蓋兢涇，韓志奇，金琴花，蓋魯粵

(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心心血管內(nèi)科，北京 100853)

減少心肌耗氧量直到現(xiàn)在一直是冠心病藥物治療的理論基礎(chǔ)[1]。1960年5月2日美國開展了第1例冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)(coronary artery bypass graft，CABG)[2]。以后手術(shù)方式不斷改進(jìn)，1964年Vasilii Kolesov首次成功實(shí)施乳內(nèi)動(dòng)脈-冠狀動(dòng)脈吻合術(shù)[3]。阿根廷外科醫(yī)師René Favaloro使用自體的大隱靜脈增加冠狀動(dòng)脈供血[4]。CABG術(shù)后心絞痛明顯改善，從而受到患者和醫(yī)師的歡迎，但是延長生存的效果并不理想[5]。1974年Gruentzig醫(yī)師通過股動(dòng)脈穿剌插入導(dǎo)管對(duì)狹窄的冠狀動(dòng)脈進(jìn)行擴(kuò)張，患者的心絞痛癥狀也得到明顯改善[6-8]。這兩種技術(shù)都是以重新建立冠狀動(dòng)脈血液供應(yīng)為基礎(chǔ)，稱之為冠狀動(dòng)脈再血管化。急性冠脈綜合征再血管化的效果是明顯的，可以緩解心絞痛，改善心肌缺血，改善收縮功能，降低死亡[9]。慢性冠心病再血管化降低死亡的效果一直有爭議[10]。再血管化本身并非沒有問題。橋血管會(huì)急性或慢性堵塞，會(huì)產(chǎn)生新的病變。冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention,PCI)治療后，球囊擴(kuò)張后的病變會(huì)再狹窄，植入的支架會(huì)再狹窄[11-13]，冠狀動(dòng)脈本身也會(huì)有動(dòng)態(tài)變化，而且有時(shí)會(huì)很快速，導(dǎo)致急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)。除了冠狀動(dòng)脈本身外，其他器官也在發(fā)生變化，例如癌癥、腦血管意外等，也會(huì)導(dǎo)致死亡[14]。因此，分析不同的死亡原因?qū)υu(píng)價(jià)再血管化的效果是必要的，特別重要的是尋找死亡的因果關(guān)系。既往的臨床研究多是通過長期隨訪，以心血管死亡和全因死亡作為評(píng)價(jià)效果的終點(diǎn)。但是這種簡單的死亡和全因死亡并不探索死亡的具體原因和因果關(guān)系。有些因果關(guān)系是非常明確的，例如PCI后并發(fā)冠狀動(dòng)脈夾層，冠狀動(dòng)脈急性閉塞，導(dǎo)致死亡，因果關(guān)系非常明確；癌癥的死亡多與癌癥全身轉(zhuǎn)移和多器官功能衰竭有關(guān)，而與再血管化無關(guān)，也是非?？隙ǖ?；再血管化后并發(fā)大面積腦梗死，腦梗死和死亡的關(guān)系非常明確，而與再血管化沒有關(guān)系。例如大面積心肌梗死，即使再血管化，左心室功能仍然惡化，最后死于多器官衰竭，這些因果關(guān)系模糊。因此，我們暫且進(jìn)行更細(xì)致的分類，將死因分成直接因果關(guān)系和非直接因果關(guān)系，這樣的分類可能有助于今后臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的制定。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

連續(xù)入選解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心心血管內(nèi)科2008年1月至2014年1月行冠狀動(dòng)脈造影(coro-nary angiography,CAG)的住院患者共1 645例，根據(jù)患者接受的治療方法分為CABG組284例、優(yōu)化藥物治療組(optimal medical treatment,OMT)425例、PCI組936例。入選標(biāo)準(zhǔn)：病情穩(wěn)定1周以上(胸痛癥狀已經(jīng)緩解，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定)；術(shù)前根據(jù)醫(yī)院常規(guī)簽署知情同意書；年齡18～85周歲；首次行CAG，且結(jié)果顯示冠狀動(dòng)脈直徑狹窄程度≥50%。排除標(biāo)準(zhǔn)：AMI；急性左心衰竭；多次CAG；>85歲；合并其他影響預(yù)期壽命的嚴(yán)重疾病，如心臟瓣膜疾病、先天性心臟病、心臟黏液瘤、大動(dòng)脈疾??；神志不清，不能配合診斷和治療；嚴(yán)重腎功能不全；惡性腫瘤；嚴(yán)重感染；凝血功能障礙；碘造影劑過敏；未簽署隨訪知情同意書；失去生活自理能力等。

1.2 方法

1.2.1 冠狀動(dòng)脈造影 造影采用Philips和GE Innova 3100血管造影機(jī)系統(tǒng)，常規(guī)穿刺股動(dòng)脈或橈動(dòng)脈，常規(guī)靜脈注射肝素抗凝，根據(jù)主動(dòng)脈的解剖結(jié)構(gòu)選擇合適的造影導(dǎo)管，股動(dòng)脈多采用Judkins導(dǎo)管，橈動(dòng)脈采用共用型單根造影導(dǎo)管。造影導(dǎo)管多采用6 F，但根據(jù)實(shí)際情形也可能采用5 F或7 F。造影劑多采用非碘造影劑，如碘帕醇、碘海醇、碘普羅胺、碘美普爾等，但以碘普羅胺(Iopromide Injection，優(yōu)維顯，拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，0.769 g/ml)造影劑370 mg/ml較多。左冠狀動(dòng)脈采用左前斜位20°向足20°、右前斜10°向頭30°、右前斜30°向足30°、右前斜45°向足25°、左前斜40°向頭20°，共5個(gè)體位進(jìn)行造影投射；右冠狀動(dòng)脈采用左前斜45°、正位向頭30°、右前斜30°，共3個(gè)體位進(jìn)行造影投射。結(jié)果主要是根據(jù)目測，大致得出冠狀動(dòng)脈狹窄程度，必要時(shí)采用定量造影評(píng)價(jià)系統(tǒng)(quantitative coronary angiography,QCA)，由2位高年資介入醫(yī)師獨(dú)立進(jìn)行判斷分析，根據(jù)造影結(jié)果登陸http://www.syntaxscore.com/，利用在線網(wǎng)頁工具計(jì)算Syntax積分。

1.2.2 各組治療方法 治療策略由診療小組根據(jù)患者入院時(shí)的臨床情況和CAG結(jié)果，結(jié)合心外科會(huì)診意見，充分評(píng)估不同再血管化方法可能的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，并征求患者本人的意愿后決定。再血管化治療選擇PCI或CABG，均采用標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，如果PCI失敗，則進(jìn)入OMT組，其后患者可以再次考慮PCI或CABG，但隨訪出現(xiàn)的不良事件會(huì)歸為該治療方法組進(jìn)行分析。PCI組和CABG組患者均同時(shí)予以規(guī)范的藥物治療。PCI術(shù)后服用氯吡格雷75 mg至少12個(gè)月，另需長期服用阿司匹林、他汀類、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)等藥物；CABG術(shù)后長期服用阿司匹林、他汀類、β受體阻滯劑、ACEI等藥物。內(nèi)科治療方案還包括戒煙限酒、科學(xué)的體育鍛煉、低鹽低脂飲食、控制體質(zhì)量等。介入治療和內(nèi)科藥物治療參照最新指南。

1.2.3 隨訪 隨訪患者以CAG檢查后并給予相應(yīng)的治療之日為起點(diǎn)，采用以下3種方式。(1)電話隨訪：請(qǐng)專業(yè)的病例隨訪信息公司杏樹林公司協(xié)助隨訪，隨訪前進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)，根據(jù)事先設(shè)計(jì)好的隨訪登記表，按要求逐條詢問記錄，通過反復(fù)多次撥打并盡可能多的搜集患者聯(lián)系電話，隨訪成功率≥85%。(2)查閱既往住院病歷：通過查閱患者在解放軍總醫(yī)院的所有入院病歷，詳細(xì)記錄入院時(shí)間和原因，是否發(fā)生主要不良心腦血管事件(major adverse cardiocerebral events,MACCE)，發(fā)生的時(shí)間、類型、次數(shù)及相應(yīng)的診療和轉(zhuǎn)歸結(jié)果；(3)門診隨訪：如CAG后沒有再次入院，可記錄門診復(fù)查的病情變化和檢查化驗(yàn)結(jié)果。

隨訪患者以死亡作為終點(diǎn)。死亡原因的確定，以臨死前的最后診斷為依據(jù)。癌癥死亡應(yīng)該有明確病因、診斷和治療過程；冠心病猝死(嚴(yán)格意義上應(yīng)該是意外死亡)，是否符合WHO的猝死標(biāo)準(zhǔn)仍不確定；心力衰竭死亡應(yīng)有嚴(yán)重臨床癥狀和體征，如心臟擴(kuò)大、腦利鈉肽(brain natriuretic peptide, BNP)>400 pg/ml；ST抬高或非ST抬高心肌梗死應(yīng)有新出現(xiàn)的Q波、缺血性的胸痛、肌鈣蛋白增高；多器官衰竭為發(fā)病≥24 h，有兩個(gè)或兩個(gè)以上的器官或系統(tǒng)發(fā)生功能衰竭；腦血管意外是隨訪期間發(fā)生有定位體征的腦梗死或腦出血，例如偏癱、失語，同時(shí)得到腦部CT或核磁的證實(shí)；與再血管化相關(guān)的大失血，如消化道潰瘍、腹膜后血腫、CAG相關(guān)的血紅蛋白下降至70 g/L出血等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 3組中死亡患者的臨床特征

3組患者隨訪中共有113例死亡。CABG組死亡28例、OMT組死亡22例，PCI組死亡63例。各組死亡患者生前基礎(chǔ)臨床資料除Syntax積分外，其余指標(biāo)沒有顯著差異(表1)。各組死亡患者Syntax積分分別為CABG組(33.45±17.89)分，OMT組(31.23±12.99)分，PCI組(21.35±11.65)分。CABG組、OMT組、PCI組死亡患者Syntax積分依次降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表1)。

2.2 3組中患者死亡原因分析

分析3組患者中所有死亡患者的隨訪資料，發(fā)現(xiàn)患者死亡原因可以歸納為8種(表2)。從高到低依次為AMI 35.40%，猝死18.58%，癌癥15.04%，心力衰竭12.39%，多器官衰竭9.73%，腦梗死5.31%，支架血栓2.65%，出血0.88%。其中，AMI和猝死是主要的死亡原因，占所有死亡的53.98%。

表2 3種治療方法組中死亡原因的分布Table 2 Distribution of death causes in three treatment groups [n(%)]

3組共113例死亡患者中，CABG組死亡28例(24.78%)，OMT組死亡22例(19.47%)，PCI組死亡63例(55.75%)。雖然PCI組患者死亡比例明顯高于其他2組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組相比，PCI組AMI死亡和猝死比例均最高，但與其他2組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。因支架血栓死亡3例，全部為PCI組患者，但與其他2組相比，差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

將死亡患者分為非心血管死亡、遷延心血管死亡和意外死亡。非心血管死亡主要是癌癥和腦血管意外，占21.23%。遷延心血管死亡主要包括心力衰竭和多器官衰竭，占22.12%。意外死亡主要包括急性心肌梗死、猝死和急性支架血栓，占56.64%。各組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表3)。

表3 3種治療方法組中患者死亡類型的分布Table 3 Distribution of death types in three treatment groups [n(%)]

3 討 論

本研究的主要目的是探討再血管化年代患者死亡的原因。既往冠心病的治療主要以藥物為主[1]。1974年冠狀動(dòng)脈球囊擴(kuò)張成功應(yīng)用于臨床治療，獲得了理想的即時(shí)效果[6]。但是球囊擴(kuò)張后急性閉塞和再狹窄發(fā)生率仍不理想[7,8]。直到2000年藥物洗脫支架誕生后，支架再狹窄率才出現(xiàn)明顯的下降，因此得到臨床廣泛應(yīng)用[11]。中國2000年以前CABG技術(shù)發(fā)展較慢[12]，但隨后獲得了長足進(jìn)展，過去只能是較大的心血管中心才能完成的CABG，現(xiàn)在已快速普及到國內(nèi)眾多心血管中心。李麗等[13]分析了CABG術(shù)后癥狀復(fù)發(fā)患者的冠狀動(dòng)脈造影特征和缺血原因，發(fā)現(xiàn)CABG也可以發(fā)生急性閉塞、橋血管狹窄、吻合口狹窄等問題。因此，2008年到2014年的確是再血管化的年代，故本研究選擇此時(shí)間階段患者進(jìn)行分析。全因死亡和心血管死亡是評(píng)價(jià)冠心病治療的主要終點(diǎn)指標(biāo)，但是，這個(gè)指標(biāo)并不理想，也不準(zhǔn)確。既往研究并不十分關(guān)注具體的死亡原因和死亡的因果關(guān)系。本研究將更加細(xì)致地研究死亡的具體原因，特別關(guān)注死亡的因果關(guān)系。例如，癌癥晚期與死亡有因果關(guān)系。支架血栓導(dǎo)致完全閉塞也是與死亡有因果關(guān)系的。但是穩(wěn)定性心絞痛可能與死亡沒有關(guān)系。

本研究發(fā)現(xiàn)，所有納入對(duì)象中患者死亡的原因可歸納為8種，占比從高到低依次為AMI、猝死、癌癥、心力衰竭、多器官衰竭、腦血管死亡、支架血栓和出血。其中，AMI和猝死是主要的死亡原因。3組相比， PCI組AMI和猝死占比均最高，但與其他2組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

鑒于本研究樣本量較小，分層過多會(huì)弱化組間差異，我們將所有死亡原因分為3大類，即非心血管病死亡，包括癌癥和腦血管??；遷延性心血管病死亡，包括多器官衰竭和心力衰竭；意外死亡，包括急性心肌梗死和猝死。分析發(fā)現(xiàn)，與CABG和OMT相比，PCI與意外死亡關(guān)系最為密切。Syntax研究[14]也分析了再血管化治療后的死亡原因。研究者們發(fā)現(xiàn)CABG組死亡97例，其中心血管死亡48例，占49.4%；PCI組死亡123例，其中心血管死亡83例，占67.5%。心血管死亡以AMI死亡為主，主要發(fā)生在PCI組；PCI組AMI占29.3%，而CABG組僅 4.1%，說明AMI死亡與應(yīng)用支架相關(guān)。有關(guān)CABG和PCI比較的臨床研究較多，普遍認(rèn)為對(duì)于多支血管病變，PCI的死亡率高于CABG，其中主要原因可能是應(yīng)用支架后發(fā)生了再狹窄和血栓[15]。臨床真實(shí)世界中支架再狹窄和支架血栓也是比較常見的[16-18]。Madhavan 等[19]于2020年進(jìn)行的支架相關(guān)事件的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，植入支架后事件率(死亡、AMI、心肌缺血所致再血管化、靶血管失敗)以2%速度增加，多數(shù)與支架相關(guān)。

既往的研究只統(tǒng)計(jì)全因死亡，沒有細(xì)化死亡的原因。本研究結(jié)果顯示癌癥是第三位的死亡原因，占15.04%。如果將AMI、猝死和腦血管意外合并為心腦血管疾病，癌癥則為第二位的死亡原因。中國心血管病調(diào)查的結(jié)果顯示，心腦血管病的死亡率為42.61%，位列第一；腫瘤的死亡率26.44%，位列第二[20]。心血管內(nèi)科PCI專業(yè)醫(yī)師通常僅重視冠心病死亡，而忽略癌癥死亡。必須強(qiáng)調(diào)，治療冠心病的同時(shí)，隨著社會(huì)老齡化，癌癥問題必然出現(xiàn)?；颊咭蚬谛牟〗邮茉傺芑委?CABG和PCI)，隨后發(fā)現(xiàn)癌癥；或者，因?yàn)榛加邪┌Y，深入檢查又發(fā)現(xiàn)了冠心病。外科醫(yī)師或腫瘤科醫(yī)師常常因擔(dān)心心血管方面的危險(xiǎn)，而拖延腫瘤的治療。指南認(rèn)為，如果患者沒有典型心絞痛癥狀，是沒有必要做術(shù)前冠狀動(dòng)脈CT檢查的，預(yù)防性的CAG和PCI并沒有足夠的依據(jù)[21]。本研究的癌癥患者有19.05%前接受了PCI操作，寄希望于術(shù)前CAG和PCI可以改善心肌缺血，增加手術(shù)的安全性，其中大多數(shù)是沒有癥狀的冠狀動(dòng)脈狹窄。其實(shí)，我們認(rèn)為，這樣做并沒有充足的依據(jù)，相反，可能還會(huì)因?yàn)橹Ъ茉侏M窄和支架血栓而死亡[16-18]。

遷延心血管死亡(多器官衰竭和心力衰竭)主要發(fā)生于那些久治不愈的患者，這些多為終末期患者，同時(shí)受多種因素困擾，包括高齡、心力衰竭、腎衰竭、腦血管意外、長時(shí)間住院等。盡管積極治療，但是仍然回天無力。比較3種治療方法，其預(yù)后差別不大，似乎CABG的效果稍好一些，但是差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。再血管化治療可以緩解心絞痛，但是并不能預(yù)防死亡。隨著科學(xué)的進(jìn)展，過去認(rèn)為不治的患者現(xiàn)在可以使用機(jī)械輔助循環(huán)裝置進(jìn)行治療，例如主動(dòng)脈氣囊反搏、成人體外膜氧合、人工心臟等,心臟支持的手段使患者能維持生命到心臟移植,但是否值得，仍有待探討[22]。

本研究中，腦血管意外死亡占5.31%, 為2例明確的腦出血。隨著抗血小板藥物、抗凝藥物和溶栓藥物的廣泛應(yīng)用，腦出血的發(fā)生率也有所增高[23,24]。臨床實(shí)踐中，PCI術(shù)后突發(fā)腦血管意外的不在少數(shù)，多數(shù)為腦梗死，可能和導(dǎo)管操作有關(guān)；亦有腦出血，多與肝素的應(yīng)用有關(guān)。在廣泛溶栓治療的年代，腦出血多與溶栓劑的應(yīng)用有關(guān)，例如尿激酶、鏈激酶和重組人組織型纖溶酶原激活物。近年來房顫的診斷和治療有了新的發(fā)展，隨之而來的是華法林和新型抗凝藥廣泛應(yīng)用，致死性腦出血的發(fā)生率也隨之增高。

綜上所述，PCI術(shù)后AMI、猝死和支架血栓并不少見，多與支架植入相關(guān)。癌癥是第二位的死亡原因，癌癥患者再血管化治療并不能改變預(yù)后，應(yīng)該謹(jǐn)慎。多器官衰竭和心力衰竭病程遷延，其進(jìn)程很難改變。隨著抗血小板藥物、抗凝藥物和溶栓藥物的廣泛應(yīng)用，腦出血的問題將更加凸顯。