姚 丹,鄭 菊,龐 翀,吳雁鳴,尤 華

(江蘇省蘇州市第九人民醫(yī)院 心內(nèi)科,江蘇 蘇州,215200)

慢性心力衰竭是各種心臟疾病的終末階段，其發(fā)病率、病死率及再住院率較高，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[1]。射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrEF)患者的心功能及預(yù)后更差[2]。應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑治療HFrEF已被臨床公認(rèn)，而血管緊張素受體阻滯劑(ARBs)是一種安全可靠的替代藥物[3]。血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)[4-6]可作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和中性內(nèi)肽酶系統(tǒng)。MCMURRAY J J等[7]研究發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦組HFrEF患者心力衰竭住院率和死亡率低于依那普利組。利鈉肽可抑制腎素和醛固酮的分泌，選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ的1型(AT1)受體，進(jìn)而減少血管收縮、水鈉潴留，延緩心肌肥厚[8]。目前，關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦對(duì)超聲心動(dòng)圖參數(shù)及左室重構(gòu)的影響的數(shù)據(jù)很少[9-10]。本研究評(píng)估沙庫巴曲纈沙坦對(duì)HFrEF患者超聲參數(shù)及左室重構(gòu)的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年7月—2020年12月在蘇州市第九人民醫(yī)院心內(nèi)科住院治療的50例慢性HFrEF患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):① 年齡≥18歲者;② 紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)者;③ 射血分?jǐn)?shù)<40%者;④ 患者在入組前12個(gè)月內(nèi)因心力衰竭住院;⑤ 未服用任何ACE抑制劑或ARB的患者;⑥ 服用穩(wěn)定劑量β-受體阻滯劑、ACE抑制劑或ARB至少4周的患者;⑦ 簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn):① 癥狀性低血壓、收縮壓<100.0 mmHg者;② 估計(jì)腎小球?yàn)V過率(eGFR)<30.0 mL/(min·1.73 m2)者;③ 篩查時(shí)血清鉀水平>5.2 mmol/L者;④ 血管性水腫病史者;⑤ ACE抑制劑或ARB治療下出現(xiàn)副作用者;⑥ 可糾正的瓣膜病者;⑦ 3個(gè)月內(nèi)急性冠狀動(dòng)脈綜合征者;⑧ 3個(gè)月內(nèi)冠狀動(dòng)脈血管重建術(shù)者?；诩韧芯縖10-12]結(jié)果，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)改善>5%定義為對(duì)沙庫巴曲纈沙坦有顯著反應(yīng)。

1.2 研究步驟

為了將ACE和腦啡肽酶抑制作用引起的血管性水腫的風(fēng)險(xiǎn)降至最低，在開始使用沙庫巴曲纈沙坦之前，停用ACE抑制劑至少36 h。禁止使用ACE抑制劑或ARB與沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合治療，患者在開始使用沙庫巴曲纈沙坦前需接受臨床檢查以及超聲心動(dòng)圖和彩色多普勒超聲評(píng)估，在3個(gè)月時(shí)重復(fù)相同的檢查，采用NYHA分級(jí)進(jìn)行心功能評(píng)價(jià)。

1.3 超聲心動(dòng)圖評(píng)估

超聲心動(dòng)圖檢查由1名對(duì)患者狀態(tài)設(shè)盲的超聲科醫(yī)師實(shí)施，常規(guī)超聲心動(dòng)圖檢查在患者使用沙庫巴曲纈沙坦治療前24～72 h進(jìn)行，并在沙庫巴曲纈沙坦治療后3個(gè)月時(shí)重復(fù)評(píng)估[13]。

1.3.1 左心室彩色多普勒超聲評(píng)估:在左心室二維超聲心動(dòng)圖成像上評(píng)價(jià)左室收縮功能，使用M模式在乳頭肌水平測(cè)量胸骨旁長軸視圖下左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)以及左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD),然后用雙平面法測(cè)量左室收縮末期容積(LVESV)、左室舒張末期容積(LVEDV)。評(píng)估E波和A波的峰值，計(jì)算E/A比值和E波減速時(shí)間。離線彩色編碼組織多普勒成像使用心尖四腔視圖，將樣本置于二尖瓣間隔和外側(cè)二尖瓣環(huán)上，計(jì)算舒張?jiān)缙谒俣?E′)和舒張末期速度(A′)。計(jì)算二尖瓣間隔和二尖瓣外側(cè)環(huán)的平均E′速度，計(jì)算E/E′比值。根據(jù)指南對(duì)每個(gè)患者的左室舒張功能不全進(jìn)行分級(jí)，在心尖四腔和二腔測(cè)量LA最大容積指數(shù)(mL/m2),用傳統(tǒng)的超聲心動(dòng)圖標(biāo)記評(píng)估二尖瓣反流。

1.3.2 右心室彩色多普勒超聲評(píng)估:應(yīng)用二維心尖四腔視圖觀察右心室的容積和收縮力，計(jì)算右心室面積變化百分比。從三尖瓣瓣環(huán)沿游離壁描記心內(nèi)膜心肌輪廓至心尖部，然后沿室間隔描記回瓣環(huán)。采用M型圖像獲得三尖瓣環(huán)平面收縮偏移(TAPSE)。將M型光標(biāo)定位在三尖瓣平面與右室游離壁的交界處，計(jì)算三尖瓣環(huán)從舒張末期到收縮末期的總位移。評(píng)價(jià)右心室功能指數(shù)(MPI),檢測(cè)三尖瓣關(guān)閉開放時(shí)間(TCO),包括等容收縮時(shí)間、射血時(shí)間(ET)和等容舒張時(shí)間。評(píng)估縱向偏移速度(S′),S′<10 cm/s是定義RV功能異常的臨界值，使用簡化的Bernoulli方程[11]測(cè)量收縮期間右心室與右心房之間的壓力梯度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，所有臨床變量在納入時(shí)進(jìn)行評(píng)估，在沙庫巴曲纈沙坦開始使用前，由1名對(duì)患者狀態(tài)設(shè)盲的高年資超聲科醫(yī)師評(píng)估超聲參數(shù)，并在治療3個(gè)月后重復(fù)進(jìn)行。連續(xù)變量用平均值(標(biāo)準(zhǔn)差或四分位數(shù)表示，使用非配對(duì)Student′st檢驗(yàn)或Mann-Whitney檢驗(yàn)對(duì)患者組之間的連續(xù)變量進(jìn)行比較，分類變量用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行比較,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者人口學(xué)資料

本研究最初納入50例患者，研究期間7例不耐受沙庫巴曲纈沙坦治療而被剔除，最終完成研究的患者43例。43例患者年齡(70.0±10.0)歲，女12例，男31例;合并高血壓25例，合并糖尿病15例;有吸煙史8例，高膽固醇血癥21例;特發(fā)性心力衰竭18例，缺血性心力衰竭25例;NYHA分級(jí)Ⅱ級(jí)15例,Ⅲ級(jí)28例;32例沙庫巴曲纈沙坦最大劑量200 mg/d,11例沙庫巴曲纈沙坦平均劑量100 mg/d。

2.2 沙庫巴曲纈沙坦治療前后的超聲參數(shù)比較

43例患者治療前后的LVEF、LVESV、LVEDD、速度時(shí)間分積(IVT)、右室收縮壓比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

表1 43例患者沙庫巴曲纈沙坦治療前后超聲參數(shù)比較

2.3 不同超聲反應(yīng)患者資料比較

沙庫巴曲纈沙坦治療后超聲有反應(yīng)者19例，表現(xiàn)為較輕的左室重構(gòu)，超聲無反應(yīng)者24例。有反應(yīng)組與無反應(yīng)組LVEDV、LVESV、LVEDD、二尖瓣反流比率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。沙庫巴曲纈沙坦反應(yīng)對(duì)左室舒張功能或右室參數(shù)無影響。見表2。

表2 沙庫巴曲纈沙坦超聲有反應(yīng)組與無反應(yīng)組

2.4 沙庫巴曲纈沙坦不耐受原因

本研究剔除的7例不耐受沙庫巴曲纈沙坦治療患者的血清肌酐水平為(136.0±99.0) μmol/L,高于43例正常接受沙庫巴曲纈沙坦治療患者的(103.0±25.0) μmol/L,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03)。右室超聲參數(shù)、心力衰竭病因不影響沙庫巴曲纈沙坦的反應(yīng)或耐受性。

3 討 論

2015年，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)沙庫巴曲纈沙坦可用于慢性心力衰竭患者的治療。隨著循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的積累,2017年美國心力衰竭指南[14]推薦LVEF<40%的心力衰竭患者可使用LCZ696[單一物質(zhì)中結(jié)合纈沙坦(ARB)和沙庫巴曲(腦啡肽酶抑制劑)的分子]治療，推薦心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)、可以耐受ACEI/ARB治療的HFrEF患者采用LCZ696治療。盡管沙庫巴曲纈沙坦可顯著降低HFrEF患者的發(fā)病率和死亡率，但有關(guān)其影響左室重塑及相應(yīng)心臟超聲心動(dòng)圖變化的研究仍較少見。本研究表明，沙庫巴曲纈沙坦對(duì)曾接受ACE抑制劑治療的HFrEF患者的左室重構(gòu)和右室收縮壓有額外的作用，沙庫巴曲纈沙坦有反應(yīng)者表現(xiàn)出較輕的左室重構(gòu)和較低的二尖瓣反流發(fā)生率。

血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑復(fù)合物是治療HFrEF患者的一類新型藥物。腦啡肽酶是一種膜結(jié)合內(nèi)肽酶，可水解心房利鈉肽、腦利鈉肽和C型利鈉肽以及其他內(nèi)源性血管舒張肽[15],抑制腦啡肽酶能夠升高利鈉肽水平，從而獲得利鈉肽效應(yīng)和血管擴(kuò)張等潛在益處[16]。沙庫巴曲纈沙坦雙重抑制RAAS和腦啡肽酶系統(tǒng)，能減輕血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的心肌細(xì)胞纖維化，發(fā)揮抗增殖和抗肥厚的作用[15-16]。既往研究[17]曾對(duì)ACE和腦啡肽酶抑制劑聯(lián)合用藥進(jìn)行了試驗(yàn)，但由于緩激肽水平異常增加導(dǎo)致的血管性水腫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高，所以藥物試驗(yàn)被中止。目前，沙庫巴曲纈沙坦對(duì)結(jié)構(gòu)重塑的作用尚未得到充分證實(shí)，而事實(shí)上左室重構(gòu)是HFrEF患者疾病進(jìn)展的潛在主要機(jī)制[18]。最近一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究[9]表明，血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑比ARBs可更有效地改善心力衰竭相關(guān)的二尖瓣反流。作者發(fā)現(xiàn)，與纈沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦可進(jìn)一步縮小有效反流口面積，降低左室舒張末期容積指數(shù)、左房容積指數(shù)和二尖瓣血流速度與二尖瓣環(huán)舒張速度比值(E/E′)。一項(xiàng)回顧性研究[10]也發(fā)現(xiàn)，接受沙庫巴曲纈沙坦3個(gè)月中位治療時(shí)間的患者的LVEF、左室收縮末期內(nèi)徑、左室舒張末期內(nèi)徑及左室質(zhì)量指數(shù)有明顯改善。本研究采用前瞻性設(shè)計(jì)評(píng)估沙庫巴曲纈沙坦對(duì)左室重構(gòu)的影響，結(jié)果表明，沙庫巴曲纈沙坦能夠?qū)ψ笫医Y(jié)構(gòu)重塑帶來獲益。

沙庫巴曲纈沙坦起初被特定用于HFrEF患者治療，預(yù)期研究成果及效應(yīng)的評(píng)估可基于臨床指標(biāo)和超聲心動(dòng)圖標(biāo)準(zhǔn)。雖然研究納入了臨床基本資料，如年齡、種族、合并癥以及較低劑量用藥，但這些因素對(duì)沙庫巴曲纈沙坦的總體效果沒有產(chǎn)生影響[19]。本研究嘗試進(jìn)一步確定影響左室射血分?jǐn)?shù)改善的臨床或超聲因素?；诩韧芯縖10-12],LVEF絕對(duì)改善>5%被認(rèn)為有臨床意義，定義為沙庫巴曲纈沙坦有反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)，與無反應(yīng)者相比，沙庫巴曲纈沙坦超聲有反應(yīng)者表現(xiàn)出較低的LVEDV、LVESV,反映出較輕的左室重構(gòu);與無反應(yīng)者相比，沙庫巴曲纈沙坦有反應(yīng)者二尖瓣反流比率更低，未發(fā)現(xiàn)左室舒張功能或右室參數(shù)影響沙庫巴曲纈沙坦反應(yīng)。目前，沙庫巴曲纈沙坦對(duì)超聲左室重塑影響的研究僅有一項(xiàng)前瞻性研究[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，使用LCZ696時(shí)，即使已經(jīng)使用ACE抑制劑治療的患者,LVEF也有望得到顯著改善。因此，沙庫巴曲纈沙坦對(duì)左室重構(gòu)的改善可能是由于抑制腦啡肽酶的額外作用，抑制腦啡肽酶升高利鈉肽的這種補(bǔ)充作用改善了左心室功能。

綜上所述，在HFrEF患者中，沙庫巴曲纈沙坦可顯著改善左室收縮重構(gòu)，對(duì)左室舒張功能或右室超聲參數(shù)無顯著影響。沙庫巴曲纈沙坦有反應(yīng)者表現(xiàn)出較輕的左室重構(gòu)和較低的二尖瓣反流比率。因此，沙庫巴曲纈沙坦可在早期用于HFrEF患者的治療，以進(jìn)一步限制左室重構(gòu)。