缺氧誘導(dǎo)因子-1α在早期妊娠中的研究進(jìn)展

郭慧慧,郝曉瑩,郭燁,賈青青

人類子宮內(nèi)膜的損傷與修復(fù)、胚胎植入、蛻膜化、滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖分化與侵襲、胎盤形成、胚胎形成和胚胎發(fā)育都是在相對(duì)缺氧的環(huán)境中進(jìn)行的。缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)是機(jī)體在缺氧條件下呈指數(shù)增長(zhǎng)的一種缺氧依賴性的轉(zhuǎn)錄因子，廣泛參與機(jī)體的血管形成、細(xì)胞增殖和遷移、胚胎形成和發(fā)育。本文就HIF-1α在早期妊娠中研究進(jìn)展做一綜述。

1 缺氧誘導(dǎo)因子-1α的結(jié)構(gòu)、調(diào)控及功能

HIF-1是一種廣泛存在于人和哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)的缺氧應(yīng)答調(diào)控因子，可調(diào)節(jié)低氧條件下基因的表達(dá)。HIF-1的編碼基因位于14號(hào)染色體(14q21～q24)，由1個(gè)位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的氧調(diào)節(jié)α亞基(HIF-1α)和3個(gè)位于細(xì)胞核內(nèi)組成性表達(dá)β亞基(HIF-1β)組成的異二聚體蛋白[1]。HIF-1α包含的堿性螺旋-環(huán)-螺旋(basic helix-loop-helix，bHLH)和Per/ARNT/Sim(PAS)結(jié)構(gòu)域參與了HIF異源二聚體的形成和特異性結(jié)合目標(biāo)DNA序列，此外，HIF-1α還包含氧依賴性降解(oxygen-dependent degradation，ODD)結(jié)構(gòu)域和兩個(gè)轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域。在哺乳動(dòng)物中，脯氨酸羥化酶(prolyl hydroxylase，PHD)和天冬酰胺基羥化酶抑制HIF因子調(diào)節(jié)HIF的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性[2]。

對(duì)HIF-1的活性起決定作用是HIF-1α，其是一種對(duì)缺氧依賴性很強(qiáng)的氧調(diào)節(jié)蛋白。在常氧條件下，PHD可以降解其ODD結(jié)構(gòu)域中的Pro402和Pro564殘基，進(jìn)而使其羥基化。羥基化的HIF-1α進(jìn)一步與VHL腫瘤抑制蛋白(von-Hippel-Lindau tumor suppressor protein，pVHL)結(jié)合，募集泛素蛋白形成泛素連接蛋白酶復(fù)合體，導(dǎo)致HIF-1α經(jīng)泛素-蛋白酶體途徑快速降解。在缺氧條件下，PHD活性降低使HIF-1α無(wú)法通過(guò)泛素連接蛋白酶復(fù)合體途徑降解。降解受阻的HIF-1α與HIF-1β形成二聚體后與缺氧反應(yīng)原件上的HIF-1α結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，誘導(dǎo)下游100多種缺氧反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄，參與血管生成、細(xì)胞能量代謝、細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡等[3]。

2 缺氧誘導(dǎo)因子-1α參與子宮內(nèi)膜的修復(fù)

子宮內(nèi)膜周期性破壞和修復(fù)對(duì)于正常月經(jīng)和成功妊娠至關(guān)重要[4]。子宮內(nèi)膜組織缺氧是發(fā)生在經(jīng)前的生理事件。Cousins等[5]使用低氧探針TM檢測(cè)系統(tǒng)，檢測(cè)小鼠月經(jīng)樣模型中子宮內(nèi)膜破裂和修復(fù)時(shí)的氧分壓，顯示月經(jīng)期子宮內(nèi)膜中存在著空間和時(shí)間上的缺氧梯度。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)HIF-1α參與人月經(jīng)期子宮內(nèi)膜的修復(fù)，在分泌期高表達(dá)并在分泌晚期達(dá)到高峰[6]。Maybin等[7]的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)HIF-1α參與了缺氧引起的人月經(jīng)期間子宮內(nèi)膜血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的產(chǎn)生，并且VEGF在子宮內(nèi)膜修復(fù)期增加。月經(jīng)期的子宮內(nèi)膜會(huì)出現(xiàn)短暫的生理性缺氧，來(lái)穩(wěn)定子宮內(nèi)膜中的HIF-1α，誘導(dǎo)VEGF產(chǎn)生，從而使剝脫的子宮內(nèi)膜表面得到及時(shí)修復(fù)[8]。Chen等[4]進(jìn)一步在小鼠月經(jīng)樣模型中檢測(cè)HIF-1α和VEGFmRNA，發(fā)現(xiàn)HIF-1α和VEGFmRNA表達(dá)在子宮內(nèi)膜突破性出血期間均顯著增加，更深入的研究顯示HIF-1α的激活和HIF-1α與VEGF啟動(dòng)子的直接結(jié)合也達(dá)到峰值，表明HIF-1α在月經(jīng)期間直接調(diào)控VEGFmRNA表達(dá)，并且這種調(diào)控在子宮內(nèi)膜突破性出血時(shí)開始并直接達(dá)到高峰。此外，Maybin等[9]的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明HIF-1α可誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜修復(fù)時(shí)腎上腺髓質(zhì)素的高表達(dá)，刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖和管狀形成，誘導(dǎo)血管生成和淋巴管生成。也有研究表明，HIF-1α的激活可以通過(guò)抑制子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中雙特異性磷酸酶2的表達(dá)從而導(dǎo)致環(huán)氧化酶2過(guò)表達(dá)，從而增加雌激素的產(chǎn)生和雌激素受體的表達(dá)[10]，促進(jìn)子宮內(nèi)膜的修復(fù)。Greenhill[11]發(fā)現(xiàn)月經(jīng)過(guò)多婦女子宮內(nèi)膜活檢樣本中的HIF-1α水平低于月經(jīng)正常的婦女，月經(jīng)過(guò)多婦女的月經(jīng)持續(xù)時(shí)間也更長(zhǎng)。隨后給予切除卵巢的小鼠雌激素和孕激素模擬月經(jīng)，在這些小鼠的月經(jīng)期子宮內(nèi)膜中出現(xiàn)缺氧并導(dǎo)致HIF-1α水平升高，在富氧條件下子宮內(nèi)膜中HIF-1α水平降低，子宮內(nèi)膜修復(fù)延遲，在月經(jīng)期給予抑制HIF-1α與靶基因缺氧反應(yīng)元件結(jié)合的棘霉素，導(dǎo)致小鼠子宮內(nèi)膜延遲修復(fù)，而模擬月經(jīng)前給小鼠注射HIF-1α的穩(wěn)定劑(二甲酰甘氨酸)比給予賦形劑的小鼠子宮內(nèi)膜修復(fù)效果更好，進(jìn)一步驗(yàn)證HIF-1α在促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)中的重要作用，從而為月經(jīng)過(guò)多患者的治療提供了新的臨床思路。目前關(guān)于HIF-1α促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)的研究有限，且HIF-1α主要通過(guò)上調(diào)VEGF、腎上腺髓質(zhì)素及雌激素的表達(dá)促進(jìn)子宮內(nèi)膜的修復(fù)，但仍可在多方面展開深入研究。

3 缺氧誘導(dǎo)因子-1α與胚胎植入、蛻膜化

3.1 缺氧誘導(dǎo)因子-1α促進(jìn)胚胎植入

人類胚胎植入是在缺氧環(huán)境中進(jìn)行的，缺氧誘導(dǎo)合成的HIF-1α改變了子宮內(nèi)膜微環(huán)境，有助于改善子宮內(nèi)膜的接受能力[12]。Jenog等[13]在建立的豬滋養(yǎng)外胚層細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)慢性低氧誘導(dǎo)的HIF-1α通過(guò)上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子(p21和p27)的同時(shí)，下調(diào)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子(細(xì)胞周期素D1和細(xì)胞周期素E1)基因的表達(dá)，導(dǎo)致G1/S細(xì)胞周期短暫停滯，有利于植入前胚胎通過(guò)細(xì)胞內(nèi)的反應(yīng)適應(yīng)子宮環(huán)境中的低氧濃度。Zhao等[12]觀察到，在植入窗口期子宮內(nèi)膜中，多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)患者HIF-1α和VEGF 的mRNA及蛋白表達(dá)水平較正常組明顯降低，并且VEGF的低表達(dá)使子宮內(nèi)膜血管密度降低，影響子宮內(nèi)膜的血管化，最終導(dǎo)致胚胎植入失敗。Yu等[14]觀察到與對(duì)照組相比胚胎反復(fù)種植失敗(recurrent implantation failure，RIF)婦女子宮內(nèi)膜中的HIF-1α表達(dá)下調(diào)，微血管密度明顯低于對(duì)照組，表明子宮內(nèi)膜HIF-1α表達(dá)和血管生成的降低可能導(dǎo)致植入失敗，隨后分析RIF和對(duì)照組在子宮內(nèi)膜取樣器進(jìn)行宮腔操作造成子宮內(nèi)膜機(jī)械損傷前后子宮內(nèi)膜中的HIF-1α表達(dá)和微血管密度，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜損傷增加了子宮內(nèi)膜樣本中HIF-1α的表達(dá)和微血管密度，表明子宮內(nèi)膜機(jī)械損傷促進(jìn)缺氧反應(yīng)，損傷的子宮內(nèi)膜產(chǎn)生的HIF-1α刺激其他趨化因子和細(xì)胞因子的分泌，進(jìn)而促進(jìn)子宮內(nèi)膜血管生成。Gou等[15]觀察到微管解聚蛋白1(Stathmin 1,Stmn1)在著床第5天的小鼠子宮內(nèi)膜腺上皮、血管內(nèi)皮、管腔上皮及底層基質(zhì)細(xì)胞中廣泛表達(dá)，隨后通過(guò)一側(cè)宮角宮腔內(nèi)注入Stmn1-siRNA建立Stmn1敲低的小鼠模型，觀察到的Stmn1敲低的小鼠植入胚胎數(shù)低于正常妊娠小鼠，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在著床第5天著床部位的HIF-1α、VEGF和蛻膜生物標(biāo)志物(催乳素和胰島素樣生長(zhǎng)因子)的表達(dá)均下調(diào)，表明胚胎植入過(guò)程中下調(diào)Stmn1基因可通過(guò)抑制HIF-1α和VEGF的表達(dá)來(lái)抑制蛻膜化，從而導(dǎo)致胚胎植入受損。目前HIF-1α/VEGF通路影響子宮內(nèi)膜血管形成促進(jìn)胚胎植入為HIF-1α參與胚胎植入的主要通路，但HIF-1α作為很多蛋白激酶的底物，通過(guò)其他途徑參與胚胎植入的研究較少，仍有待進(jìn)一步研究。

有學(xué)者就HIF-1α與整合素參與胚胎植入進(jìn)行相關(guān)研究，Na等[16]通過(guò)RT-PCR分析缺氧條件下HTR-8/SVneo滋養(yǎng)細(xì)胞中整合素的表達(dá)及與暴露時(shí)間的依賴性發(fā)現(xiàn)，缺氧狀態(tài)下整合素α3和β1均持續(xù)表達(dá)，整合素α5、α6、β7的表達(dá)隨著缺氧而逐漸升高，整合素α4(integrin α4，ITGA4)在缺氧早期表達(dá)較弱，但在缺氧條件下表達(dá)增加，表明HIF -1α的表達(dá)可能改變整合素α4、α5、β1和β7的表達(dá)，特別在缺氧早期ITGA4的表達(dá)可能受到HIF -1α表達(dá)的負(fù)調(diào)控，并且ITGA4下調(diào)可促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲，在胚胎植入過(guò)程中起重要作用。K?stlin-Gille等[17]發(fā)現(xiàn)野生型和髓系HIF-1α敲低的小鼠脾和子宮骨髓源性抑制細(xì)胞(myeloid derived suppressor cells，MDSC)中CXC趨化因子受體1、2、4、5的表達(dá)沒(méi)有差異，但髓系HIF-1α基因敲除的小鼠MDSC中ITGA4、整合素β3(integrinβ3，ITGB3)、整合素β2(integrinβ2，ITGB2)表達(dá)上調(diào)，再次表明HIF-1α對(duì)ITGA4的負(fù)調(diào)控，但HIF-1α調(diào)控ITGA4及ITGA4促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲有利于胚胎植入的具體機(jī)制尚未見(jiàn)報(bào)道，有待進(jìn)一步研究。

3.2 缺氧誘導(dǎo)因子-1α促進(jìn)子宮內(nèi)膜蛻膜化

胚胎著床后，子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為蛻膜細(xì)胞(蛻膜化)以支持進(jìn)一步妊娠，成功的蛻膜化是妊娠的先決條件。在小鼠的蛻膜化過(guò)程中，孕激素可通過(guò)PI3K/AKT信號(hào)通路激活HIF-1α，使子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞依賴有氧糖酵解，同時(shí)蛻膜細(xì)胞和子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞之間的乳酸穿梭使得細(xì)胞外液中乳酸增高，導(dǎo)致HIF-1α穩(wěn)定進(jìn)一步促進(jìn)未分化子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞的增殖[18]。HIF-1α可以激活缺氧敏感基因葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(glucose transporter protein，GLUT1)，而GLUT1被證明是對(duì)分泌子宮內(nèi)膜蛻膜化所必須的[19]。Zhao等[12]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在PCOS患者中，GLUT1小泡轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上的數(shù)量減少，阻止子宮內(nèi)膜細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，從而影響子宮內(nèi)膜的蛻膜化。此外，Gou等[15]的研究表明胚胎植入過(guò)程中下調(diào)Stmn1基因可通過(guò)抑制HIF-1α和VEGF的表達(dá)來(lái)抑制蛻膜化，但VEGF調(diào)節(jié)內(nèi)皮蛻膜細(xì)胞的機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。最后，Ji等[20]發(fā)現(xiàn)HIF-1α和促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)在蛻膜中高表達(dá)，尤其高表達(dá)于蛻膜基質(zhì)細(xì)胞，其進(jìn)一步的體外研究顯示HIF-1α的沉默導(dǎo)致蛻膜基質(zhì)細(xì)胞中EPO的低表達(dá)，表明HIF-1α在人孕早期蛻膜基質(zhì)細(xì)胞中上調(diào)EPO的表達(dá)促進(jìn)了蛻膜基質(zhì)細(xì)胞的增殖并抑制其凋亡。

由上可知，HIF-1α通過(guò)上調(diào)VEGF和EPO表達(dá)促進(jìn)子宮內(nèi)膜蛻膜化。眾所周知，子宮內(nèi)膜蛻膜化是在相對(duì)缺氧的環(huán)境中進(jìn)行的，HIF-1α作為一個(gè)關(guān)鍵的缺氧轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，廣泛參與糖代謝、細(xì)胞的增殖與分化、血管形成以及免疫調(diào)節(jié)等途徑，但目前相關(guān)途徑在子宮內(nèi)膜蛻膜化的研究十分有限。

4 缺氧誘導(dǎo)因子-1α參與滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖、分化與侵襲

妊娠早期，植入后滋養(yǎng)細(xì)胞分化為絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞和絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞(extravillous trophoblasts，EVT)。在此期間，滋養(yǎng)細(xì)胞暴露在一個(gè)相對(duì)低氧的環(huán)境中。低氧被認(rèn)為是滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲的主要刺激因子，也是正常胚胎和胎盤發(fā)育的必要條件[21]。缺氧轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子HIF-1α可通過(guò)多種信號(hào)通路參與滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲。

HIF-1α可通過(guò)調(diào)節(jié)VEGF、基質(zhì)金屬蛋白酶12(matrix metalloproteinase 12，MMP12)和趨化因子受體4參與滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲。Dubinsky等[22]利用siRNA沉默JEG-3絨毛膜癌細(xì)胞中HIF-1α和VEGF的表達(dá)后發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的增殖、遷移和浸潤(rùn)被顯著抑制，表明HIF-1α和VEGF參與了滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲和遷移。Chakraborty等[23]的小鼠模型進(jìn)一步顯示HIF是賴氨酸脫乙酶3A表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)控因子，賴氨酸脫乙酶3A的靶基因MMP12的高表達(dá)促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲和滋養(yǎng)細(xì)胞引導(dǎo)的子宮螺旋動(dòng)脈重構(gòu)，表明HIF/賴氨酸脫乙酶3A/MMP12通路的激活可促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲、滋養(yǎng)細(xì)胞引導(dǎo)的子宮螺旋動(dòng)脈重構(gòu)和胎盤對(duì)缺氧的適應(yīng)。Hiden等[21]的進(jìn)一步研究中應(yīng)用啟動(dòng)子序列分析發(fā)現(xiàn)HIF-1上存在MMP12啟動(dòng)子的結(jié)合位點(diǎn)，加入HIF-1α激活劑去鐵胺則上調(diào)了MMP12蛋白，表明HIF-1α通過(guò)直接與MMP12啟動(dòng)子結(jié)合誘導(dǎo)EVT表達(dá)，參與妊娠早期滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲。有學(xué)者的體外研究發(fā)現(xiàn)siRNA轉(zhuǎn)染敲低HIF-1α暴露于3%氧氣下的JEG3細(xì)胞中的趨化因子受體4表達(dá)明顯降低，同時(shí)發(fā)現(xiàn)低表達(dá)趨化因子受體4的JEG3細(xì)胞的遷移和侵襲能力降低，表明缺氧條件下HIF-1α上調(diào)趨化因子受體4促進(jìn)了滋養(yǎng)細(xì)胞的遷移和侵襲[24]。Fujita等[25]的進(jìn)一步研究表明缺氧可通過(guò)PI3K-AKT-mTOR-HIF-1α和ERK-HIF-1α信號(hào)通路調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞來(lái)源BeWo細(xì)胞的VEGF和內(nèi)皮糖蛋白的表達(dá)，從而誘導(dǎo)滋養(yǎng)細(xì)胞血管生成，促進(jìn)早期胎盤形成。HIF-1α作為多種激酶的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，是否通過(guò)其他通路(如整合素、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子和黏附分子等)調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞尚有待進(jìn)一步研究。此外，有研究發(fā)現(xiàn)HIF-1α參與EVT血管內(nèi)分化，F(xiàn)ukushima等[26]發(fā)現(xiàn)常氧狀態(tài)下人EVT細(xì)胞的血管內(nèi)分化過(guò)程中的HIF-1α表達(dá)上調(diào)，而且抑制HIF-1α可抑制VEGF表達(dá)和整合素αV(integrin αv，ITGAV)/ITGB3聚集，進(jìn)而抑制血管的形成，表明常氧條件下HIF-1α主要通過(guò)VEGF/血管內(nèi)整合素通路在基質(zhì)誘導(dǎo)的EVT血管內(nèi)分化中發(fā)揮重要作用。

Wu等[27]研究顯示MiR-141在缺氧條件下可以促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的凋亡，抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲和血管化能力。有學(xué)者觀察到miR-362-3p/配對(duì)盒3(Paired box 3，Pax3)軸調(diào)控缺氧狀態(tài)下滋養(yǎng)細(xì)胞的生存能力、遷移和侵襲能力[28]。有研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn) HIF-1α通過(guò)微小RNA參與滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲，Anton等[29]發(fā)現(xiàn)EVT暴露于氯化鈷(HIF-1α穩(wěn)定劑和缺氧模擬物)中，miR-210和HIF-1α呈劑量和時(shí)間依賴性增加，細(xì)胞侵襲降低，并且轉(zhuǎn)染miR-210的EVT線粒體呼吸鏈功能降低，表明HIF-1α穩(wěn)定時(shí)miR-210的過(guò)表達(dá)導(dǎo)致妊娠早期EVT線粒體功能障礙，出現(xiàn)活性氧增多，滋養(yǎng)細(xì)胞損傷使其侵襲能力降低。HIF-1α是否直接參與缺氧狀態(tài)下miRNA調(diào)控滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲、遷移及生存能力及其具體機(jī)制尚不清楚，仍有待深入研究。

由滋養(yǎng)細(xì)胞組成的胎盤在生理性缺氧環(huán)境下形成，而HIF-1α作為血管形成過(guò)程中缺氧關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，促進(jìn)胎盤血管的發(fā)育[30]。有研究表明母體的HIF-1α是胎盤的形成所必須的，包括滋養(yǎng)細(xì)胞進(jìn)入母體的蛻膜以及其他滋養(yǎng)細(xì)胞行為[31]。體外研究表明，低氧可減少滋養(yǎng)細(xì)胞的遷移和侵襲，表明子宮-胎盤低氧張力也可導(dǎo)致子癇前期(preeclampsia， PE)的淺層滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲。相比之下，其他人的研究表明，初次分離的人類滋養(yǎng)細(xì)胞暴露于低氧環(huán)境(1%的氧氣)會(huì)刺激滋養(yǎng)細(xì)胞的入侵，然而，這些相互矛盾的觀察結(jié)果可能是由于使用了不同的細(xì)胞分離方法[32]。Yu等[33]觀察到PE患者胎盤中跨膜融合蛋白1(Notch homolog 1，Notch1)、HIF-1α、內(nèi)皮素B受體(endothelin receptor-B，ETBR)的低表達(dá)后進(jìn)行體外小鼠實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)低氧上調(diào)HIF-1α、Notch1/ETBR的表達(dá)，表明低氧誘導(dǎo)的HIF-1α通過(guò)激活Notch1/ETBR信號(hào)通路，從而促進(jìn)胎盤發(fā)育過(guò)程中滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲和血管生成。相反，Kosovic等[34]免疫組化發(fā)現(xiàn)妊娠合并PE胎盤絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞和EVT中HIF-1α的表達(dá)較正常妊娠胎盤明顯增高。Caniggia等[32]發(fā)現(xiàn)，與正常妊娠相比，PE胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞中HIF-1α和其下游的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β3(transforming growth factor-β3，TGF-β3)高表達(dá)，并且下調(diào)TGF-β3的表達(dá)可恢復(fù)滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲能力，表明HIF-1α通過(guò)上調(diào)TGF-β3的表達(dá)維持滋養(yǎng)細(xì)胞的未成熟表型導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲不良。Zhao等[35]觀察到早發(fā)型和晚發(fā)型重度PE患者胎盤組織中HIF-1α和toll樣受體4的表達(dá)較對(duì)照組明顯升高，隨后在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)沉默HIF-1α可降低toll樣受體4表達(dá)，從而促進(jìn)人胎盤微血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、侵襲、遷移和血管生成，但抑制人胎盤微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，表明PE發(fā)病過(guò)程中HIF-1α通過(guò)調(diào)節(jié)toll樣受體4的表達(dá)促進(jìn)人胎盤微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。

此外，HIF-1α參與了人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的生存遷移能力與人羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖。Li等[36]將miR-376b-5p模擬物或miR-376b-5p抑制劑轉(zhuǎn)染低氧條件下人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，檢測(cè)其增殖、遷移和管形成情況，并且將shRNA轉(zhuǎn)染到細(xì)胞中來(lái)抑制HIF-1α表達(dá)比較各組間的血管生成和相關(guān)分子[包括HIF-1α、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(vascular endothelial growth factor A，VEGFA)和Notch1]的表達(dá)，表明miR-376b-5p通過(guò)靶向HIF-1α介導(dǎo)的VEGFA/Notch1信號(hào)通路抑制低氧人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中的血管生成。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)miR-153-3p下調(diào)促進(jìn)HIF-1α/VEGFA/Notch1級(jí)聯(lián)的激活，促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞生存能力、遷移能力和血管形成[37]。HIF-1α是一種調(diào)節(jié)間充質(zhì)干細(xì)胞增殖、凋亡和耐缺氧的核轉(zhuǎn)錄因子。缺氧條件下HIF-1α的過(guò)表達(dá)提高了人羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖活性和抗凋亡能力[38]，人羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源于人廢棄胎盤表層的多潛能干細(xì)胞，具有良好的血管生成能力。

5 展望

HIF-1α作為一種氧依賴性轉(zhuǎn)錄因子，在促進(jìn)子宮內(nèi)膜的損傷修復(fù)、子宮接受態(tài)的建立、蛻膜細(xì)胞增殖、滋養(yǎng)細(xì)胞分化增殖侵襲、胎盤形成的過(guò)程中起重要作用，由此可見(jiàn)HIF-1α可作為自然流產(chǎn)、RIF、胚胎停育和重度PE等疾病新切入點(diǎn)。HIF-1α目前是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，但大都是回顧性研究，且其具體病機(jī)制尚不清楚，有待對(duì)子宮內(nèi)膜或血液進(jìn)行前瞻性研究，為疾病的預(yù)防及治療提供新的理論依據(jù)。