超聲引導下125I粒子植入聯(lián)合TACE治療HCC伴門靜脈癌栓的SPECT-CT顯像研究

鐘錦繡 李海峰 簡 艷 周 琳 陳志軍

原發(fā)性肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是目前最常見的惡性腫瘤之一，而門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombosis，PVTT)是HCC晚期嚴重的并發(fā)癥之一，發(fā)生率為62.2%～90.2%[1]。據(jù)報道，大概有1/3 HCC患者一經(jīng)診斷就合并有PVTT[2]。PVTT會導致嚴重的門靜脈高壓，后期加重肝臟負擔，最終導致肝功能衰竭，肝性腦病、全身多處轉移，預后極差，若不干預治療，患者平均生存期僅為2.7～4.0個月[3]。目前治療肝癌合并PVTT的方式主要是TACE聯(lián)合超聲引導下125I植入術，但125I粒子漂移是粒子植入術后常見現(xiàn)象，而檢出125I粒子漂移及精確位置定位比較困難。本文回顧性觀察TACE-125I治療HCC伴有PVTT患者的療效，同時使用SPECT-CT評價125I粒子組織間植入術后粒子漂移情況，并利用SPECT-CT融合顯像進行精確位置定位，對粒子漂移情況進行斷層分析，探討SPECT-CT顯像評價125I粒子漂移的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院自2016年2月至2020年12月行超聲引導下穿刺治療肝臟惡性腫瘤77例。納入標準：①非手術適應證患者；②不能耐受手術治療及放、化療的患者；③拒絕手術、放療、化療的患者；④放療、化療后失敗的患者；手術后復發(fā)不能再次手術的患者；⑤無全身廣泛轉移的患者，或者有轉移經(jīng)過積極治療得到有效控制的患者；⑥KPS(Kamofsky performance statu，KPS)評分大于60分，預期存活6個月；⑦術后2～30天有SPECT-CT顯像者；⑧所有患者同意并簽署知情同意書。禁忌證：①惡病質；②不能耐受經(jīng)皮穿刺手術；③嚴重心肺功能不全；④重度上腔靜脈綜合征及廣泛側支循環(huán)形成。77例入組患者治療前后均完善血常規(guī)、心電圖、肝功能、凝血功能檢查、上腹部進行CT平掃+增強掃描及MRI檢查。

初篩結果：77例伴有PVTT不可切除的HCC患者中，有26例因資料不全或沒有在我院隨訪而排除，一共收集51例患者，患者中男性47例，女性4例，年齡25～77歲，平均年齡：(50.68±1.46)歲。平均隨訪時間為7.2個月。

1.2 器材

計算機三維系統(tǒng)治療計劃系統(tǒng)(treatment planning systern，TPS)：北京航天科霖科技有限公司。18 G植入針，粒子槍，天津賽德生物技術有限公司；放射性125I粒子：半衰期59.4 d，活度1.48×107～2.96×107MBq/粒，北京原子高科公司；粒子植入防護設備包括鉛圍裙、鉛眼鏡、鉛圍脖、鉛手套等。 SPECT-CT儀Symbia T2，德國Siemens公司。

1.3 方法

1.3.1 TACE治療 用Seldingers法經(jīng)股動脈穿刺插管至肝固有動脈或其分支后造影觀察腫瘤染色情況。超選至腫瘤供應血管后化療藥(絲裂霉素、5-FU、伊立替康、洛鉑、阿霉素等)，超液化碘油10～30 mL乳化后緩慢注入，均常規(guī)護肝、抗感染治療。

1.3.2125I粒子植入術 患者于術前3天行平掃+增強CT或MRI掃描，術前依照腫瘤位置、鄰近重要器官、大小等確定其合適體位，再用真空負壓墊將其固定。超聲引導下行經(jīng)皮穿刺51例肝臟惡性腫瘤，定位準確順利，超聲確定穿刺針的進針位置、方向、深度，避開大血管及神經(jīng)(針道間隔0.5 cm)并行125I粒子植入術。術后行SPECT-CT顯像，并將CT圖像DICOM格式傳輸至TPS計劃系統(tǒng)，設定處方劑量為120 Gy，用軟件勾畫腫瘤靶區(qū)體積(GTV)及毗鄰危及器官(OAR)，進行劑量驗證并進行補種。

1.3.3 SPECT-CT掃描 采用德國SIEMENS SYMBIA T2雙探頭SPECT-CT儀，配低能通用型準直器。將粒子植入病灶靜置于探頭視野中心，儀器自動采集，采集能峰：35.5 KeV，窗寬：20%，全身掃描速度為10 cm/min；矩陣：128×128，采集速度：40秒/幀。行CT斷層掃描，掃描參數(shù)：電壓130 kV，螺距2，層厚5 mm掃描。最后利用SPECT-CT附臺的融合軟件，將SPECT斷層圖像和CT解剖圖像進行融合。由2位醫(yī)師單獨分析全身掃描圖像和SPECT-CT圖像判斷漂移粒子。

1.3.4 療效評價 采用mRECIST評估近期療效[4]。根據(jù)CT掃描或MRI檢查，采用新系統(tǒng)[5]對PVTT反應進行分類，其分類如下：(1)完全反應(CR)為PVTT消失并恢復門脈血流；(2)部分反應(PR)為PVTT消失或最低橫截面區(qū)域血栓減少>30%，門靜脈血流改善；(3)疾病穩(wěn)定(SD)為血栓擴展。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。

2 結果

2.1 粒子植入情況

手術操作成功率100%。腫瘤共植入粒子 967枚(平均每例 19枚)。 植入后驗證，125I 粒子實際 D90為 90～160 Gy(平均 136 Gy)(圖 1)。 51例患者中3例重復進行了125I粒子植入，并有40例患者進行了反復的TACE(范圍1～8次)。125I粒子植入后4周膽紅素水平上升，但8周時膽紅素水平仍較高(表1)。

圖1 肝癌并發(fā)肝左、右門靜脈支癌栓患者的125I植入情況及SPECT-CT 融合圖像

表1 TACE-125I組4周和8周后肝功能改變

2.2 臨床療效與隨訪情況

2.2.1 肝內病變治療效果 肝內病變CR 0例，PR 34例，SD 10例，PD 7例；肝內病變疾病控制率86.3%。

2.2.2 PVTT反應 CR 0 例，PR 20例，SD 16例，PD 15例；客觀反應率70.6%。

2.3 手術相關不良反應

肝臟包膜下少量出血2例(3.9%)，粒子肝內游走13例(25.5%)，肝區(qū)疼痛不適1 例(2.0%)，均無需特殊處理；1 例(2.0%)術后3 h 出現(xiàn)寒戰(zhàn)高熱，給予對癥解熱處理。其余無氣胸、骨髓 抑制、大出血、膽汁漏、腸出血等嚴重并發(fā)癥。

2.4125I粒子植入后粒子漂移情況

所有患者均順利完成粒子植入，術中未發(fā)生重要臟器如危及血管及氣管損傷等嚴重并發(fā)癥。51例患者均經(jīng)125I全身掃描、CT檢查、SPECT-CT檢查進行比較。全身掃描可顯示不同形態(tài)放射性分布，但不能確認粒子所在解剖位置，未明顯發(fā)現(xiàn)粒子漂移；CT圖像顯示，CT檢出粒子漂移數(shù)目25粒，其中5粒為誤判。SPECT-CT融合圖像顯示致密金屬高密度影的周圍存在放射性環(huán)繞，共計發(fā)現(xiàn)20粒漂移粒子，肝臟內者17粒，位于肝門區(qū)1粒，位于右側肋間隙1粒，左側肝包膜下1粒。由圖2可見該位45歲女性患者的局部SPECT-CT顯示粒子游離至肝左葉及肝右后葉下段。

圖2 肝癌合并門脈矢狀部及橫部交界處癌栓患者局部SPECT-CT 融合圖像

3 討論

對于伴有PVTT的HCC患者治療指南規(guī)定是移植與治愈性切除的禁忌證，治療方案有限[6-7]；目前采取的治療方案有單獨使用TACE治療HCC伴PVTT患者，生存期低，有報道稱4.1個月[8]。TACE聯(lián)合125I粒子植入治療是治療PVTT的HCC患者可行且有效的方法[5]。放射性125I粒子組織間近距離治療是一種永久性粒子植入腫瘤內照射治療方式，其原理是利用125I粒子輻射的射線對靶器官產(chǎn)生輻射，DNA分子鏈的單雙鏈斷裂，電離產(chǎn)生自由基，自由基與生物大分子作用殺傷腫瘤細胞，從而抑制腫瘤細胞生長，達到治療腫瘤的作用，已經(jīng)廣泛應用于各種惡性腫瘤[9-10]。

臨床常用的外照射治療門脈癌栓往往因放射劑量限制而受到嚴格控制，與之不同的是，125I粒子持續(xù)低劑量照射，既能讓靶區(qū)腫瘤組織獲得較高有效吸收劑量，同時避免周圍正常組織損傷，且不良反應較小，可取得良好的客觀療效。門脈癌栓內放入放射性125I粒子有以下優(yōu)點：125I粒子持續(xù)低劑量發(fā)射γ射線，較長的周期，可導致腫瘤干細胞發(fā)生凋亡，同時可抑制內膜增生；125I粒子所產(chǎn)生的輻射在短距離內衰減，減少了對正常肝組織及鄰近器官的損害；植入125I粒子產(chǎn)生的輻射不受呼吸運動的影響；④低劑量、持續(xù)輻射可改變腫瘤的免疫表型。

本研究肝內病變疾病控制率86.3%；PVTT客觀反應率70.6%，與文獻報道的[11]肝內病變疾病控制率86%、PVTT客觀反應率78%相比，本研究顯示TACE-125I的治療療效尚可。由此可見，TACE-125I手術對HCC門脈癌栓有較為顯著的生存獲益。此外，125I粒子植入后4周總膽紅素水平上升，8周后未見明顯下降，原因之一125I粒子治療有可能影響了鄰近門靜脈的小膽管，導致膽紅素上升，第8周膽紅素未見明顯下降有可能是因腫瘤本身破壞了膽管所致。

目前行125I粒子植入治療PVTT最常采用的是經(jīng)皮穿刺超聲引導下125I粒子植入治療術。超聲引導下植入術優(yōu)缺點：超聲可以非常清晰地顯示門靜脈癌栓的位置以及與周圍正常組織的分界；可清晰顯示針道及種植的125I粒子；可單點穿刺，扇形排布穿刺道，減少出血；實時動態(tài)觀察進針的位置、深度；即刻觀察每一顆粒子的空間位置。但由于超聲波無法穿透金屬，產(chǎn)生聲影，因粒子偽影干擾圖像，造成圖像模糊，從而無法準確辨別已植入粒子的門脈癌栓組織界限，導致某些部位漏種粒子而達不到應有的處方劑量，從而不能最大幅度的輻射腫瘤組織，達到抑制腫瘤的目的。CT引導下的優(yōu)缺點：患者一周前行CT增強掃描，可非常清晰的顯示門脈癌栓的病變范圍，并通過膠片掃描法將圖像傳送到三維計劃系統(tǒng)，行125I 粒子植入治療計劃，計劃步驟包括勾畫臨床靶體積(CTV)、三維重建；通過治療計劃系統(tǒng)逆向計算腫瘤周邊匹配劑量(matched peripheral dose，MPD)下所需粒子的數(shù)和粒子的活度。但實際操作中無法做到增強CT掃描下行125I粒子植入術，一般都是在CT平掃下進行，CT平掃時癌栓為低密度，但常與周邊正常的組織分界欠清，且為非實時引導，需反復掃描，增加醫(yī)患的X線輻射[12]。

對比兩種檢查的優(yōu)缺點，當以超聲為首選?；颊咴诔曇龑滦?25I粒子植入術后一般采用CT增強掃描及再通過CT掃描圖像進行術后驗證，雖然快捷方便，但是有可能驗證的劑量并不準確，因為術后X線、CT掃描通過高密度影判斷標識粒子的位置是有難度的，而且較易出現(xiàn)人為標識錯誤，對那些發(fā)生漂移的粒子更難以發(fā)現(xiàn)。125I粒子釋放的輻射是可被伽馬相機探測到的，SPECT-CT可準確探測125I粒子周圍放射性濃聚。

近期研究已證實SPECT-CT可準確探測125I粒子周圍放射性濃聚并量化，有望作為粒子植入術后劑量驗證的新方法[13]。石洪成等[14]也對20例前列腺癌患者在粒子植入后1～30 d內行全身掃描，再行粒子所在部位局部SPECT/CT檢查，得出結論：結合全身掃描，SPECT/CT可以準確評價125I粒子的漂移。SPECT/CT優(yōu)勢在于克服了核醫(yī)學平面重疊影像的不足，避免了CT成像因密度和形態(tài)相近所導致的誤判，可指導CT掃描范圍。

本研究采用超聲引導下+粒子局部SPECT-CT融合圖像的方法，不僅發(fā)揮超聲的優(yōu)勢，同時也結合SPECT-CT的優(yōu)點，將術后圖像可視化，真實顯示靶區(qū)及周圍放射性核素濃聚范圍，準確判別發(fā)生漂移粒子的位置，治療冷區(qū)，尤其有望將SPECT-CT融合圖像作為術后療效評估的一種檢測手段，也為病變區(qū)域提供可視化直觀圖像，避免病灶漏種粒子，為補種粒子也創(chuàng)造了機會，同時便于觀察125I粒子術后是否存在漂移。

從收集病例的結果來看，CT檢出粒子漂移數(shù)目較比SPECT-CT的多，原因是CT圖像缺點：CT成像因密度和形態(tài)相近所導致的誤判；血管鈣化、高密度碘油、老年人盆腔內小的靜脈石，肝臟內膽管結石、腎小結石等干擾，易與粒子混淆而導致誤判。據(jù)文獻報道[13-14]，影響粒子游走事件發(fā)生的因素有腫瘤回縮擠壓進入門靜脈小分支所致，例如：肝門區(qū)腫瘤；直接注入靜脈，斜針插入，植入后的水腫的發(fā)生等。從本結果來看，粒子游走多發(fā)生于肝臟，分析原因可能由于斜針帶出或者靜脈回流所致。

SPECT-CT融合顯像[15-16]在粒子植入術后觀察粒子分布有明顯優(yōu)勢。SPECT-CT融合圖像可以很好的解決全身掃描、CT掃描待解決的問題，一次掃描可以同時獲得SPECT及CT圖像。由于射線探測讓劑量可視化，易于理解，同時容易尋找到移位粒子的大致范圍。在此基礎上行局部的SPECT-CT融合顯像可以確定粒子解剖部位，獲得粒子具體分布情況，同時體外探測射線，檢測過程無需外加射線，對患者無損，因此降低檢測對患者身體傷害，只需一位技術人員即可，放射性濃聚圖像與CT圖像自動融合，簡單易行，通過后處理圖像融合得出125I粒子在體內分布情況，總體上，CT檢出的粒子漂移多于SPECT-CT，部分是誤判導致，臨床上采用SPECT-CT融合顯像，取長補短，能提供更準確的影像診斷，從而為治療評估發(fā)揮積極作用。總之，SPECT-CT圖像既可以顯示粒子的物理特征，又可以顯示粒子的放射性分布，是判斷粒子漂移的“眼睛”。有研究已證實SPECT-CT可準確探測125I粒子周圍放射性濃聚并量化，有望作為粒子植入術后劑量驗證的新方法[17-20]。

綜上所述，TACE-125I 治療HCC合并PVTT是安全且可行的，可有效改善患者的預后。SPECT-CT融合顯像可準確評價125I粒子的漂移及具體情況，為粒子治療腫瘤提供了重要信息，值得臨床推廣使用。