張延霞 郭宗君 劉蕾 張?jiān)黾t

【摘要】 目的：通過分析阿爾茨海默?。ˋD）合并非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）老年患者的臨床特征，探討NAFLD與AD的相關(guān)性及可能的機(jī)制。方法：選取2012年6月-2020年8月本院干部病房收治的AD患者66例，根據(jù)肝臟彩超分為AD+NAFLD組（觀察組，n=32）和AD+肝臟正常組（對(duì)照組，n=34）。收集兩組一般資料及疾病信息，并采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）和臨床癡呆評(píng)定量表（CDR）評(píng)估其認(rèn)知功能及日常行為能力。比較兩組空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、尿酸（UA）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、膽紅素（TB）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血清補(bǔ)體C3、C4水平及MoCA、CDR評(píng)分，篩選AD的可能影響因素，分析各影響因素與MoCA評(píng)分和CDR評(píng)分的相關(guān)性。結(jié)果：兩組血清ALT、AST、TB、2 h PG、UA、HbA1c、TG、HDL-C、LDL-C水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組MoCA評(píng)分低于對(duì)照組，C3、C4、CRP、FPG、TC水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。且觀察組C3、C4、CRP、FPG、TC水平與MoCA評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），但與CDR評(píng)分均無相關(guān)性（P>0.05）。結(jié)論：NAFLD與AD患者認(rèn)知障礙密切相關(guān)，可能是AD的危險(xiǎn)因素，考慮NAFLD患者可通過升高TC水平損害腦細(xì)胞而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞退行性疾病AD、升高FPG水平加重胰島素抵抗導(dǎo)致AD發(fā)生發(fā)展、通過加重機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)升高CRP、C3、C4水平而發(fā)生AD。

【關(guān)鍵詞】 非酒精性脂肪性肝病 阿爾茨海默病 認(rèn)知障礙

Analysis of Correlation between Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Alzheimer’s Disease/ZHANG Yanxia， GUO Zongjun， LIU Lei， ZHANG Zenghong. //Medical Innovation of China， 2021， 18（28）： 00-013

[Abstract] Objective： By analyzing the clinical features of Alzheimer’s disease （AD） patients with nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD）， to explore the correlation between NAFLD and AD. Method： From June 2012 to January 2019， 66 patients with AD admitted to cadre ward of our hospital were selected and divided into AD+NAFLD group （the observation group， n=32） and AD+liver normal group （the control group， n=34）. The general data and disease information of two groups were collected， and the cognitive function and daily behavioral ability of two groups were evaluated by Montreal Cognitive Assessment scale （MoCA） and clinical dementia rating scale （CDR）. Fasting blood glucose （FPG）， 2 h PG， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， total cholesterol （TC）， glycerol （TG）， high density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， uric acid， alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST）， bilirubin （TB）， C-reactive protein （CRP）， complement C3 and C4 levels， and MoCA， CDR scores were compared between two groups. The possible influencing factors of AD were screened. The correlation between the influencing factors and MoCA score and CDR score was analyzed. Result： There were no significant differences in serum ALT， AST， TB， 2 h PG， UA， HbA1c， TG， HDL-C， LDL-C levels between two groups （P>0.05）. The MoCA score of the observation group was lower than that of the control group （P<0.05）， the levels of serum C3， C4， CRP， FPG， TC in the observation group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. The levels of serum C3， C4， CRP， FPG， TC in the observation group were negatively correlated with the MoCA scores （P<0.05）， but there were no correlation with CDR score （P>0.05）. Conclusion： NAFLD is closely related to cognitive impairment in patients with AD and may be a risk factor for AD， considering that NAFLD patients can cause the neure cell degenerative disease AD by damaging brain cells with elevated TC levels， elevated FPG levels exacerbate insulin resistance leading to the development of AD， AD occurs by exacerbating elevated the levels of CRP， C3， C4 in the body’s immune inflammatory response.

[Key words] Nonalcoholic fatty liver disease Alzheimer’s disease Cognitive impairment

First-author’s address： Cadre Ward of PLA 960th Hospital， Tai’an 271000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.28.003

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，近年來其發(fā)病率有上升趨勢(shì)，對(duì)老年人群和其家人的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重威脅[1]。AD的特點(diǎn)是起病隱匿，自然病程長(zhǎng)，往往不能做到早期確診，多數(shù)患者直到發(fā)展到中重度具有明顯臨床癥狀時(shí)才被家人發(fā)現(xiàn)得以就診、確診[2]。AD的臨床表現(xiàn)多樣，主要是認(rèn)知功能和日常行為能力降低及精神行為的異常[3-4]。AD相關(guān)的發(fā)病機(jī)制有30多種假說，而有關(guān)非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）與AD的關(guān)系報(bào)道很少[5-6]。本研究擬通過分析AD合并NAFLD患者的臨床特征，探討NAFLD與AD的相關(guān)性，并進(jìn)一步探討其可能的機(jī)制。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年6月-2020年8月本院干部病房收治的具有完整臨床資料的AD患者66例。NAFLD診斷采用《2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)非酒精性肝病診療指南》[7]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。AD診斷采用美國精神病學(xué)、語言障礙和卒中-老年性癡呆和相關(guān)疾病學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合AD診斷標(biāo)準(zhǔn);臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：血管性癡呆，自身免疫疾病，嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能疾病，近期有感染史，可能影響認(rèn)知功能的疾病，如嚴(yán)重的帕金森病、腫瘤。根據(jù)肝臟彩超將其分為AD合并NAFLD組（觀察組，n=32）和AD+肝臟正常組（對(duì)照組，n=34）。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 收集兩組一般資料及疾病信息，并采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）和臨床癡呆評(píng)定量表（CDR）評(píng)估其認(rèn)知功能及日常行為能力。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、尿酸（UA）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、膽紅素（TB）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血清補(bǔ)體C3、C4水平及MoCA、CDR評(píng)分，篩選AD的可能影響因素，各影響因素與MoCA評(píng)分和CDR評(píng)分的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性分析。MoCA評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：總分30分，<18分為重度認(rèn)知功能障礙，18～23分為中度認(rèn)知功能障礙，24～27分為輕度認(rèn)知功能障礙，>27分提示無認(rèn)知功能障礙;CDR評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分為日常行為能力正常，0.5分為可疑受損，1分為輕度受損，2分為中度受損，3分為重度受損。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn);各生化指標(biāo)與MoCA、CDR的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組，男25例，女7例;年齡75～94歲，平均（86.01±1.77）歲;平均吸煙時(shí)間（29.47±1.03）年;平均上學(xué)時(shí)間（6.25±0.78）年;平均體質(zhì)指數(shù)（29.31±0.67）kg/m2;平均飲酒時(shí)間（46.09±1.68）年。對(duì)照組，男26例，女8例;年齡76～93歲，平均（85.81±1.72）歲;平均吸煙時(shí)間（28.95±1.01）年;平均上學(xué)時(shí)間（6.14±0.69）年;平均體質(zhì)指數(shù)（29.07±0.65）kg/m2;平均飲酒時(shí)間（45.83±1.61）年。兩組年齡、吸煙時(shí)間、文化程度、體質(zhì)指數(shù)、飲酒時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組各指標(biāo)比較 兩組血清AST、ALT、TB、2 h PG、UA、HbA1c、TG、HDL-C、LDL-C、CDR評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組MoCA評(píng)分低于對(duì)照組，C3、C4、CRP、FPG、TC均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 血清TC、FPG、CRP、C3、C4與MoCA、CDR評(píng)分的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析顯示，血清TC、FPG、CRP、C3、C4水平與MoCA評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），與CDR評(píng)分均無相關(guān)性（P>0.05），見表2、3。

3 討論

阿爾茨海默病（Alzhemer’s disease，AD）是老年人最常見的癡呆類型，占老年人癡呆性疾病的50%～70%[8]。腦組織中老年斑（senile plaques，SP）形成、神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFT）和神經(jīng)元缺失為其主要病理表現(xiàn)[9]。非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）普通人群發(fā)病率為（28.01～52.34）/1 000人年[10-11]，已成為全球最常見的肝病。NAFLD相關(guān)危險(xiǎn)因素主要有肥胖、2型糖尿病、高血壓、血脂異常等[12]，發(fā)病機(jī)制與胰島素抵抗、代謝綜合征、糖尿病、氧化應(yīng)激和脂毒性等多方面因素有關(guān)[13]。

已有研究發(fā)現(xiàn)，正常的TC水平對(duì)大腦結(jié)構(gòu)具有重要的作用，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為高TC水平能夠增加AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，機(jī)制為TC與神經(jīng)突觸的形成和其可塑性密切相關(guān)[14]。文獻(xiàn)[15-16]研究發(fā)現(xiàn)癡呆患者在認(rèn)知能力下降的早期，其機(jī)體內(nèi)的TC水平高于無AD者，機(jī)體TC的代謝障礙能夠促進(jìn)AD的病理改變。本研究結(jié)果表明AD合并NAFLD患者M(jìn)oCA評(píng)分顯著低于無肝臟疾病AD患者，其TC水平與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），與上述結(jié)果一致。其機(jī)制為當(dāng)TC水平升高時(shí)，大腦及血清中對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有明顯毒性作用的24S-羥基TC水平也會(huì)隨之升高，其可以造成神經(jīng)元的退行性損害[17];也可能與其激活氧化應(yīng)激途徑，導(dǎo)致自由基生成過多有關(guān)[18];同時(shí)變性壞死的神經(jīng)細(xì)胞可加速腦內(nèi)TC的轉(zhuǎn)化使24S-羥基TC含量明顯升高[19]，兩者相互影響加劇了腦細(xì)胞的損害。NAFLD近年來被認(rèn)為是一種代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)形式，胰島素抵抗是代謝綜合征與NAFLD共同的病理基礎(chǔ)[20]，NAFLD可導(dǎo)致機(jī)體血脂代謝障礙使TC升高，本研究與上述報(bào)道相符，AD合并NAFLD患者TC水平顯著高于無肝病患者（P<0.05）。因此，NAFLD可通過升高TC水平而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞退行性疾病AD。

既往研究表明，糖尿病患者的認(rèn)知功能障礙發(fā)生率較高，也更容易發(fā)展成為AD。國內(nèi)外近些年研究認(rèn)為AD和T2DM發(fā)病的共同病理生理聯(lián)系，可能與胰島素細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常即胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙和遺傳等因素有關(guān)，PFG升高亦可產(chǎn)生胰島素細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常現(xiàn)象，從而與AD認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展相關(guān)聯(lián)[21]。可能的機(jī)制有以下幾種：首先胰島素可通過選擇性地分布胰島素受體蛋白進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在AD患者腦組織中大腦胰島素受體的敏感性改變而產(chǎn)生胰島素抵抗，影響腦組織的代謝降解以及β淀粉樣蛋白和tau蛋白的表達(dá)[22]。其次，研究表明Aβ寡聚體能使樹突胰島素受體（IRs）從胞膜上移除下來使受體數(shù)目減少而導(dǎo)致AD。另外，AD患者胰島素細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，使胰島素或IGF-1受體陽性神經(jīng)元的聯(lián)合定位減少，乙酰膽堿的生成也相應(yīng)減少促進(jìn)AD的發(fā)生發(fā)展[23]。再者，胰島素降解酶（IDE）可有效降解聚集的Aβ[24]，當(dāng)處于胰島素抵抗的環(huán)境時(shí)，胰島素可能競(jìng)爭(zhēng)性抑制胰島素降解酶，從而阻礙Aβ蛋白的降解，增加其神經(jīng)毒性[25]。此外，胰島素抵抗也能通過活化糖原合成酶激酶-3β而增加tau蛋白的磷酸化[26]。本研究結(jié)果顯示，AD合并NAFLD患者FPG水平與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，與上述研究結(jié)論相符。近年來研究提示，胰島素抵抗包括空腹血糖受損在內(nèi)的代謝綜合征與NAFLD共同的病理基礎(chǔ)[20]，NAFLD與高水平的FPG兩者間相互影響，NAFLD促使胰島素抵抗進(jìn)一步加重而導(dǎo)致FPG水平升高，F(xiàn)PG升高也通過胰島素抵抗進(jìn)一步加重，使NAFLD繼續(xù)進(jìn)展。因此，NAFLD可能通過升高FPG水平加重胰島素抵抗導(dǎo)致AD發(fā)生發(fā)展。

Serpente等[27]研究發(fā)現(xiàn)，在AD發(fā)病機(jī)制中炎癥免疫反應(yīng)具有重要作用。超強(qiáng)的免疫反應(yīng)可引起誤導(dǎo)攻擊神經(jīng)組織，造成神經(jīng)元細(xì)胞的損傷和凋亡、死亡[28]。因?yàn)橛醒X屏障的存在，既往認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)是不受免疫反應(yīng)攻擊的免疫豁免器官，但是，最近多個(gè)研究揭示，通過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)的炎癥因子和淋巴細(xì)胞，兩者可引起AD的病理炎癥反應(yīng)[29-31]。本研究結(jié)果顯示，AD合并NAFLD患者CRP、C3、C4與MoCA評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），與以上研究結(jié)果一致。肝臟是生成炎癥因子的重要器官，研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者CRP、C3、C4水平升高，是因?yàn)楦渭?xì)胞對(duì)游離脂肪酸的輸入和運(yùn)出失去平衡，導(dǎo)致肝細(xì)胞出現(xiàn)脂質(zhì)沉積過多，當(dāng)游離脂肪酸增加超過肝細(xì)胞的氧化能力時(shí)，細(xì)胞內(nèi)有毒代謝產(chǎn)物清除障礙發(fā)生堆積，即可激活炎性反應(yīng)通路[32]。其次，紅細(xì)胞補(bǔ)體受體1（CR1）可抑制補(bǔ)體激活，而NAFLD肝損傷患者存在著CR1活性及數(shù)量表達(dá)缺陷，補(bǔ)體激活水平明顯提高，使機(jī)體免疫功能紊亂程度加重[33]。另外，何濤君等[34]發(fā)現(xiàn)，血清補(bǔ)體C3、C4水平和肝損傷的病變程度關(guān)系密切。本研究結(jié)果顯示，AD合并NAFLD患者CRP、C3、C4水平較對(duì)照組均顯著升高（P<0.05），與以上結(jié)果相符。因此，NAFLD可能通過加重機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)導(dǎo)致AD發(fā)生發(fā)展。

綜上所述，在AD合并NAFLD患者中，血清TC、FPG、CRP、C3、C4水平較高，NAFLD可能通過升高上述因子水平導(dǎo)致AD，并促進(jìn)認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展，在臨床工作中通過上述指標(biāo)的檢測(cè)有助于早期發(fā)現(xiàn)AD，以進(jìn)行早期臨床干預(yù)，提高患者的生活能力和生活質(zhì)量。本研究尚存在一定局限性，在以后的工作中通過擴(kuò)大樣本量和增加試驗(yàn)方法給予進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿日期：2020-11-24） （本文編輯：程旭然）