觀證據(jù)。有專家解釋到，心外膜冠狀動脈的狹窄主要表現(xiàn)為狹窄動脈所支配的一大片心肌的灌注缺損，可出現(xiàn)節(jié)段性的室壁運動異常，相反在CMVD情況下，血管的異?？赡懿痪鶆虻睦奂耙粋€冠狀動脈支的某些冠脈微血管，以一種分散的方式分布在心肌中[11-12]，這種灌注的異常分布可以為大多數(shù)MVA患者在使用標準診斷方法難以獲得心肌缺血的客觀證據(jù)提供一個合理的解釋。的確，心肌缺血呈稀疏分布，盡管足以引起心電圖的改變，以及心肌缺血掃描圖像的缺損，但周圍心肌組織的正常功能，可能導致無法檢測到收縮功能的異常。同樣的，心肌缺血灶釋放的代謝產(chǎn)物進入冠狀竇也可能檢測不到，因為周圍血流量大的正常心肌，只有當嚴重的CMVD均勻存在且支配足夠大的心肌區(qū)域時，才能檢測出心肌缺血的常見征象。心電圖的診斷敏感性也是低的，即使在一些心外膜冠狀動脈疾病或我們研究的血流受限的MVA患者也可表現(xiàn)為心電圖的正常，其可與MVA患者心肌缺血的特點或心電向量的相互抵消等相關(guān)，這些也讓我們低估了MVA患者的診斷率。

1.2 冠狀動脈血流儲備降低的評估

目前的檢測技術(shù)不允許對冠脈微循環(huán)進行直觀的觀測，在排除梗阻性心外膜冠狀動脈疾病的情況下，冠脈血流儲備的降低被認為是診斷MVA的標準，對于CFR的測量可通過侵襲性的冠狀動脈內(nèi)多普勒血流導絲以及非侵襲性的PET、CMR得出。PET主要通過靜脈注射放射性核素標記的示蹤劑，通過連續(xù)監(jiān)測心肌攝取核素的動態(tài)變化，繪制左心室腔和心肌的時間-放射性活性曲線，準確計算每克心肌每分鐘單位體積的血流量(MBF)，通過計算使用血管擴張劑使冠脈充分擴張情況下的MBF及靜息狀態(tài)下的MBF即可得出CFR。在冠脈造影顯示心外膜冠狀動脈未見明顯狹窄的情況下，若PET示CFR減低，則提示冠脈微循環(huán)功能障礙。心臟磁共振成像：其主要的工作原理為利用心肌與血池信號對比或注射順磁性造影劑引起的信號強度改變來評價心肌灌注與冠脈血管情況，正常心肌中信號強度為均勻上升，心肌缺血的部分信號強度上升速度較延遲，表現(xiàn)為相對低信號區(qū)域，通過繪制信號強度曲線可測量靜息及充盈狀態(tài)下的MBF。侵襲性的冠狀動脈內(nèi)多普勒血流導絲測定：主要通過將導絲經(jīng)動脈導管送至冠狀動脈遠端，記錄基礎(chǔ)及注入血管擴張劑后冠脈最大充盈狀態(tài)下的冠脈血流速度數(shù)值，即可直接得出CFR，同時可直接測量血管內(nèi)徑的變化。

正常的冠狀動脈血流儲備是比基線血流增加2.5～3倍，有研究對冠脈微循環(huán)功能障礙的患者通過侵襲性或非侵襲性方法測量的CFR值與其預后的評估，提出CFR<1.5定義為CMVD,1.5～2.6可疑為CMVD，>2.6無CMVD[13]。也有研究證實，在診斷冠脈微血管功能障礙時，CFR的值≤2.0或≤2.5，其值主要取決于檢測技術(shù)的使用[14]。

2 冠脈微血管功能障礙的發(fā)病機制

MVA患者的發(fā)病機制已被大量的文獻報道，包括異常的冠脈血流儲備、胰島素抵抗、自主神經(jīng)功能異常等等，其中最有說服力的仍然是內(nèi)皮功能障礙和炎癥、雌激素缺乏、異常的疼痛覺等。

2.1 內(nèi)皮功能障礙

血管內(nèi)皮細胞為血管腔內(nèi)表面的單層扁平細胞，可合成和釋放一些血管活性物質(zhì)如一氧化氮(NO)、前列環(huán)素和內(nèi)皮素、血管緊張素II等來維持血管的舒縮狀態(tài)，調(diào)節(jié)心肌灌注與氧供的平衡[15]，其中NO為最強的舒血管活性物質(zhì)，而且可抑制血小板及白細胞的黏附、聚集，具有抗動脈粥樣硬化的作用，NO的合成及生物利用度的減低是內(nèi)皮細胞損傷的標志，由NO引起的血管擴張稱為內(nèi)皮依賴性血管擴張，硝酸鹽類引起的血管擴張稱為非內(nèi)皮依賴性的血管擴張。

Egsshira等[16]提出在冠脈微血管性心絞痛患者中，內(nèi)皮功能障礙是導致冠脈血流受損和心肌缺血的原因，可通過利用多普勒導絲測量左冠狀動脈前降支近端和遠端部分的管腔直徑及其血流速度在血管活性藥物(乙酰膽堿、硝酸異山梨酯)作用下的變化，指出與健康對照組相比，冠脈內(nèi)乙酰膽堿引起的冠脈血流量增加明顯減弱，而對硝酸異山梨酯冠脈血流量的增加無明顯差異。為了排除乙酰膽堿對心外膜冠狀動脈的影響，對心外膜冠狀動脈直徑進行了測量，結(jié)果顯示乙酰膽堿對心外膜冠脈內(nèi)皮依賴性的血管擴張沒有明顯差異，提示微血管性心絞痛患者存在冠脈微血管內(nèi)皮功能障礙。可得出以下結(jié)論：冠狀動脈內(nèi)注射乙酰膽堿的激發(fā)試驗，如心外膜冠狀動脈無痙攣，但出現(xiàn)心絞痛癥狀和心肌缺血的ST段改變可作為診斷微血管性心絞痛的標準，證實其內(nèi)皮功能存在障礙。后有大量研究證實，在微血管性心絞痛患者中，乙酰膽堿誘導的血管擴張功能是受損的，而冠脈內(nèi)注射L-精氨酸可顯著改善冠脈微血管患者的內(nèi)皮依賴性的血管擴張功能[17-18]。也有研究指出MAV患者NO的水平降低，同時擴血管物質(zhì)NO與縮血管物質(zhì)ET-1的比例水平降低[19]。在MVA患者中，也有研究指出注射腺苷等物質(zhì)，冠脈血流的增加仍然是受損的，提示平滑肌細胞的舒張功能減低[20]。

2.2 腎上腺素能神經(jīng)異常

有研究表明，異常的心臟腎上腺素能神經(jīng)異?？赡軈⑴c心臟X綜合征患者的冠狀動脈微血管功能障礙[21]，此類患者腎上腺素能神經(jīng)活性增強，并被認為通過α介導的血管收縮參與了冠脈微循環(huán)功能障礙的病理生理機制，但應用α阻滯劑藥物在心臟X綜合征患者的治療中沒有得到明顯的效果[22-23]。有研究通過利用MIBG的心臟攝取心肌閃爍顯像[MIBG(123°I-甲氧芐基胍)是去甲腎上腺素的類似物]，結(jié)果顯示大多數(shù)心臟X綜合征患者在閃爍顯像研究中表現(xiàn)出心臟MIBG攝取的整體和/或區(qū)域性損害，提示心臟交感神經(jīng)支配性受損[24-25]。Monaco等[26]通過經(jīng)胸多普勒超聲心動圖檢測心臟X綜合征患者的冠脈血流儲備及心臟MIBG閃爍顯像，證實心臟X綜合征患者的心臟腎上腺能神經(jīng)功能和冠狀動脈微血管功能均存在顯著異常[28]，但心臟MIBG的攝取缺陷與冠脈微血管功能的嚴重程度不存在相關(guān)性，同時有研究認為心臟MIBG缺損可能是神經(jīng)末梢去甲腎上腺素釋放增加的標志，對MIBG攝取具有拮抗作用[27]，這也解釋了血管收縮活動的增強與冠脈微血管舒張功能受損之間沒有明顯的相關(guān)性。異常的心臟腎上腺素能活性導致微血管的舒縮功能障礙，增加了冠脈阻力，表現(xiàn)為對擴血管刺激反應性差，縮血管反應性強，引起小動脈血流儲備的異常，導致心肌缺血，但仍還需要進一步的研究來闡明心臟X綜合征患者中MIBG缺陷的確切機制和致病作用。

2.3 炎癥反應

炎癥在冠狀動脈疾病中扮演著重要的作用，也是不良心血管事件的預測指標。最近研究發(fā)現(xiàn)，血漿炎性標志物如C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、血管細胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)、細胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICVAM-1)在微血管性心絞痛患者中水平升高，提示炎癥參與MAV患者的發(fā)病[27-28]。炎癥機制可參與MVA患者內(nèi)皮細胞的激活和功能障礙。CRP作為炎癥的一種標志，與冠狀動脈疾病和微血管性心絞痛患者的內(nèi)皮功能受損有關(guān)，炎癥損傷血管內(nèi)皮細胞，使內(nèi)皮細胞釋放舒血管活性物質(zhì)如NO、前列環(huán)素等減少，而縮血管物質(zhì)反應性增強，從而導致內(nèi)皮舒縮功能障礙，逐漸演變?yōu)閯用}粥樣硬化。同時有越來越多的證據(jù)表明，與健康對照組相比，炎癥可在微血管性心絞痛患者中發(fā)現(xiàn)，且其血漿CRP水平與通過乙酰膽堿誘導的冠脈微循環(huán)內(nèi)皮功能受損存在明顯的相關(guān)性[29]，具有較高CRP的冠脈微血管性心絞痛患者其血流介導的血管擴張功能(flow mediated dilatation，F(xiàn)MD)顯著降低。即使在沒有傳統(tǒng)心血管危險因素的作用下，冠脈微血管性心絞痛患者日益增高的CRP與冠脈微循環(huán)功能障礙之間也存在明顯的相關(guān)性[30]。

2.4 雌激素缺乏

在微血管性心絞痛患者中，最主要的一個臨床特點為：大多數(shù)(約70%)是絕經(jīng)后婦女[5]。鑒于絕經(jīng)后婦女在心臟X綜合征中的患病率很高，因此推測雌激素缺乏可能在此病的發(fā)病機制中起重要作用。

已有研究報道了患有心臟X綜合征的絕經(jīng)后婦女內(nèi)皮功能是受損的，而外源雌二醇的給藥增加了正常絕經(jīng)后婦女的外周血流量[31]，提示雌激素的缺乏在內(nèi)皮功能損傷中具有重要作用。有研究通過對具有心絞痛和冠狀動脈正常的絕經(jīng)后婦女進行了內(nèi)皮依賴性冠狀動脈反應性分析，結(jié)果內(nèi)皮依賴性血管擴張功能受損的患者，在雌激素治療后，注射乙酰膽堿未表現(xiàn)出血管收縮反應，且冠狀動脈血流量顯著增加，故提示為經(jīng)皮雌激素給藥后的早期，患有心絞痛和冠狀動脈正常的絕經(jīng)后婦女的內(nèi)皮依賴性冠狀動脈血管舒張功能得到改善[32]。因此可以假設(shè)雌激素缺乏可能通過內(nèi)皮功能障礙促進微血管性心絞痛的發(fā)展，雌激素替代療法可能通過保護血管內(nèi)皮對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生有益作用[33]。但同時雌激素的治療也存在很多風險，如乳腺癌、靜脈血栓形成、子宮內(nèi)膜癌等[34-35]，不建議對該疾病患者長期應用。也有研究指出雌激素與傷害感受調(diào)節(jié)有關(guān)，婦女雌激素濃度的變化(如在月經(jīng)周期或懷孕期間發(fā)生的變化)會調(diào)節(jié)大腦抑制疼痛的天然能力。當雌激素值很高時，大腦的自然抗傷害感受系統(tǒng)會對疼痛的刺激產(chǎn)生更強的反應，釋放出內(nèi)啡肽或腦啡肽，從而減弱大腦接收到的疼痛信號。當雌激素濃度低時，大腦系統(tǒng)不能有效控制疼痛，表現(xiàn)為疼痛的敏感性增加。類阿片受體負責抗傷害感受，并可以在整個大腦中發(fā)現(xiàn)。天然內(nèi)啡肽和止痛藥與這些受體結(jié)合，其作用是減輕疼痛感及其對疼痛的反應[34]。有研究指出，當雌激素濃度很高時，大腦中的阿片受體的數(shù)量會增加[36]。

2.5 痛覺異常

胸痛和冠狀動脈造影正常的患者通常會發(fā)現(xiàn)疼痛感異常，對疼痛刺激的敏感性增加[37-38]。在這些患者中增加胸部疼痛感覺的原因尚未完全闡明，關(guān)于鉀和腺苷離子泵的改變被提出可以解釋減少心臟X綜合征患者的痛覺閾值[39-40]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)在疼痛感覺的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用，有研究支持心臟X綜合征患者胸痛敏感性的增加與更大、更廣泛的皮質(zhì)激活(尤其是右側(cè)大腦島葉)有關(guān)。

綜上所述，冠脈微血管性心絞痛由于缺乏明確的診斷標準，病理機制尚不完全清楚，以及傳統(tǒng)的治療方案并沒有表現(xiàn)出明顯的癥狀改善以及預后方面的提高，故MVA患者的管理對于醫(yī)生來說是一個巨大的挑戰(zhàn)。對于該疾病的早期診斷，及其發(fā)病機制的進一步研究有利于指導治療，評估其心血管風險(如急性心肌梗死、猝死等風險)，同時可減輕患者的反復住院率。