鄺玉慧 徐方飚 趙哲 梁家琦 陳欣菊

中圖分類號 R735.7 文獻標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）08-0996-08

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.08.17

摘 要 目的：系統(tǒng)評價復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合不同放化療方案治療原發(fā)性肝癌（PHC）的有效性和安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。方法：計算機檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Embase、Cochrane圖書館等，檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2020年9月，收集復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合不同放化療方案（試驗組）對比不同放化療方案（對照組）的隨機對照試驗（RCT）、隊列研究。篩選文獻、提取資料后，采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險評估工具對RCT進行質(zhì)量評價;采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表對隊列研究進行質(zhì)量評價;采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析，采用TSA 0.9.5.10 Beta軟件進行試驗序貫分析，采用GRADE Profiler 3.6.1證據(jù)等級質(zhì)量評價工具對RCT和隊列研究進行證據(jù)質(zhì)量等級評價。結(jié)果：共納入15項RCT，共計1 148例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者的治療有效率顯示高于對照組[RR=0.80，95%CI（0.73，0.88），P<0.000 01];按化療方案不同進行亞組分析的結(jié)果顯示，試驗組聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）介入治療方案、三維適形放療方案患者的治療有效率均顯著高于對照組（P<0.05）。試驗組患者的生存率顯著高于對照組[RR=0.81，95%CI（0.74，0.89），P<0.000 1];按生存時間不同進行亞組分析的結(jié)果顯示，試驗組患者1年、2年、3年生存率均顯著高于對照組（P<0.05）。試驗組患者骨髓抑制發(fā)生率顯著低于對照組，自然殺傷細胞計數(shù)、T細胞亞群計數(shù)均顯著高于對照組（P<0.05）;而兩組患者甲胎蛋白含量、肝功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。試驗序貫分析結(jié)果顯示，復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合TACE介入治療的治療有效率更優(yōu)的證據(jù)確切。GRADE評價結(jié)果顯示，治療有效率的證據(jù)等級為中級，生存率及骨髓抑制發(fā)生率的證據(jù)等級為低級，其余指標(biāo)均為極低級。結(jié)論：復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合不同放化療方案用于PHC的療效顯著且安全性較好，尤以聯(lián)合TACE介入治療的療效最佳，且治療有效率的證據(jù)等級為中級。

關(guān)鍵詞 復(fù)方斑蝥膠囊;原發(fā)性肝癌;療效;安全性;Meta分析;試驗序貫分析;GRADE評價

Meta-analysis and Trial Sequential Analysis of Effectiveness and Safety of Compound Banmao Capsules Combined with Different Chemoradiotherapy in the Treatment of Primary Hepatic Carcinoma

KUANG Yuhui1，XU Fangbiao1，ZHAO Zhe2，LIANG Jiaqi3，CHEN Xinju4（1. First School of Clinical Medicine， Henan University of TCM， Zhengzhou 450046， China; 2. Second School of Clinical Medicine， Henan University of TCM， Zhengzhou 450046， China; 3. Dept. of Hepatic Disease， Beijing TCM Hospital Affiliated to Capital Medical University， Beijing 100010， China; 4. First Ward of Spleen， Stomach， Liver and Gall， the First Affiliated Hospital of Henan University of TCM， Zhengzhou 450002， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of Compound banmao capsules combined with different chemoradiotherapy in the treatment of primary hepatic carcinoma （PHC）. METHODS： Retrieved from CBM， CNKI， Wanfang database， VIP， PubMed， Embase and Cochrane Library during the inception to Sept. 2020， randomized controlled trial （RCTs）， cohort study about Compound banmao capsules combined with different chemoradiotherapy plans （trial group） versus different chemoradiotherapy plans （control group） were collected. After literature screening and data extraction， the quality of included RCTs were evaluated with bias risk evaluation tool recommended by Cochrane system evaluator mannual 5.1.0. Newcastle Ottawa scale was used to evaluate the quality of cohort studies; Rev Man 5.3 software was used for Meta-analysis; TSA 0.9.5.10 Beta software was used for? trail sequential analysis， and GRADE Profiler 3.6.1 software was used for evidence quality evaluation of RCT and cohort studies. RESULTS： A total of 15 RCTs were included， involving? 1 148 patients. Meta-analysis showed that effective rate of trial group was significantly higher than that of control group [RR=0.80，95%CI（0.73，0.88），P<0.000 01]. The results of subgroup analysis according to different chemotherapy plan showed that the effective rate of trial group combined with TACE and three dimensional conformal radiotherapy were significantly higher than control group （P<0.05）. The survival rate of trial group was significantly higher than control group [RR=0.81， 95%CI（0.74， 0.89）， P<0.000 1]; the results of subgroup analysis according to different survival time showed that 1-year， 2-year and 3-year survival rates of trial group were significantly higher than control group （P<0.05）. The incidence of myelosuppression in trial group was significantly lower than control group， and the natural killer cell count and T cell count of trial group were significantly higher than control group （P<0.05）. There was no statistical significance in AFP content and liver function index between 2 groups （P>0.05）. Trial sequential analysis showed that there was definite evidence for better effective rate of Compound banmao capsules combined with TACE. GRADE evaluation results showed that the evidence level of effective rate was intermediate， the evidence level of survival rate and incidence of myelosuppression was low， and other indicators were very low. CONCLUSIONS： Compound banmao capsules combined with different chemoradiotherapy in the treatment of PHC has significant efficacy and good safety， especially in combination with TACE， and the evidence level of effective rate is intermediate.

KEYWORDS? ?Compound banmao capsules; Primary hepatic carcinoma; Efficacy; Safety; Meta-analysis; Trial sequential analysis; GRADE evaluation

原發(fā)性肝癌（PHC）是常見的消化道惡性腫瘤，據(jù)2018年美國癌癥協(xié)會統(tǒng)計，肝癌是全球第六大常見的腫瘤，近10年來發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，其死亡率居全球惡性腫瘤第4位，每年新發(fā)病例約84萬例、死亡約78萬例[1]。目前，PHC的治療方案主要有局部治療和全身治療。其中，局部治療包括手術(shù)切除、肝移植、射頻消融、肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）和放療等;全身治療包括分子靶向、免疫治療、系統(tǒng)化療和中醫(yī)藥治療等[2-3]。由于PHC發(fā)病較為隱匿，大部分患者在確診時已屬中晚期，失去了最佳手術(shù)治療時機[4]。雖然，西醫(yī)常規(guī)的放化療和TACE介入治療是目前PHC的有效治療方法，但上述方法會損害患者的免疫功能、肝功能，并引發(fā)骨髓抑制等不良反應(yīng)[3]。

中醫(yī)藥治療肝癌具有緩解臨床癥狀、提高臨床療效、延長生存期、改善生存質(zhì)量、減少放化療毒副反應(yīng)等優(yōu)勢[3]。多項基礎(chǔ)及臨床研究表明，復(fù)方斑蝥膠囊能夠抑制腫瘤細胞的增殖與分化、誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡、抑制血管生成、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、調(diào)節(jié)免疫等，具有扶正祛邪的雙重作用[5-6]。目前，已有研究報道指出，在西醫(yī)常規(guī)放化療、三維適形放療、TACE介入治療等基礎(chǔ)上加用復(fù)方斑蝥膠囊對PHC具有較好的臨床療效，但這些研究多為單中心、小樣本研究，且存在爭議[7-21]?；诖?，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合不同放化療方案治療PHC的有效性和安全性，并結(jié)合試驗序貫分析（TSA）及證據(jù)等級質(zhì)量評價工具對指標(biāo)質(zhì)量進行評估，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT）、隊列研究;語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 均確診為PHC，均符合《原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.1.3 干預(yù)措施 兩組患者均給予常規(guī)基礎(chǔ)對癥治療，如抗感染、補液、保護臟器功能、營養(yǎng)支持等;對照組在此基礎(chǔ)上給予不同放化療方案，試驗組患者在對照組治療基礎(chǔ)上給予復(fù)方斑蝥膠囊。兩組患者用藥劑量、用法均不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)包括：①治療有效率，②生存率;次要結(jié)局指標(biāo)包括：③甲胎蛋白（AFP）含量，④自然殺傷細胞（NK）計數(shù)，⑤T細胞亞群計數(shù)，如CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，⑥肝功能指標(biāo)，如總膽紅素（TBIL）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）含量;⑦骨髓抑制發(fā)生率。按照世界衛(wèi)生組織（WHO）實體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無變化（NC）和進展（PD），治療有效率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%[20]。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①分組方法、研究方法不合理的文獻;②臨床干預(yù)措施不嚴謹或治療方法闡述不明確的文獻;③個案、綜述、基礎(chǔ)研究、會議論文;④無法獲取全文的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Embase、Cochrane圖書館等數(shù)據(jù)庫。中文主題詞為“原發(fā)性肝癌”，自由詞為“肝腫瘤”“肝惡性腫瘤”“肝細胞癌”“肝臟腫瘤”“肝部腫瘤”“肝癌”，干預(yù)措施為“復(fù)方斑蝥膠囊”;英文主題詞為“Carcinoma hepatocellular”，自由詞為“Carcinomas hepatocellular” “Hepatocellular carcinomas”“Liver cell carcinoma”“Liver cancer”等，干預(yù)措施為“Fufang banmao capsule”。 采用主題詞結(jié)合自由詞進行檢索。檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2020年9月。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2位研究者獨立閱讀文獻，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進行文獻篩選;如遇分歧則與第3位研究者討論評判并綜合雙方意見后，再決定是否納入。提取信息包括第一作者、發(fā)表年份、患者例數(shù)、性別、療程、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻質(zhì)量評價

采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險評估工具對RCT進行質(zhì)量評價，具體包括隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、研究對象和實施者的盲法、結(jié)局評估者盲法、結(jié)局數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告結(jié)果、其他偏倚來源;每項均分為高風(fēng)險、低風(fēng)險和不清楚[22]。采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）對隊列研究進行質(zhì)量評價，具體包括研究人群的選擇、組間可比性、暴露等3個項目共8個條目（具體標(biāo)準(zhǔn)略）[23]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Rev Man 5.3軟件對納入研究進行Meta分析。計數(shù)資料以相對危險度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示;計量資料以均數(shù)差（MD）及其95%CI表示。若各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較?。↖ 2<50%且P>0.1），采用固定效應(yīng)模型進行分析;反之，則采取隨機效應(yīng)模型進行分析。采用敏感性分析找出對異質(zhì)性影響較大的文獻，并分析具體原因。采用Eggers檢驗進行發(fā)表偏倚分析。采用TSA 0.9.5.10 Beta軟件進行TSA[24]。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.6 證據(jù)等級評價

采用GRADE Profiler 3.6.1證據(jù)質(zhì)量等級評價工具評價RCT和隊列研究中各結(jié)局指標(biāo)，因RCT目前認為其證據(jù)等級最高，故有5個降級因素[25]。RCT證據(jù)等級評價標(biāo)準(zhǔn)見表1（表中，“表示方法”項下無降級條件符合表示“高”;1個條件符合為“-”，表示“中”，2個條件符合為“--”表示“低”，3個條件符合為“---”，表示“極低”;隊列研究的具體標(biāo)準(zhǔn)略）。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果與納入研究基本信息

初檢共獲得相關(guān)文獻210篇，經(jīng)查重、閱讀標(biāo)題及全文后，最終納入文獻15篇[7-21]，共計1 148例患者，其中試驗組581例、對照組567例。文獻篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表2。

2.2 納入文獻質(zhì)量評價結(jié)果

15篇文獻均為RCT[7-21]。所有研究均提及隨機分組，其中7項研究[7，10-11，13-14，16，19]明確闡述了隨機分配方法（隨機數(shù)字表法或信封法）;所有研究均未提及盲法，結(jié)果數(shù)據(jù)均完整，均未選擇性報告結(jié)果，均不清楚是否存在其他偏倚來源，結(jié)果見表3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 治療有效率 11項研究報道了患者的治療有效率[7，9，12-18，20-21]。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.24，I 2=21%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者的治療有效率顯著高于對照組[RR=0.80，95%CI（0.73，0.88），P<0.000 01]。

按化療方案的不同進行亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組聯(lián)合TACE介入治療方案[RR=0.79，95%CI（0.70，0.89），P<0.000 1]、三維適形放療方案[RR=0.80，95%CI（0.69，0.93），P=0.04]患者的治療有效率均顯著高于對照組，而試驗組聯(lián)合FAP化療方案患者的治療有效率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.86，95%CI（0.61，1.22），P=0.40]，詳見圖2。

2.3.2 生存率 7項研究報道了生存率[8，11，14-16，20-21]。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.45，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者的生存率顯著高于對照組[RR=0.81，95%CI（0.74，0.89），P<0.000 1]。

按生存時間不同進行亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的6個月生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.99，95%CI（0.85，1.16），P=0.92];試驗組患者的1年生存率 [RR=0.80，95%CI（0.69，0.93），P=0.004]、2年生存率[RR=0.77，95%CI（0.64，0.93），P=0.007]、3年生存率[RR=0.52，95%CI（0.30，0.92），P=0.02]均顯著高于對照組，詳見圖3。

2.3.3 AFP含量 3項研究報道了AFP含量[7-9]。各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P<0.000 1，I 2=91%），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的AFP含量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=22.08，95%CI（-1.28，45.43），P=0.06]。

2.3.4 NK細胞計數(shù) 3項研究報道了患者的NK細胞計數(shù)[10-11，19]。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.79，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者的NK細胞計數(shù)顯著高于對照組[MD=-3.89，95%CI（-4.70，-3.09），P<0.000 01]。

2.3.5 T細胞亞群計數(shù) 6項研究報道了T細胞亞群計數(shù)[9-11，14，17，19]。各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P<0.000 01，? I 2=99%），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者的T細胞亞群計數(shù)顯著高于對照組[MD=-1.96，95%CI（-2.56，-1.36），P<0.000 01]。

按T細胞的不同進行亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者CD3+細胞計數(shù)[MD=-4.60，95%CI（-8.80，? -0.40），P=0.03]、CD4+細胞計數(shù) [MD=-3.32，95%CI（-6.26，-0.38），P=0.03]、CD4+/CD8+[MD=-0.18，95%CI（-0.31，-0.05），P=0.006]均顯著高于對照組;兩組患者CD8+細胞計數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.78，95%CI（-4.15，0.59），P=0.14]，詳見圖6。

2.3.6 肝功能指標(biāo) 4項研究報道了肝功能指標(biāo)[8-10，19]。各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P<0.000 01，I 2=97%），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖7。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的肝功能指標(biāo)含量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=4.09，95%CI（-5.02，13.20），P=0.38]。

按肝功能指標(biāo)的不同進行亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者TBIL含量[MD=-0.31，95%CI（-3.20，2.57），P=0.83]、ALT含量[MD=7.39，95%CI（-8.58，23.37），P=0.36]比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，詳見圖7。

2.3.7 骨髓抑制發(fā)生率 5項研究報道了骨髓抑制發(fā)生率[12-16]。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.90，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖8。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者的骨髓抑制發(fā)生率顯著低于對照組[RR=1.70，95%CI（1.20，2.41），P=0.003]。

按化療方案的不同進行亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組聯(lián)合三維適形放療患者的骨髓抑制發(fā)生率顯著低于對照組[RR=1.72，95%CI（1.14，2.59），P=0.01]。因TACE介入治療和FAP化療方案亞組各僅有1項研究[13-14]，故對結(jié)果進行描述性分析，試驗組聯(lián)合TACE介入治療和FAP化療方案患者的骨髓抑制發(fā)生率與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），詳見圖8。

2.4 敏感性分析

以治療有效率為指標(biāo)進行敏感性分析，逐一剔除文獻，發(fā)現(xiàn)在剔除李兆元等[14]的研究后，三維適形放療亞組的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性降為（P=0.70，I 2=0）;剔除后，試驗組聯(lián)合三維適形放療患者的治療有效率仍顯著高于對照組。以生存率為指標(biāo)進行敏感性分析，逐一剔除文獻，發(fā)現(xiàn)各亞組的異質(zhì)性無改變。

2.5 發(fā)表偏倚分析

分別以治療有效率、生存率為指標(biāo)，采用Eggers檢驗進行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果見圖9。由圖9可見，治療有效率Eggers檢驗的P=0.089>0.05，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小;生存率Eggers檢驗的P=0.041<0.05，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較大。

2.6 TSA

本研究設(shè)定Ⅰ類錯誤概率α=0.05、Ⅱ類錯誤概率為β=0.2，以樣本量為期望信息值（RIS）。根據(jù)治療有效率的Meta分析結(jié)果對3個亞組進行TSA，結(jié)果見圖10。由圖10可見，F(xiàn)AP化療方案組的累積Z值在納入文獻[13，17]時穿過了TSA界值，但未穿過傳統(tǒng)界值，提示試驗組聯(lián)合FAP化療方案患者的治療有效率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果為真陰性。三維適形放療組的累積Z值在納入剩余兩篇文獻[15-16]時穿過了傳統(tǒng)界值，但未穿過TSA界值，提示試驗組聯(lián)合三維適形放療患者的治療有效率與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果為假陽性的可能性較大，有待進一步驗證。TACE介入治療組的累積Z值在納入最后一篇文獻[7]時，已達到所需樣本量（RIS=436），即穿過了TSA界值，也穿過了傳統(tǒng)界值，提示試驗組聯(lián)合TACE介入治療患者的治療有效率顯著高于對照組的證據(jù)確切[23]。

2.7 GRADE證據(jù)質(zhì)量等級評價

采用GRADE Profiler 3.6.1證據(jù)質(zhì)量等級評價工具對結(jié)局指標(biāo)進行證據(jù)質(zhì)量評價，結(jié)果見表4。由表4可見，治療有效率的證據(jù)等級為中級，生存率及骨髓抑制發(fā)生率的證據(jù)等級為低級，其余指標(biāo)均為極低級。

3 討論

PHC屬中醫(yī)“臌脹、癥瘕、積聚”范疇[3]?！端貑栁迮K生成論》曰：“肝藏，心行之，人動則血運于諸經(jīng)，人靜則血歸于肝臟，……肝主血海故也”，提示其病機演變過程為腫瘤毒邪在體內(nèi)蘊藏，入絡(luò)客于血脈，影響氣、血、津、液的運行及輸布;此外，肝氣易郁結(jié)，常處于氣郁血凝狀態(tài)，使脈絡(luò)失于流暢，導(dǎo)致毒滯絡(luò)積聚，引起絡(luò)中氣滯、血瘀或津凝等病理改變[26]。復(fù)方斑蝥膠囊由斑蝥、人參、黃芪、三棱、刺五加、半枝蓮、莪術(shù)、山茱萸、熊膽粉、女貞子和甘草等11味藥材組成，方中斑蝥攻毒蝕瘡，逐瘀散結(jié)為君藥;莪術(shù)、三棱共為臣藥，以加強斑蝥活血化瘀之功;人參、黃芪、刺五加、山茱萸、女貞子健脾補腎、補益氣血、滋補肝腎、養(yǎng)陰生精，五藥合用可驅(qū)邪而不傷正、并防止瘀毒擴散[27];半枝蓮、熊膽粉為佐藥，能清熱解毒，化瘀利尿，助君藥攻毒蝕瘡;甘草調(diào)和諸藥，為使藥[28]。整方組合上扶正祛邪、攻補兼施，進而調(diào)節(jié)機體整體與局部的陰陽平衡，多用于治療肝癌、肺癌、直腸癌、卵巢癌等相關(guān)疾病[29]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，斑蝥所含的多種成分均具有抗腫瘤的特性，其主要活性成分斑蝥素可干擾腫瘤細胞核酸及蛋白質(zhì)代謝，能明顯抑制多種動物移植性腫瘤，具有抗癌作用[5，30]。

本研究結(jié)果顯示，試驗組在提高治療有效率、生存率和NK細胞計數(shù)、T細胞計數(shù)（CD8+除外）、降低骨髓抑制發(fā)生率方面均顯著優(yōu)于對照組;在損害肝功能、降低AFP含量方面則無明顯優(yōu)勢。敏感性分析結(jié)果顯示，在以治療有效率為指標(biāo)進行的敏感性分析中發(fā)現(xiàn)，李兆元等[14]的研究為主要異質(zhì)性來源;以生存率為指標(biāo)進行敏感性分析，逐一剔除文獻后，異質(zhì)性無改變。發(fā)表偏倚分析結(jié)果顯示，以治療有效率為指標(biāo)時提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小，以生存率為指標(biāo)時提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較大。TSA結(jié)果顯示，試驗組聯(lián)合三維適形放療方案治療有效率結(jié)果存在假陽性可能，需擴大樣本量進一步證實;試驗組聯(lián)合FAP化療方案治療有效率的結(jié)果為真陰性;試驗組聯(lián)合TACE介入治療組患者的治療有效率顯著高于對照組的證據(jù)確切。GRADE證據(jù)評價結(jié)果顯示，治療有效率的證據(jù)等級為中級，生存率及骨髓抑制發(fā)生率的證據(jù)等級為低級，其余指標(biāo)均為極低級。

綜上所述，復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合不同放化療方案用于PHC的療效顯著且安全性較好，尤以聯(lián)合TACE介入治療的療效最佳，且治療有效率的證據(jù)等級為中級。 但鑒于其余指標(biāo)的證據(jù)等級不高，提示本研究仍存在偏倚的可能性。本研究局限性包括：（1）僅有7項研究明確了隨機分配方法，其余雖提及隨機分配但均未闡明具體方法，且無任一文獻提及盲法和分配隱藏;（2）部分結(jié)局指標(biāo)納入的文獻數(shù)量和患者例數(shù)較少;（3）西醫(yī)常規(guī)治療方案較為寬泛，對癥治療的措施因地域的差異而有所不同，可能會造成偏倚，從而影響最終結(jié)果的準(zhǔn)確性。因此，結(jié)論仍需更多高質(zhì)量、多中心、大樣本的RCT進一步驗證。

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（收稿日期：2020-11-21 修回日期：2021-02-25）

（編輯：陳 宏）