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      鹽酸氫嗎啡酮國(guó)內(nèi)外研究文獻(xiàn)綜述

      2021-02-04 05:12:38胡靜雯
      科技創(chuàng)新與應(yīng)用 2021年7期
      關(guān)鍵詞:嗎啡阿片類芬太尼

      胡靜雯

      (江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,江蘇 連云港 222000)

      鹽酸氫嗎啡酮是菲衍生物,為半合成阿片類藥物,鎮(zhèn)痛效能是嗎啡的5~6 倍,可通過(guò)口服、靜脈、皮下、硬膜外、鞘內(nèi)和其他途徑給藥。氫嗎啡酮在腦組織中的分布使其滴定比嗎啡更容易,靜脈給藥后不會(huì)引起組胺釋放,并且比嗎啡具有更低的瘙癢發(fā)生率,是嗎啡的公認(rèn)替代品。相比嗎啡和舒芬太尼,氫嗎啡酮施用后可顯著改善患者情緒及睡眠,可提高相關(guān)共病狀況的疼痛管理效果。鹽酸氫嗎啡酮注射液在美國(guó)被批準(zhǔn)用于需要阿片類藥物且其他療法不足以鎮(zhèn)痛的嚴(yán)重疼痛治療。氫嗎啡酮可用于圍術(shù)期中重度疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、癌癥疼痛、臨終姑息治療等,有時(shí)也用于鎮(zhèn)咳(難治性咳嗽)和鎮(zhèn)靜。

      1 藥學(xué)概述

      鹽酸氫嗎啡酮為白色或類白色結(jié)晶性粉末;在305~315℃分解為有毒的氮氧化物;pKa1=8.59,pKa2=10.11(C17H19NO3);正辛醇/水分配系數(shù)為0.11(C17H19NO3);最大吸收波長(zhǎng)在酸性環(huán)境下為285nm、堿性環(huán)境下為298nm;旋光度為-136°至-139°(50mg/mL,水);鹽酸氫嗎啡酮易溶于水,96%乙醇中極微溶解;二氯甲烷中幾乎不溶。鹽酸氫嗎啡酮受光影響,需避光保存。氫嗎啡酮缺乏在環(huán)境條件下會(huì)水解的官能團(tuán),在環(huán)境中不會(huì)水解。

      氫嗎啡酮的合成一般以嗎啡堿為起始物,經(jīng)過(guò)氫化反應(yīng)生成二氫嗎啡,而后二氫嗎啡經(jīng)過(guò)氧化,成鹽等步驟合成氫嗎啡酮;美國(guó)專利US2011/262355 公開了用酶催化合成氫嗎啡酮的方法;人福(CN108164540B)公開了一種利用連續(xù)流微通道反應(yīng)器合成氫嗎啡酮的方法,降低了合成關(guān)鍵步驟“沃氏氧化”過(guò)度氧化的發(fā)生,降低了副產(chǎn)物的產(chǎn)生,提高了反應(yīng)收率和產(chǎn)物純度。

      鹽酸氫嗎啡酮注射液可能會(huì)出現(xiàn)淡黃色,但這種變化并不表示效力降低;在25℃的光照條件下,鹽酸氫嗎啡酮注射液在大多數(shù)常見的靜脈輸注溶液中的物理和化學(xué)性質(zhì)上可至少穩(wěn)定24 小時(shí)。當(dāng)將鹽酸二甲胺四環(huán)素或鹽酸四環(huán)素于5%葡萄糖注射液中與鹽酸氫嗎啡酮混合時(shí),溶液顏色由微黃變?yōu)榈G;鹽酸氫嗎啡酮與地塞米松磷酸鈉混合物呈現(xiàn)濃度依賴性的配伍禁忌;硫噴妥鈉與鹽酸氫嗎啡酮混合4h 后出現(xiàn)白色云霧狀渾濁或沉淀;氟尿嘧啶與鹽酸氫嗎啡酮在0.9%氯化鈉或5%葡萄糖溶液中混合后,混合物的穩(wěn)定性與氟尿嘧啶濃度有關(guān)[1]。

      2 藥理學(xué)

      2.1 鎮(zhèn)痛

      氫嗎啡酮是選擇性阿片μ 受體(MOR)激動(dòng)劑,對(duì)δ 和κ 阿片受體有部分激動(dòng)活力[2]。氫嗎啡酮通過(guò)完全激動(dòng)MOR發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用:MOR 通過(guò)G 蛋白連接,結(jié)合促進(jìn)G 蛋白復(fù)合物上三磷酸鳥苷(GTP)與二磷酸鳥苷(GDP)的交換,并與位于質(zhì)膜內(nèi)表面的腺苷酸環(huán)化酶相互作用并抑制其作用。這導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)3",5"-腺苷單磷酸(cAMP)的減少。此外,電壓門控鉀通道被激活,從而導(dǎo)致超極化和降低神經(jīng)元的興奮性。此外,電壓門控鈣通道的開放受到抑制,從而導(dǎo)致鈣進(jìn)入抑制和各種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放減少,包括GABA、加壓素、生長(zhǎng)抑素、胰島素和胰高血糖素。氫嗎啡酮對(duì)MOR 的結(jié)合力強(qiáng)于嗎啡(丁丙諾啡>氫嗎啡酮=羥嗎啡酮>嗎啡>羥考酮>O-去甲基-曲馬多>氫可酮>他噴他多>曲馬多[3])。

      2.2 抗抑郁/抗焦慮

      μ 和κ 受體都與阿片類藥物的減輕壓力作用有關(guān),氫嗎啡酮可減弱皮質(zhì)醇對(duì)壓力的反應(yīng)[4]。此外還有研究發(fā)現(xiàn),氫嗎啡酮與嗎啡和舒芬太尼相比可以顯著改善患者的情緒,作者認(rèn)為可能與其興奮δ 受體引起的抗焦慮和抗抑郁作用有關(guān)[5]。

      2.3 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞保護(hù)作用

      手術(shù)中的缺血性損傷可能會(huì)導(dǎo)致腦部缺血性再灌注損傷以及記憶障礙,在大鼠中,氫嗎啡酮對(duì)叔丁基過(guò)氧化氫(TBH)誘導(dǎo)的 CNS 氧化應(yīng)激損傷有保護(hù)作用,μ、δ 和 κ 阿片受體參與了氫嗎啡酮對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的保護(hù)作用,MAPK通路和NMDA 信號(hào)通路可能參與氫嗎啡酮對(duì)TBH 誘導(dǎo)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的保護(hù)作用[6]。氫嗎啡酮可能在圍術(shù)期預(yù)防缺血性腦損傷中具有治療潛力。

      2.4 其他

      氫嗎啡酮具有鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)咳作用。氫嗎啡酮對(duì)1 型大麻素受體(CB1)具有部分激動(dòng)活性[2],CB1 是疼痛管理、癲癇、肥胖癥、抑郁癥、肝纖維化或多發(fā)性硬化癥的治療靶點(diǎn)。

      3 毒理學(xué)

      氫嗎啡酮可引起小鼠血糖降低及相關(guān)的行為綜合癥(抓、咬、癲癇發(fā)作)。給ICR 小鼠腹膜內(nèi)給予氫嗎啡酮可引起雄性小鼠肝臟谷胱甘肽(GSH)濃度的顯著降低,腹腔內(nèi)給予氫嗎啡酮也能引起同等降低,阿片類藥物引起肝臟GSH 降低似乎不是劑量依賴性的。氫嗎啡酮能引起動(dòng)物的神經(jīng)興奮作用,包括引起貓的共濟(jì)失調(diào)、感覺異常、行為改變和體溫過(guò)高,馬的肌顫,大鼠的肌陣攣、抽搐、高熱,小鼠的痛覺過(guò)敏。氫嗎啡酮在急性毒性方面,經(jīng)皮注射小鼠半數(shù)致死量為84mg/kg,毒性作用表現(xiàn)為抽搐或影響癲癇發(fā)作閾值、僵硬、肌肉收縮或痙攣;靜脈注射小鼠的半數(shù)致死量為104mg/kg,毒性作用表現(xiàn)為局部麻醉、睡眠時(shí)間改變(包括正位反射的改變)、呼吸抑制。人類急性毒性方面公布的經(jīng)口最低致死劑量為1428μg/kg。

      4 臨床研究

      4.1 藥代動(dòng)力學(xué)

      氫嗎啡酮的血漿蛋白結(jié)合率約為8%~19%,氫嗎啡酮可廣泛分布到組織中,靜脈注射后的表觀穩(wěn)態(tài)分布容積為302.9L??赏高^(guò)胎盤,并可分布到乳汁。女性似乎比男性有更高的Cmax 和AUC0-24值,但此差異可能并不具有臨床意義。氫嗎啡酮在肝臟經(jīng)葡萄糖醛酸化而廣泛代謝,95%以上代謝為H3G(氫嗎啡酮-3-葡萄糖醛酸),少量代謝為H6G。主要以氫嗎啡酮、雙氫異嗎啡、雙氫嗎啡結(jié)合物形式經(jīng)尿液排泄,總清除率約為1.96L/min。腎功能不全患者的H3G 水平是腎功能正常患者的4 倍[7]。口服或靜脈給藥的血漿消除半衰期約為2.5h,與腎功能正常的患者(15 小時(shí))相比,在嚴(yán)重腎功能不全的患者中,氫嗎啡酮的清除速度較慢,終末消除半衰期較長(zhǎng)(40 小時(shí))。分析49 位心臟外科手術(shù)患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù),80 歲患者清除率相比40 歲患者降低了43%[8]。一項(xiàng)評(píng)估重癥監(jiān)護(hù)治療對(duì)心臟手術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛中舒芬太尼和氫嗎啡酮蛋白結(jié)合率影響的研究顯示,氫嗎啡酮的蛋白結(jié)合率中值為11.6%(9.5~14.3%),在研究末期舒芬太尼的游離分?jǐn)?shù)有所增加,而氫嗎啡酮的游離分?jǐn)?shù)幾乎保持不變[9]。分娩婦女硬膜外單劑量注射氫嗎啡酮后,觀察到平均消除半衰期為162 分鐘(范圍為87~260 分鐘),與接受靜脈氫嗎啡酮的非妊娠成年人(平均184 分鐘)相似[10],Hill 的研究顯示,血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系最好用三指數(shù)函數(shù)來(lái)描述,而不是單指數(shù)或雙指數(shù)函數(shù),氫嗎啡酮的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在臨床上通常使用的四倍劑量范圍內(nèi)呈線性。

      4.2 有效性

      鹽酸氫嗎啡酮的水溶性高,對(duì)需要高劑量阿片類鎮(zhèn)痛藥的人群有益,靜脈給藥可使用較小劑量氫嗎啡酮達(dá)到與嗎啡同等的鎮(zhèn)痛作用,氫嗎啡酮比嗎啡透過(guò)血腦屏障速度更快,起效更快(氫嗎啡酮15min vs. 嗎啡30~60min)。氫嗎啡酮可通過(guò)多種途徑給藥(例如口服、靜脈內(nèi)、皮下、硬膜外和鞘內(nèi)注射)。在人類中,肌內(nèi)和靜脈注射氫嗎啡酮的劑量范圍為0.003 至0.053mg/kg,劑量-鎮(zhèn)痛作用呈對(duì)數(shù)線性關(guān)系[11]。在一項(xiàng)II 期臨床試驗(yàn)中測(cè)試了鞘內(nèi)注射氫嗎啡酮的ED50,平均值為 10.9μg(95%置信區(qū)間 5.6~16.2μg),成功給藥后緩解疼痛的中位時(shí)間為24 分鐘(14~29 分鐘)[12]。在之前的研究中,對(duì)于剖宮產(chǎn)術(shù)后疼痛,氫嗎啡酮的有效劑量為5.6μg(±1.8μg)[13],分娩疼痛的鎮(zhèn)痛 ED50 幾乎是它的兩倍,可能與剖宮產(chǎn)術(shù)后合并輔助鎮(zhèn)痛藥以及分娩時(shí)疼痛強(qiáng)度可能需要更高的受體占有率相關(guān)。一項(xiàng)在浙江大學(xué)開展的臨床試驗(yàn)顯示,單劑量硬膜外氫嗎啡酮0.6mg 劑量可為剖宮產(chǎn)術(shù)后24h 內(nèi)的急性疼痛提供良好的鎮(zhèn)痛[14]。氫嗎啡酮與納布啡聯(lián)用可結(jié)合二者優(yōu)勢(shì),有效改善剖宮產(chǎn)術(shù)后的刀口痛和子宮絞痛。氫嗎啡酮PCIA 對(duì)于繼發(fā)性剖宮產(chǎn)患者術(shù)后4和8 小時(shí)內(nèi)臟痛的鎮(zhèn)痛效果好于曲馬多。圍術(shù)期超前鎮(zhèn)痛使用氫嗎啡酮起效比嗎啡快,可以減少術(shù)中血壓和心率的變化,減輕術(shù)后疼痛和嗎啡的消耗,而不增加副作用。

      美國(guó)2016 年的一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示[15],在2010 年1 月至2015 年10 月之間的小于1 歲的769 名患兒中,芬太尼(69%)、嗎啡(20%)和氫嗎啡酮(11%)是三種最常用的護(hù)士授權(quán)使用鎮(zhèn)痛藥物(NCA),這項(xiàng)研究中給予的氫嗎啡酮推薦劑量為:初始推注0.01~0.015mg/kg/單劑量,NCA 劑量為0.004mg/kg,鎖定間隔為10~30 分鐘,連續(xù)劑量為0.004mg/kg/h。由于各種原因?qū)е聯(lián)Q藥的情況中嗎啡組更多(10%,氫嗎啡酮組換藥率4%、芬太尼組換藥率2%)。在一項(xiàng)514 例患者的兒科患者自控鎮(zhèn)痛阿片類藥物轉(zhuǎn)化率研究中,從嗎啡轉(zhuǎn)換為氫嗎啡酮的有7.7%,從氫嗎啡酮轉(zhuǎn)化為嗎啡的只有1.3%[16]。

      對(duì)于接受開胸手術(shù)的患者,由術(shù)后呼吸功能不全引起的肺不張,肺部感染和呼吸衰竭等術(shù)后肺部并發(fā)癥(PPC)與死亡率增加和術(shù)后住院時(shí)間密切相關(guān),占所有死亡的84%,一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)表明,與舒芬太尼相比,氫嗎啡酮可提供更好的術(shù)后鎮(zhèn)痛和抗炎作用,并減少肺部并發(fā)癥,并加快胸外科手術(shù)患者的康復(fù),對(duì)于接受開胸手術(shù)的患者,氫嗎啡酮可能適用于患者控制的靜脈鎮(zhèn)痛[17]。

      氫嗎啡酮與嗎啡相比,可以改善患者的情緒:在大腸癌根治性手術(shù)中,相似的鎮(zhèn)痛效果之下與舒芬太尼IV-PCA相比,氫嗎啡酮IV-PCA 組的在術(shù)后48h 和96h 憤怒評(píng)分顯著降低,改善了患者的情緒,但瘙癢和惡心發(fā)生率高于舒芬太尼組,最終結(jié)果是提供了相似的術(shù)后恢復(fù)[18]。

      薈萃分析中發(fā)現(xiàn),氫嗎啡酮在急性疼痛中的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于嗎啡[19]。研究發(fā)現(xiàn),0.400~6.0ng/mL 的氫嗎啡酮對(duì)初次使用阿片類藥物的健康人類在控制急性實(shí)驗(yàn)性疼痛時(shí)有效(在牙根刺激疼痛模型中,劑量范圍為0.010-0.040mg/kg);然而在阿片耐藥患者中,氫嗎啡酮的血漿濃度與療效之間的相關(guān)性較差[11]。嚴(yán)重的未分化腹部疼痛(包括腎結(jié)石、膽道疾病、闌尾炎、胰腺炎、腸梗阻等)通常需要靜脈注射阿片類藥物以實(shí)現(xiàn)足夠的鎮(zhèn)痛,氫嗎啡酮是急診急癥中新發(fā)劇烈疼痛的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方法,已被反復(fù)證明安全、有效且耐受性良好,氫嗎啡酮在腦組織中的分布使其更易于滴定(1mg 每30-60 分鐘滴定給藥),并具有過(guò)量等情況下的解毒劑[20]。在老年急性疼痛患者中,采用兩步滴定方案施與氫嗎啡酮,可獲得與嗎啡組同樣的鎮(zhèn)痛,但氫嗎啡酮組60 分鐘內(nèi)總阿片類藥物需求量比嗎啡組低,且嗎啡組的氧飽和度低于95%的發(fā)生率更高[21]。對(duì)丁丙諾啡維持治療的患者的圍術(shù)期和/或緊急情況下的鎮(zhèn)痛,可使用≥16mg 氫嗎啡酮靜脈注射治療,美沙酮維持治療患者的鎮(zhèn)痛也可使用硬膜外氫嗎啡酮輸注。

      氫嗎啡酮可用于癌癥患者鎮(zhèn)痛。據(jù)報(bào)道,在患有癌癥樣疼痛的人類患者中,氫嗎啡酮的最低有效血漿濃度大于或等于4.0ng/mL[22]。氫嗎啡酮用于癌癥鎮(zhèn)痛與嗎啡和羥考酮一樣有效,并具有相似的副作用。晚期癌癥患者可使用氫嗎啡酮靜脈自控鎮(zhèn)痛(PCIA),尤其在患者有吞咽困難、口服嗎啡緩釋片出現(xiàn)反復(fù)惡心嘔吐、不能耐受芬太尼透皮系統(tǒng)以及頻繁短暫的爆發(fā)痛時(shí),PCIA 可使血藥濃度保持在最低有效濃度附近,避免鎮(zhèn)痛給藥延遲、為爆發(fā)痛患者帶來(lái)好處,氫嗎啡酮?jiǎng)┝啃?、易于滴定,是PCIA 的優(yōu)秀選擇。氫嗎啡酮PCA 是加拿大BC 省兒童醫(yī)院小兒抗腫瘤治療后口腔黏膜炎重度疼痛的標(biāo)準(zhǔn)做法[23]。氫嗎啡酮可提供整夜的疼痛緩解,可考慮因疼痛而難以入睡的癌癥患者。

      在包括癌癥在內(nèi)的惡性疾病疼痛中患者伴有焦慮時(shí),使用氫嗎啡酮可以在鎮(zhèn)痛的同時(shí)緩解焦慮、發(fā)揮安眠作用,對(duì)患者有益。對(duì)一例患有躁郁癥、慢性復(fù)雜性疼痛及其他復(fù)雜醫(yī)學(xué)問(wèn)題的有急性自殺意念的老年婦女施與氫嗎啡酮作為其他阿片類藥物治療方案的補(bǔ)充,24 小時(shí)內(nèi)患者狀況明顯好轉(zhuǎn),未報(bào)告進(jìn)一步的自殺意念,也未報(bào)告并發(fā)癥,案例中選擇氫嗎啡酮是因?yàn)樗鼘?duì)μ 受體具有很高的親和力,氫嗎啡酮對(duì)控制此類患者的自殺意念存在潛在的益處[24]。但目前除了氯胺酮及S 氯胺酮,在急性自殺干預(yù)領(lǐng)域尚缺乏阿片類藥物相關(guān)的臨床試驗(yàn)。

      一項(xiàng)小樣本前瞻性研究發(fā)現(xiàn),OPRM1(μ 阿片受體,測(cè)試對(duì)象:A118G 多態(tài)性)、ABCB1(跨膜P-糖蛋白,測(cè)試對(duì)象:C3435T 多態(tài)性)、COMT(兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶,測(cè)試對(duì)象:G1947A 多態(tài)性)和UGT2B7(尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶,測(cè)試對(duì)象:G840A 多態(tài)性)基因的單核苷酸多態(tài)性對(duì)氫嗎啡酮靜脈注射的疼痛評(píng)分量表減輕方面沒有差異,但患者對(duì)鎮(zhèn)痛的滿意度以及惡心不良反應(yīng)分別與OPRM1 和UGT2B7 單核苷酸多態(tài)性相關(guān),其差異存在統(tǒng)計(jì)意義[25]。

      4.3 安全性

      氫嗎啡酮與嗎啡具有相似的不良反應(yīng)。氫嗎啡酮注射液最常見的不良反應(yīng)是頭昏眼花、頭暈、鎮(zhèn)靜、惡心、嘔吐、出汗、潮紅、煩躁、興奮、口干和瘙癢。嚴(yán)重不良反應(yīng)包括呼吸抑制和呼吸暫停,以及呼吸循環(huán)抑制、呼吸停止、休克和心臟驟停。氫嗎啡酮靜脈給藥后不會(huì)引起組胺釋放,比嗎啡具有更低的瘙癢發(fā)生率。目前大約有70%的手術(shù)是作為非臥床手術(shù)(AS)進(jìn)行的,其中疼痛和術(shù)后惡心嘔吐(PONV)是影響AS 質(zhì)量的主要因素,在AS 中,氫嗎啡酮引起PONV的風(fēng)險(xiǎn)低于嗎啡(氫嗎啡酮10~17%,嗎啡20~25%)。與其他阿片類藥物相比,氫嗎啡酮或芬太尼引起譫妄的風(fēng)險(xiǎn)更低。

      英國(guó)黃卡監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)搜集了自1998 年開始到2019 年氫嗎啡酮的不良事件,共計(jì)45 起,其中不良反應(yīng)13 例,嚴(yán)重不良反應(yīng)12 例,死亡1 例。不良事件中神經(jīng)系統(tǒng)障礙是最多的,共計(jì)11 例(嗜睡5 例、肌陣攣3 例),無(wú)致死案例。在英國(guó)黃卡監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)中,與嗎啡、芬太尼和瑞芬太尼相比,氫嗎啡酮的ADR 數(shù)量和致死案例是最少的(表1)。

      Thwaites 總結(jié)了48 例晚期病癥應(yīng)用氫嗎啡酮出現(xiàn)神經(jīng)興奮癥狀的情況,13 例患者出現(xiàn)激動(dòng),9 例發(fā)生肌陣攣,4例突然發(fā)作癲癇,大劑量和長(zhǎng)療程增加了發(fā)生神經(jīng)毒性的危險(xiǎn)[26]。研究認(rèn)為,氫嗎啡酮的代謝產(chǎn)物H3G(氫嗎啡酮-3-葡萄糖醛酸)可以引起神經(jīng)興奮現(xiàn)象并有蓄積現(xiàn)象,2011年的一項(xiàng)回顧性分析顯示,胃腸外使用氫嗎啡酮幾乎沒有神經(jīng)興奮癥狀,直到代謝物H3G 累積超過(guò)神經(jīng)毒性閾值為止,當(dāng)超劑量或持續(xù)應(yīng)用,會(huì)引起神經(jīng)興奮癥狀的出現(xiàn)[7]。

      表1 常用阿片類鎮(zhèn)痛藥不良事件對(duì)比(來(lái)源:英國(guó)DAPs)

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