申淑琪，余迎奇，趙紅麗，洪珞珈

1 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院血液風(fēng)濕科，哈爾濱150001；2 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨科

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種克隆性漿細(xì)胞腫瘤，以貧血、腎功能不全、高鈣血癥和骨破壞為特征，約占所有血液惡性腫瘤的10%［1］。在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中，MM 患者靜脈血栓栓塞癥（VTE）發(fā)生率最高（4%～10%），與普通人群相比，MM 患者發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)增加了7～9 倍。VTE 是癌癥患者死亡的主要原因之一，不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，還給患者和家屬帶來沉重的心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［2］。在MM 患者中，合并VTE 在確診后1 年的病死率是非VET 患者的 3 倍［3］。2020 年 SCHOEN 等［4］進(jìn)行的一項(xiàng)大型隊(duì)列研究（n=4 446）發(fā)現(xiàn)，早期VTE（治療后6～12 個(gè)月）事件與MM 患者病死率增加有關(guān)。因此，及時(shí)準(zhǔn)確識(shí)別出VTE 高風(fēng)險(xiǎn)的MM 患者并予有效血栓預(yù)防，對(duì)改善患者的預(yù)后具有重要意義。現(xiàn)就MM 患者VTE 的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型及血栓預(yù)防用藥進(jìn)展綜述如下。

1 MM患者VTE風(fēng)險(xiǎn)及現(xiàn)狀

近年來，隨著新型治療方案的引入，尤其是免疫調(diào)節(jié)劑（IMiDs）等藥物的廣泛使用，一方面極大提高了MM 患者的生存率，另一方面由于缺乏適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及有效的血栓預(yù)防措施導(dǎo)致MM 患者的靜脈血栓栓塞癥（VTE）的發(fā)生率逐漸上升。在MM 中，接受沙利度胺聯(lián)合地塞米松治療的患者VTE 發(fā)生率為10%～20%；當(dāng)聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物（多柔比星、長春新堿等）化療時(shí)其VTE 發(fā)生率更高，為10%～58%［5］。來那度胺作為第二代IMiD，有較好的療效，在美國已基本取代了沙利度胺，但來那度胺亦與VTE 發(fā)生率呈正相關(guān)［6］。RAJKUMAR 等［7］研究發(fā)現(xiàn)，使用來那度胺聯(lián)合大劑量地塞米松治療的MM患者VTE 發(fā)生率均高于10%。因此，國際骨髓瘤工作組（IMWG）建議對(duì)MM 患者VTE 的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估和血栓預(yù)防治療［8］。

目前臨床盡管MM 患者接受了血栓預(yù)防，但仍有發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)。2020年多項(xiàng)國外研究證實(shí)了這一觀點(diǎn)。CHAKRABORTY 等［9］評(píng)估了 MM 患者血栓預(yù)防后VTE 的發(fā)生率，該研究對(duì)51個(gè)臨床試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，9 069例MM 患者中VTE 的發(fā)病率為6.2%。骨髓瘤Ⅸ（n=1 936）和骨髓瘤Ⅺ（n=4 358）試驗(yàn)是針對(duì)接受IMiDs 治療患者的Ⅲ期臨床研究，BRADBURY 等［10］在以上兩項(xiàng)試驗(yàn)中觀察到接受抗凝劑預(yù)防的新診斷的多發(fā)性骨髓瘤（NDMM）患者VTE 的發(fā)生率分別為15.2%、12.2%。CALAFIORE等［11］在112 例經(jīng)血栓預(yù)防的復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者中，亦發(fā)現(xiàn)了較高的VTE 發(fā)生率（10%）。因此，MM患者VTE形成仍值得關(guān)注。

2 MM患者VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型

2.1 IMWG 指南及效能評(píng)估 IMWG 指南是目前國內(nèi)外使用最廣泛的VTE 評(píng)分工具，評(píng)分指標(biāo)主要包括以下危險(xiǎn)因素：①個(gè)體危險(xiǎn)因素：肥胖［體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥30 kg/m2］、既往VTE 病史、中心靜脈置管（CVC）或起搏器植入、相關(guān)疾?。ㄐ呐K病、慢性腎病、糖尿病、急性感染、制動(dòng)）、手術(shù)（普通手術(shù)、任何麻醉、創(chuàng)傷）、使用促紅細(xì)胞生成素（EPO）、凝血功能障礙；②MM 相關(guān)危險(xiǎn)因素：MM 的診斷、高黏滯血癥；③治療相關(guān)危險(xiǎn)因素：IMiDs、大劑量地塞米松（每月＞480 mg）、多柔比星、多藥聯(lián)合化療。該模型將患者分為VTE 低風(fēng)險(xiǎn)組（危險(xiǎn)因素≤1 項(xiàng)）和VTE高風(fēng)險(xiǎn)組（危險(xiǎn)因素≥2項(xiàng)）［8］。

2019 年 BAKER 等［12］一項(xiàng)回顧性分析旨在評(píng)估IMWG 指南的有效性，該研究共納入291 例MM 患者，其中病例組（合并VTE）80 例，對(duì)照組（未合并VTE）211例，依據(jù)IMWG指南中的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，病例組和對(duì)照組的VTE 低風(fēng)險(xiǎn)患者分別為7（8.75%）、25 例（11.85%），VTE 高風(fēng)險(xiǎn)患者分別為69（86.25%）、169 例（80.09%），兩組風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明IMWG 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型未能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)MM 患者VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，在臨床實(shí)際工作中，其有效性需進(jìn)一步驗(yàn)證。

LI等［13］對(duì)IMWG指南風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型進(jìn)行研究試驗(yàn)，試驗(yàn)納入了2 397 例NDMM 患者，其中高風(fēng)險(xiǎn)組1 023 例（43%）患者，低風(fēng)險(xiǎn)組1 374 例（57%）患者，兩組6 個(gè)月的VTE 發(fā)生率分別為12%、7%。經(jīng)Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，高風(fēng)險(xiǎn)組與低風(fēng)險(xiǎn)組發(fā)生VTE 的風(fēng)險(xiǎn)比為 1.219（95%CI：0.48～0.54），無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.17），該模型預(yù)測(cè) VTE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的 c 指數(shù)為0.51。進(jìn)一步使用退伍軍人健康管理（VHA）數(shù)據(jù)庫進(jìn)行重復(fù)分析發(fā)現(xiàn)，高風(fēng)險(xiǎn)組與低風(fēng)險(xiǎn)組發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（HR=1.41，P=0.07），該模型 c 指數(shù)為 0.54（95%CI：0.50～0.59）。同樣，SANFILIPPO 等［14］研究發(fā)現(xiàn)，在退伍軍人中央癌癥登記管理局（VACCR）隊(duì)列中，IMWG 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型預(yù)測(cè)MM患者VTE形成風(fēng)險(xiǎn)的c指數(shù)為0.55。

c 指數(shù)主要用來評(píng)價(jià)模型的預(yù)測(cè)能力，一般來說，有效的臨床風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分的c 指數(shù)在0.60～0.85［15］。以上兩個(gè)研究發(fā)現(xiàn)該模型的 c 指數(shù)＜0.6，表明IMWG 指南預(yù)測(cè)效能較低，無法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)MM患者VTE 的發(fā)生，還需更精準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型指導(dǎo)臨床醫(yī)生對(duì)MM患者進(jìn)行更有效的血栓預(yù)防。

2.2 SAVED風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分及效能評(píng)估 2019年LI等［13］從SEER-Medicare 數(shù)據(jù)庫納入了在2007 年1 月—2013 年12月 2 397 例接受IMiDs 治療的NDMM 患者作為研究對(duì)象，經(jīng)Cox 回歸分析確定了VTE 相關(guān)危險(xiǎn)因素并推導(dǎo)MM 中IMiDs 相關(guān)性血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估?！猄AVED 評(píng)分，其中包含：手術(shù)（MM 診斷后90 d 內(nèi)）、亞洲種族、VTE 病史、年齡≥80 歲和地塞米松劑量（標(biāo)準(zhǔn)劑量：120～160 mg，高劑量：＞160 mg）等5 個(gè)危險(xiǎn)因素，對(duì)上述的危險(xiǎn)因素進(jìn)行賦值，分別為2、-3、3、1、1、2分，得分范圍為-3～9分，依據(jù)總分將患者 VTE 風(fēng)險(xiǎn)分為低危（≤1分）、中危（≥2分）。

內(nèi)部驗(yàn)證：根據(jù)SAVED模型，SEER-Medicare 數(shù)據(jù)庫中的2 397 例患者被分為兩個(gè)風(fēng)險(xiǎn)組：低風(fēng)險(xiǎn)組1 711例（71%）和高風(fēng)險(xiǎn)組686例（29%）。低風(fēng)險(xiǎn)組MM 患者3、6 個(gè)月的VTE 發(fā)生率分別為4%、7%，高風(fēng)險(xiǎn)組VTE 發(fā)生率分別為7%、12%，高風(fēng)險(xiǎn)組與低風(fēng)險(xiǎn)組的HR為 1.85（P＜0.01），c 指數(shù)為 0.61（95%CI：0.57～0.64）。外部驗(yàn)證：使用VACCR（n=1 251）的數(shù)據(jù)對(duì)模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，其中低風(fēng)險(xiǎn)組837 例（67%）、高風(fēng)險(xiǎn)組414 例（33%），高風(fēng)險(xiǎn)組與低風(fēng)險(xiǎn)組的HR為 1.98（P＜0.01），c 指數(shù)0.60（95%CI：0.54～0.64）。內(nèi)部及外部驗(yàn)證結(jié)果表明，該評(píng)分能有效區(qū)分高危及低?；颊撸漕A(yù)測(cè)VTE 發(fā)生的效果優(yōu)于當(dāng)前的IMWG 指南。該模型在傳統(tǒng)的NCCN指南的基礎(chǔ)上進(jìn)行簡(jiǎn)化，開發(fā)了1個(gè)僅包含5個(gè)臨床變量的簡(jiǎn)化評(píng)分，為臨床醫(yī)生快速準(zhǔn)確識(shí)別接受IMiDs 治療的MM 高危血栓形成的患者提供極大的便利［15］。然而，該模型尚未得到普遍驗(yàn)證。

2.3 IMPEDE VTE 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分及效能評(píng)估 SANFILIPPO 等［14］在 IMWG 模型的基礎(chǔ)上 開 發(fā)了 IMPEDE 評(píng)分來評(píng)估MM 患者開始接受化療時(shí)發(fā)生VTE 的風(fēng)險(xiǎn)。該評(píng)分中包含 9 項(xiàng)變量：IMiDs、BMI≥25 kg/m2、骨折（骨盆、髖部或股骨）、EPO 的使用、多柔比星、地塞米松（高劑量、低劑量）、種族（亞洲/太平洋島民）、既往VTE 病史、CVC、現(xiàn)有血栓預(yù)防［治療劑量的低分子肝素（LWMH）或華法林、預(yù)防劑量的LWMH 或華法林］，對(duì)上述變量進(jìn)行賦分，得分分別為4、1、4、1、3、4、2、-3、5、2、-4、-3 分，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)性賦予-7～24 分，依據(jù)總分將患者VTE 風(fēng)險(xiǎn)分為低危（≤3分）、中危（4～7分）、高危（≥8分）。

分別用VACCR 隊(duì)列和SEER-Medicare 數(shù)據(jù)庫對(duì)IMPEDE 評(píng)分進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證及外部驗(yàn)證，結(jié)果發(fā)現(xiàn) IMPEDE 評(píng)分的c 指數(shù)分別為 0.66、0，64，其預(yù)測(cè)效能優(yōu)于傳統(tǒng)的IMWG 指南。2020 年法國的一項(xiàng)前瞻性研究共納入190 例NDMM 患者，依據(jù)IMPEDE 評(píng)分，118 例（67%）被列為低風(fēng)險(xiǎn)組，53 例（30%）為中風(fēng)險(xiǎn)組，6 例（3%）為高風(fēng)險(xiǎn)組。在低風(fēng)險(xiǎn)組中，有7例（5.9%）VTE 事件，中風(fēng)險(xiǎn)組中有6例（9.4%），高風(fēng)險(xiǎn)組中有1 例（16.7%）。用R 軟件分析顯示受試者工作特征（ROC）曲線下面積為0.65，與SANFILIPPO 等［15］研究中的c指數(shù)相似，進(jìn)一步證實(shí)了該評(píng)分在預(yù)測(cè)MM 患者VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)中的有效性。CHALAYER 等［16］針對(duì) 112 例復(fù)發(fā)或難治性 MM（RRMM）患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與IMWG 指南相比，IMPEDE評(píng)分能有效識(shí)別極高危VTE風(fēng)險(xiǎn)的MM患者，更適用對(duì)RRMM患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層。

3 MM患者VTE預(yù)防藥物

3.1 傳統(tǒng)血栓預(yù)防藥物 目前普遍認(rèn)為，對(duì)接受IMiD 治療的患者應(yīng)進(jìn)行VTE 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，被廣泛采用IMWG 指南基于風(fēng)險(xiǎn)因素推薦血栓預(yù)防如下：對(duì)于低危患者（VTE 相關(guān)危險(xiǎn)因素≤1），建議使用阿司匹林（81～325 mg/d）；針對(duì)高?；颊撸╒TE 相關(guān)危險(xiǎn)因素≥2）給予預(yù)防劑量的LWMH（依諾肝素40 mg/d）或足量的華法林（INR 2-3）［8］。傳統(tǒng)血栓預(yù)防藥物包括：阿司匹林、華法林和LWMH，與未接受預(yù)防治療的患者相比，接受抗凝劑預(yù)防治療的患者VTE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有所降低［9-10，17］。

PALUMBO 等［18］一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)納入 667 例以沙利度胺為基礎(chǔ)方案治療的MM患者，其中接受阿司匹林（100 mg/d）預(yù)防治療224 例、華法林（1.25 mg/d）222 例、依諾肝素（40 mg/d）221 例，治療6 個(gè)月內(nèi)發(fā)生血栓事件和死亡的比例分別為阿司匹林組6.4%、華法林組8.2%、依諾肝素組5%，三組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明阿司匹林、華法林和依諾肝素在預(yù)防MM 患者VTE 形成方面有相似的有效性和安全性。LAROCCA 等［19］比較了阿司匹林和 LWMH 在接受來那度胺治療的NDMM 患者中預(yù)防血栓的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿司林組和LWMH 組的VTE 形成率分別為2.27%、1.20%，未觀察到動(dòng)脈血栓、急性心血管事件、猝死或重大出血并發(fā)癥，表明阿司匹林是一種可替代LWMH 的有效血栓預(yù)防措施。但以上兩項(xiàng)研究均排除了高危VTE 患者，僅能證明在低風(fēng)險(xiǎn)VTE 形成的MM 患者中，三種傳統(tǒng)抗凝劑的預(yù)防效果相似。

另外，在一項(xiàng)包含VTE 高風(fēng)險(xiǎn)MM 患者的研究中，比較了阿司匹林和LMWH 預(yù)防VTE 形成的效果，1 125例研究對(duì)象均接受來那度胺治療并使用阿司匹林和LMWH 預(yù)防，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受阿司匹林預(yù)防治療的患者組VTE 發(fā)生率（10.7%）高于LMWH 組（1.4%），表明LMWH 預(yù)防VTE 形成的效果更明顯，阿司匹林尚不足以預(yù)防高危MM 患者VTE 的形成［20］。RUTJES 等［21］研究發(fā)現(xiàn)，與阿司匹林相比，華法林和LMWH 的抗凝作用較強(qiáng)，能明顯降低患者VTE形成率，更適用于高危VTE患者的預(yù)防。

然而，傳統(tǒng)血栓預(yù)防藥物有以下局限性：阿司匹林僅適用于低風(fēng)險(xiǎn)VTE 患者的預(yù)防治療；而服用華法林時(shí)要進(jìn)行INR 監(jiān)測(cè)來調(diào)整劑量；且LMWH 只能肌肉注射，長期反復(fù)使用會(huì)引起患者的不適而導(dǎo)致患者依從性較差。

3.2 新型口服抗凝劑 目前獲得國際許可的直接口服抗凝劑（DOACs）包括直接凝血酶抑制劑（如達(dá)比加群）和凝血因子Xa 抑制劑（如阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班）［22］。近年來，越來越多的文獻(xiàn)支持DOACs 預(yù)防血栓形成的效果。與華法林和LMWH 相比，DOACs 具有口服給藥的優(yōu)勢(shì)，且不需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)［23］。

2017 年 MAN 等［24］回顧性研究了 37 例接受 IMIDs治療的MM 患者，對(duì)華法林和阿哌沙班的預(yù)防血栓形成效果進(jìn)行比較，其中16例接受全劑量華法林預(yù)防，21 例接受阿哌沙班預(yù)防（2.5 mg/d，2 次/天），華法林組無血栓事件發(fā)生，DOAC組有1例血栓形成事件；華法林組有6 例出血事件，其中2 例大出血事件，DOAC組有4例出血事件，均為非大出血事件，表明在預(yù)防MM 相關(guān)血栓形成中，阿哌沙班可能是華法林有效的替代物。

2019 年 STORRAR 等［25］研究評(píng)估了阿哌沙班在接受IMiDs治療的MM患者中的有效性和安全性，該研究納入70例研究對(duì)象并記錄在開始治療6個(gè)月內(nèi)發(fā)生的血栓及臨床出血事件，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在患者中血栓形成率很低，無VTE 事件，僅有2 例（2.9%）動(dòng)脈血栓事件，1例（1.4%）大出血。

2020 年 CORNELL 等［26］進(jìn)行Ⅳ期單臂研究旨在前瞻性評(píng)估阿哌沙班對(duì)MM 患者進(jìn)行VTE一級(jí)預(yù)防的安全性和有效性。該研究對(duì)50例接受IMiDs治療的MM 患者給予每天2 次口服阿哌沙班2.5 mg 作為VTE 的一級(jí)預(yù)防，并進(jìn)行6 個(gè)月監(jiān)測(cè)，在6 個(gè)月的評(píng)估期內(nèi)未觀察到動(dòng)靜脈血栓、臨床相關(guān)大出血及死亡事件，僅發(fā)現(xiàn)3例臨床相關(guān)的非大出血事件，該研究結(jié)果表明對(duì)于接受IMIDS 治療的MM 患者，小劑量阿皮沙班作為VTE 的一級(jí)預(yù)防治療是安全有效的?；谝陨蠑?shù)據(jù)，DOACs 可能會(huì)代替?zhèn)鹘y(tǒng)抗凝劑成為一種新型抗血栓形成藥物，然而，還需進(jìn)行更大規(guī)模的前瞻性研究去驗(yàn)證DOACs 在MM 人群中的血栓預(yù)防效果及安全性。

綜上所述，目前有關(guān)MM 患者VTE 形成的預(yù)防面臨兩大挑戰(zhàn)：第一，傳統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型IMWG預(yù)測(cè)能力欠佳，新的評(píng)分模型SAVED 評(píng)分和IMPEDE VTE評(píng)分雖優(yōu)于IMWG 指南，但未得到普遍驗(yàn)證，需進(jìn)一步研究優(yōu)化標(biāo)準(zhǔn)化風(fēng)險(xiǎn)分層；第二，傳統(tǒng)的抗凝劑存在一定局限性或患者的臨床依從性較差，新型直接口服抗凝劑DOACs 克服了傳統(tǒng)抗凝劑的局限性，在血栓預(yù)防治療中逐漸普及，然而關(guān)于DOACs的安全性和有效性的證據(jù)有限，尚需進(jìn)行大規(guī)模臨床試驗(yàn)來支持DOACs的推廣及應(yīng)用。