惡性血液病免疫調(diào)節(jié)藥相關(guān)VTE預(yù)防量化指標(biāo)的臨床研究

劉秋榮 許春 李文錦 劉偉琴 肖麗嬋

【摘要】 目的：觀察惡性血液病免疫調(diào)節(jié)藥（IMiDs）相關(guān)靜脈血栓栓塞癥（VTE）預(yù)防量化指標(biāo)的臨床研究。方法：回顧性分析2018年10月-2020年11月本院收治的60例惡性血液病患者資料，所有患者均接受常規(guī)治療及IMiDs治療，統(tǒng)計(jì)患者基線資料，于IMiDs治療前檢測(cè)患者凝血功能[凝血酶原時(shí)間（PT）、D-二聚體（D-D）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）]，記錄血栓彈力圖（TEG）相關(guān)指標(biāo)[凝血反應(yīng)時(shí)間（R）、凝血形成時(shí)間（K）、凝固角（α角）、血栓最大振幅（MA）、凝血綜合指數(shù)（CI）]。根據(jù)VTE發(fā)生情況將患者分為VTE組與未發(fā)生VTE組，采用回歸分析檢驗(yàn)各主要指標(biāo)與VTE發(fā)生的關(guān)系，并分析各主要指標(biāo)對(duì)VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)效能。結(jié)果：60例惡性血液病患者中，共5例發(fā)生IMiDs相關(guān)VTE，發(fā)生率為8.33%;初步比較發(fā)生與未發(fā)生VTE患者的基線資料及主要指標(biāo)后，經(jīng)回歸分析檢驗(yàn)結(jié)果顯示，IMiDs治療前患者凝血功能相關(guān)指標(biāo)及TEG相關(guān)指標(biāo)異常表達(dá)均與VTE發(fā)生有關(guān)，其中PT、APTT、R、K低及D-D、α角、MA、CI高均可能是惡性血液病患者IMiDs相關(guān)VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因子（OR>1，P<0.05）;繪制受試者工作曲線（ROC）發(fā)現(xiàn)，PT、D-D、APTT、R、K、α角、MA、CI用于預(yù)測(cè)VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的曲線下面積（AUC）均>0.70，均有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)論：惡性血液病患者IMiDs相關(guān)VTE發(fā)生與治療前凝血功能指標(biāo)、血栓彈力圖指標(biāo)均密切相關(guān)，多項(xiàng)指標(biāo)對(duì)VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，可作為預(yù)防量化指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】 惡性血液病 免疫調(diào)節(jié)藥 靜脈血栓栓塞癥 量化指標(biāo) 凝血功能 血栓彈力圖

Clinical Study on Quantitative Indexes of Prevention of VTE Related Immunomodulatory Drugs for Hematological Malignancies/LIU Qiurong， XU Chun， LI Wenjin， LIU Weiqin， XIAO Lichan. //Medical Innovation of China， 2021， 18（12）： 0-015

[Abstract] Objective： To observe the clinical study of quantitative indexes of prevention of venous thromboembolism （VTE） related immunomodulatory drugs （IMiDs） for hematological malignancies. Method： The data of 60 patients with hematological malignancies treated in our hospital from October 2018 to November 2020 were retrospectively analyzed， all patients received conventional treatment and IMiDs treatment， the baseline data of patients were collected， the coagulation function [prothrombin time （PT）， D-Dimer （D-D）， activated partial thromboplastin time （APTT）] of patients were detected before the treatment of IMiDs， the related indexes of thromboelastography （TEG） [coagulation reaction time （R）， coagulation time （K）， coagulation angle （α angle）， maximum amplitude of thrombus （MA）， coagulation composite index （CI）] were recorded. According to the occurrence of VTE， the patients were divided into VTE group and non VTE group， regression analysis was used to test the relationship between the main indicators and the occurrence of VTE， and the predictive efficacy of risk of main indicators to VTE was analyzed. Result： Among 60 patients with hematological malignancies， 5 patients （8.33%） had IMiDs related VTE. After preliminary comparison of baseline data and main indicators of patients with and without VTE， through regression analysis， the results showed that the abnormal expression of coagulation related indexes and TEG related indexes in patients with IMiDs before treatment were related to the occurrence of VTE， of which low PT， APTT， R and K， and high D-D， α angle， MA and CI might be risk factors for the occurrence of IMiDs related VTE in patients with hematological malignancies （OR>1， P<0.05）; the receiver operating curve （ROC） was drawn， the area under the curve （AUC） of PT， D-D， APTT， R， K， α angle， MA and CI that used to predict the risk of VTE were all >0.70， which had certain predictive value. Conclusion： The occurrence of IMiDs related VTE in patients with hematological malignancies is closely related to the indexes of coagulation function and thromboelastography before treatment， multiple indexes have certain predictive value for the risk of VTE and can be used as quantitative indexes for prevention.

[Key words] Hematological malignancies Immunomodulatory drugs Venous thromboembolism Quantitative indexes Coagulation function Thrombelastograghy

First-authors address： Pingxiang Peoples Hospital， Pingxiang 337000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.12.003

免疫調(diào)節(jié)藥（immunomodulatory drugs，IMiDs）作為惡性血液病的重要治療手段，應(yīng)用頻次較高，可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤血管生成作用，對(duì)控制腫瘤進(jìn)展有一定效果[1]。但研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用IMiDs治療后，患者有靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可影響短期生存質(zhì)量及預(yù)后[2]。既往臨床主要根據(jù)VTE相關(guān)危險(xiǎn)因素，對(duì)患者實(shí)施抗血小板、抗凝治療，但患者行有效治療后，仍有VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。說(shuō)明僅根據(jù)危險(xiǎn)因素選擇抗栓藥物，對(duì)預(yù)防VTE的效果仍不理想，還可結(jié)合其他量化指標(biāo)，提高對(duì)VTE發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值，為抗凝藥物合理選擇提供參考。研究指出，凝血功能指標(biāo)、血栓彈力圖（thrombelastograghy，TEG）指標(biāo)均與VTE發(fā)生有關(guān)[4]。推測(cè)凝血功能指標(biāo)與TEG指標(biāo)均可用于預(yù)測(cè)VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。基于此，本研究擬觀察凝血功能指標(biāo)與TEG指標(biāo)對(duì)惡性血液病IMiDs相關(guān)VTE的量化預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年10月-2020年

11月本院收治的60例惡性血液病患者的臨床資料。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合惡性血液病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];②經(jīng)病理學(xué)檢查或骨髓涂片明確患者發(fā)病類型;③臨床資料完整。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有消化道、泌尿生殖系統(tǒng)、顱內(nèi)出血史;②既往有長(zhǎng)期抗凝藥物服用史;③既往有慢性或急性感染史;

④既往有VTE史。60例患者，年齡43～80歲，平均（54.99±5.17）歲;男31例，女29例;病程13～27個(gè)月，平均（18.91±4.10）個(gè)月;疾病類型：多發(fā)性骨髓瘤25例，淋巴瘤17例，骨髓纖維化5例，POEMS綜合征3例，急性淋巴細(xì)胞白血病10例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 基線資料 設(shè)計(jì)基線資料填寫(xiě)表，從患者電子檔案中查閱資料，填寫(xiě)在基線資料調(diào)查表中，包括年齡、性別、病程、疾病類型。

1.2.2 各主要檢測(cè)指標(biāo) 于IMiDs治療前檢測(cè)各主要指標(biāo)。（1）凝血功能：抽取患者空腹肘靜脈血3 mL，加入抗凝劑，以3 000 r/min的速度、8 cm離心半徑離心10 min，取血漿，采用達(dá)承醫(yī)療設(shè)備有限公司CS-5100型全自動(dòng)凝血分析儀檢測(cè)凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、D-二聚體（D-Dimer，D-D）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activited partial thomboplastin time，APTT）。（2）TEG檢查：儀器選用西芬斯CFMS型血栓彈力圖儀，記錄TEG相關(guān)指標(biāo)：凝血反應(yīng)時(shí)間（reaction time，R）、凝血形成時(shí)間（kinetics of clot development，K）、凝固角（α angle，α角）、血栓最大振幅（maximum amplitude，MA）、凝血綜合指數(shù)（coagulation index，CI）。

1.2.3 治療方案 患者均根據(jù)原發(fā)病實(shí)施常規(guī)治療，并實(shí)施IMiDs治療，IMiDs治療方案相近。于使用IMiDs后，實(shí)施常規(guī)預(yù)防血栓治療，參照文獻(xiàn)[6]，根據(jù)患者含有危險(xiǎn)因素實(shí)施預(yù)防VTE治療，不含有危險(xiǎn)因素的不應(yīng)用藥物，含有1個(gè)危險(xiǎn)因素的患者需應(yīng)用抗血小板藥物（阿司匹林），含有兩個(gè)及以上危險(xiǎn)因素的患者需應(yīng)用抗凝藥物（利伐沙班）。

1.2.4 IMiDs相關(guān)VTE評(píng)估 實(shí)施IMiDs治療后，每隔7天行一次靜脈血管彩超檢查，評(píng)估是否有靜脈血栓形成。對(duì)高度懷疑為VTE的患者，進(jìn)一步行增強(qiáng)CT檢查，明確患者是否為VTE。記錄患者應(yīng)用IMiDs治療后2個(gè)月內(nèi)VTE發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 24.0處理數(shù)據(jù)，全部計(jì)量資料均經(jīng)Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，若期望值<5，采用連續(xù)校正卡方檢驗(yàn);采用回歸分析檢驗(yàn)各主要指標(biāo)與VTE發(fā)生的關(guān)系;繪制受試者工作曲線（receiver operating curve，ROC），得到曲線下面積（area under curve，AUC），檢驗(yàn)各主要指標(biāo)對(duì)VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)效能，AUC≤0.50表示無(wú)預(yù)測(cè)效能，0.500.90表示預(yù)測(cè)效能高。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 VTE組與未發(fā)生VTE組基線資料及主要指標(biāo)比較 60例惡性血液病患者中，5例（8.33%）發(fā)生IMiDs相關(guān)VTE（VTE組），均為深靜脈血栓，無(wú)肺栓塞發(fā)生，55例（91.67%）未發(fā)生IMiDs相關(guān)VTE（未發(fā)生VTE組）;VTE組PT、APTT、R、K均低于未發(fā)生VTE組，D-D、α角、MA、CI均高于未發(fā)生VTE組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組年齡、性別、病程、疾病類型比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 回歸分析檢驗(yàn)各主要指標(biāo)與VTE發(fā)生的關(guān)

系 將初步基線資料比較結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的PT、D-D、APTT、R、K、α角、MA、CI納入作為自變量并說(shuō)明，均為連續(xù)變量無(wú)須賦值，將惡性血液病患者IMiDs相關(guān)VTE發(fā)生情況作為因變量（VTE=1，未發(fā)生VTE=0）;經(jīng)回歸分析檢驗(yàn)結(jié)果顯示，IMiDs治療前患者凝血功能相關(guān)指標(biāo)及TEG相關(guān)指標(biāo)異常表達(dá)均與VTE發(fā)生有關(guān)，其中PT、APTT、R、K低及D-D、α角、MA、CI高均可能是惡性血液病患者IMiDs相關(guān)VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因子（OR>1，P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 各主要指標(biāo)預(yù)測(cè)VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的ROC結(jié)果 將PT、D-D、APTT、R、K、α角、MA、CI作為檢驗(yàn)變量，將惡性血液病患者IMiDs相關(guān)VTE發(fā)生情況作為狀態(tài)變量（VTE=1，未發(fā)生VTE=0），繪制ROC（圖1、2）發(fā)現(xiàn)，PT、D-D、APTT、R、K、α角、MA、CI用于預(yù)測(cè)VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的AUC分別為0.836、0.776、0.795、0.853、0.809、0.793、0.782、0.769，均>0.70，均有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，cut-off值分別取10.700 s、0.350 mg/L、30.500 s、7.550 min、4.450 min、54.250°、58.350 mm、1.050時(shí)可獲得最佳預(yù)測(cè)效能，各檢驗(yàn)變量對(duì)應(yīng)的cut-off值、特異度、敏感度等相關(guān)參數(shù)，見(jiàn)表3。

3 討論

研究指出，免疫因素與惡性血液病發(fā)病及進(jìn)展有密切關(guān)系，患者自身免疫功能較差還可影響化療獲益，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸，不利于治療順利進(jìn)行[7]。針對(duì)此情況，IMiDs逐漸被用于多種腫瘤治療中，可調(diào)節(jié)患者自身免疫，提高化療獲益，臨床應(yīng)用價(jià)值確切。但有關(guān)IMiDs可引發(fā)的不良反應(yīng)也不容忽視，主要包括血小板減少、骨髓抑制、中性粒細(xì)胞減少、VTE、感染等[8-9]。

VTE是應(yīng)用IMiDs后發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)之一，鄧桂行等[10]研究結(jié)果顯示，對(duì)惡性血液?。ǘ喟l(fā)性骨髓瘤）患者應(yīng)用IMiDs治療后，VTE發(fā)生率可達(dá)7.3%。本研究結(jié)果顯示，60例惡性血液病患者中，共5例發(fā)生IMiDs相關(guān)VTE，55例未發(fā)生IMiDs相關(guān)VTE，VTE發(fā)生率達(dá)8.33%，與該研究結(jié)果相近，說(shuō)明IMiDs相關(guān)VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。研究指出，抗凝治療的管理仍有待改進(jìn)，僅根據(jù)VTE相關(guān)危險(xiǎn)因素實(shí)施抗血小板和抗凝治療，患者VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍未能得到有效控制[11]。而VTE可引起血栓后綜合征、肺動(dòng)脈高壓，進(jìn)一步影響患者5年內(nèi)生存率[12]。因此分析VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因子及預(yù)測(cè)因子尤為必要。本研究進(jìn)一步比較發(fā)生與未發(fā)生VTE患者的資料后，作回歸分析結(jié)果顯示，IMiDs治療前患者凝血功能相關(guān)指標(biāo)及TEG相關(guān)指標(biāo)異常表達(dá)均與VTE發(fā)生有關(guān)，其中PT、APTT、R、K低及D-D、α角、MA、CI高均可能是惡性血液病患者IMiDs相關(guān)VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因子。對(duì)各主要指標(biāo)與IMiDs的關(guān)系進(jìn)行分析：PT和APTT分別代表外源性及內(nèi)源性凝血能力，兩者越低可反饋患者外源性及內(nèi)源性凝血因子越充足，凝血所用時(shí)間越短，血液處于高凝狀態(tài)，患者有較高VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13-14]。R值可反饋凝血因子功能，R值越低，患者凝血因子功能越強(qiáng)，血液處于高凝狀態(tài);K值和α角可共同反饋血栓形成能力，兩者越低，患者血栓形成速度越快、能力越強(qiáng)[15-16];D-D是纖維蛋白降解產(chǎn)物，水平越高，反饋為患者機(jī)體纖維蛋白水平越高，而纖維蛋白可促進(jìn)血液凝固，增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[17]。MA值可反饋患者血小板水平，MA越高，血小板水平越高，血液聚集性強(qiáng)，有血栓形成傾向[18]。CI值為凝血綜合指數(shù)，可反饋患者整體凝血情況，CI值越高，患者血液高凝狀態(tài)越明顯[19]。各主要指標(biāo)均可從不同方面反饋患者血液處于高凝狀態(tài)、有較高血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，而在應(yīng)用IMiDs治療后，患者可出現(xiàn)纖溶功能障礙、凝血系統(tǒng)激活、血流停滯，易發(fā)生VTE[20]。

基于上述分析，推測(cè)各項(xiàng)主要指標(biāo)可用于預(yù)測(cè)VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，繪制ROC發(fā)現(xiàn)，PT、D-D、APTT、R、K、α角、MA、CI用于預(yù)測(cè)VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的AUC均>0.70，均有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，證實(shí)推測(cè)成立。由上述結(jié)果建議，未來(lái)臨床可根據(jù)惡性血液病患者IMiDs治療前凝血功能指標(biāo)及血栓彈力圖指標(biāo)具體檢測(cè)結(jié)果，建立VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)量化預(yù)測(cè)模型，為臨床應(yīng)用抗血小板、抗凝藥物提供參考，實(shí)現(xiàn)有效預(yù)防VTE發(fā)生。但因本研究未能動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)惡性血液病患者行IMiDs治療期間凝血功能指標(biāo)及血栓彈力圖指標(biāo)變化情況，且觀察時(shí)間尚短，結(jié)論可能仍有局限，還應(yīng)在未來(lái)增加多時(shí)點(diǎn)研究，并延長(zhǎng)VTE觀察時(shí)間，以為抗凝方案的實(shí)施及改進(jìn)提供進(jìn)一步的參考。

綜上所述，惡性血液病患者IMiDs相關(guān)VTE發(fā)生與治療前凝血功能指標(biāo)及血栓彈力圖指標(biāo)均密切相關(guān)，多項(xiàng)指標(biāo)對(duì)VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，可作為預(yù)防量化指標(biāo)，為預(yù)防藥物的應(yīng)用提供參考。

參考文獻(xiàn)

[1] Raza S，Safyan R A，Lentzsch S.Immunomodulatory Drugs（IMiDs） in Multiple Myeloma[J].Curr Cancer Drug Targets，2017，17（9）：846-857.

[2] Cornell R F，Goldhaber S Z，Engelhardt B G，et al.Primary prevention of venous thromboembolism with apixaban for multiple myeloma patients receiving immunomodulatory agents[J].Br J Haematol，2020，190（4）：555-561.

[3] Takaishi K，Tsukamoto S，Ohwada C，et al.Low incidence of thromboembolism in multiple myeloma patients receiving immunomodulatory drugs;a retrospective single-institution analysis[J].J Thromb Thrombolysis，2019，48（1）：141-148.