郭鋒 甄全偉 戴海潮

摘 要 目的：介紹制藥企業(yè)實(shí)施偏差管理的方法與必要性。方法：結(jié)合新版MHRA超標(biāo)/超常調(diào)查指南以及ISPE-PDA根本原因分析工具，對(duì)制藥企業(yè)偏差管理的實(shí)施進(jìn)行闡述。結(jié)果與結(jié)論：建立良好的偏差管理制度，是制藥企業(yè)自身發(fā)展與提升所必須具備的能力。

關(guān)鍵詞 偏差 根本原因分析 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 糾正措施與預(yù)防措施

中圖分類號(hào)：F406.2； R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2021）13-0051-04

Implementation of deviation management in pharmaceutical enterprises

GUO Feng， ZHEN Quanwei， DAI Haichao

（Yangtze River Pharmaceutical Group Co.， Ltd.， Taizhou 225300， China）

ABSTRACT Objective： To introduce the methods and necessity for implementing deviation management in pharmaceutical companies. Methods： In combination with the new version of MHRA out of specification & out of trend investigations and ISPE-PDA root cause analysis tool， the implementation of deviation management in pharmaceutical companies is comprehensively explained. Results & Conclusion： The establishment of a good deviation management system is a necessary ability for pharmaceutical companies to develop and improve themselves.

KEy WORDS deviation； root cause analysis； risk assessment； corrective action and preventive action

偏差（deviation）的定義首次在ICH Q7中出現(xiàn)，它是指對(duì)批準(zhǔn)的指令或規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)的偏離（departure from an approved instruction or established standard）。偏差可分為實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果偏差和生產(chǎn)過程偏差[1]。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果偏差是指在實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)過程中出現(xiàn)的樣品檢測(cè)結(jié)果超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定或歷史檢測(cè)結(jié)果的趨勢(shì)（out of specification or out of trend，以下簡(jiǎn)稱OOS/OOT）；生產(chǎn)過程偏差是指發(fā)生在生產(chǎn)過程中的偏差，其涵蓋了車間生產(chǎn)、物料管理、設(shè)施與設(shè)備管理、質(zhì)量管理、員工培訓(xùn)與生產(chǎn)管理相關(guān)的所有活動(dòng)。偏差的調(diào)查過程一般包括：偏差的識(shí)別、偏差的調(diào)查、根本原因分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、糾正措施與預(yù)防措施（corrective action and preventive action，以下簡(jiǎn)稱CAPA）。

1 偏差的識(shí)別

偏差產(chǎn)生后，相關(guān)部門應(yīng)立即上報(bào)。質(zhì)量管理部應(yīng)制訂偏差上報(bào)的書寫模板，確保偏差在發(fā)生時(shí)有效的、關(guān)鍵的信息被及時(shí)記錄。一般采用5W原則，記錄偏差發(fā)生的時(shí)間、地點(diǎn)、人物、事件和采取的緊急措施。

上報(bào)偏差以及啟動(dòng)偏差調(diào)查，應(yīng)規(guī)定一定的時(shí)限。時(shí)間的滯后，可能導(dǎo)致偏差的影響范圍、影響程度擴(kuò)大，同時(shí)可能對(duì)后期的偏差調(diào)查造成更大的困難。一般建議應(yīng)在1個(gè)工作日內(nèi)將偏差上報(bào)質(zhì)量管理部[2]。在偏差產(chǎn)生時(shí)，為避免偏差的擴(kuò)大，會(huì)采取緊急措施，并經(jīng)質(zhì)量保證（quality assurance， QA）人員同意。在特殊情形下，譬如深夜QA人員無法到達(dá)偏差發(fā)生的現(xiàn)場(chǎng)，須通過電話溝通與QA人員確認(rèn)緊急措施。

根據(jù)偏差發(fā)生后對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生的潛在影響，可將偏差分為微小偏差、主要偏差與重大偏差。任何偏離既定規(guī)程的偏差皆應(yīng)記錄并加以解釋，但并非所有的偏差均需進(jìn)行調(diào)查。對(duì)于關(guān)鍵性偏差應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，并按GMP要求記錄調(diào)查過程和結(jié)果[3]。

2 偏差調(diào)查

在開啟偏差調(diào)查后，應(yīng)確保偏差調(diào)查的客觀、公正。在記錄調(diào)查內(nèi)容時(shí)，應(yīng)使用客觀的詞語進(jìn)行記錄，如“檢測(cè)結(jié)果為112.5%，大于標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的上限101.0%”；應(yīng)避免使用主觀的描述，如“檢測(cè)結(jié)果遠(yuǎn)大于標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定”。

在進(jìn)行信息搜集前，可以先問幾個(gè)問題：事發(fā)時(shí)情形、影響因素或干擾、涉險(xiǎn)人狀態(tài)。開始收集信息時(shí)，如果該偏差涉及多方人員，須對(duì)每一方人員進(jìn)行詢問調(diào)查；收集信息的過程中，要有記錄，可采用拍照等方式。

對(duì)于實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果偏差調(diào)查的流程，推薦按照英國(guó)藥品與健康產(chǎn)品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，以下簡(jiǎn)稱MHRA）2018年新發(fā)布的OOS/OOT調(diào)查流程開展（圖1）[4]。Ⅰ階段調(diào)查主要由實(shí)驗(yàn)室主導(dǎo)，針對(duì)檢測(cè)過程中可能存在的實(shí)驗(yàn)室差錯(cuò)來開展調(diào)查。Ⅰ階段的調(diào)查可細(xì)分為Ⅰa、Ⅰb調(diào)查。其中，Ⅰa調(diào)查主要針對(duì)檢測(cè)過程中出現(xiàn)的明顯異常情況，如斷電、儀器突發(fā)故障等客觀現(xiàn)象；Ⅰb調(diào)查為實(shí)驗(yàn)員與實(shí)驗(yàn)室主管開展的初步調(diào)查，但應(yīng)僅限于對(duì)數(shù)據(jù)、儀器/設(shè)備、檢驗(yàn)過程的分析、回顧，并根據(jù)初步調(diào)查結(jié)果，開展復(fù)測(cè)（re-measurement）。當(dāng)OOS/OOT結(jié)果被證實(shí)，則開啟Ⅱ階段生產(chǎn)過程偏差調(diào)查。Ⅱ階段調(diào)查由QA人員主導(dǎo)，對(duì)生產(chǎn)的全過程進(jìn)行調(diào)查，包括原輔料的入庫、車間生產(chǎn)、樣品轉(zhuǎn)運(yùn)等環(huán)節(jié)；必要時(shí)，Ⅱ階段的調(diào)查參與人員要涵蓋QA、供應(yīng)商、車間主任等人員。在Ⅱ階段調(diào)查時(shí)，可進(jìn)行重新取樣（resampling）與重測(cè)（retesting）。重測(cè)次數(shù)應(yīng)確保統(tǒng)計(jì)學(xué)上的有效性，推薦重測(cè)次數(shù)為5、7或9次，但MHRA同時(shí)建議，應(yīng)盡可能地避免重測(cè)。Ⅲ階段主要針對(duì)影響范圍進(jìn)行調(diào)查。

3 根本原因分析

日本著名的質(zhì)量管理大師菅直人（Naoto Kan）有句名言：“如果你不理解問題的原因，就不可能解決它。”根本原因的分析，對(duì)制訂合理的CAPA至關(guān)重要。目前，制藥企業(yè)普遍缺乏有效的根本原因分析工具與方法，或缺乏有效運(yùn)用根本原因分析工具與方法的能力。

國(guó)際藥物工程學(xué)會(huì)（International Society for Pharmaceutical Engineering，以下簡(jiǎn)稱ISPE）和非腸道藥物協(xié)會(huì)（Parenteral Drug Association，以下簡(jiǎn)稱PDA）《根本原因分析（Root Cause Analysis）》指南中介紹了常用的根本原因分析工具[5]，并根據(jù)事件的復(fù)雜程度推薦選擇適用的工具（表1）。人為因素是引發(fā)事件的一個(gè)重要因素，卻往往也是最難根除的一個(gè)因素，因此，關(guān)于人為因素引發(fā)的事件，該指南推薦了特別的根本原因分析工具和方法（表2）。

部分偏差調(diào)查，通過信息收集，并不能找到根本原因，則退而求其次需尋找最大可能原因。在這種情況下，“大膽假設(shè)，小心求證”，推測(cè)可能的原因，并對(duì)可能原因開展假設(shè)性試驗(yàn)，來確認(rèn)最大的可能原因。

4 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

對(duì)調(diào)查發(fā)現(xiàn)的根本原因或最大可能原因，識(shí)別出風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，并對(duì)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)進(jìn)行FMEA（failure mode and effects analysis，以下簡(jiǎn)稱FMEA）分析。

采用FMEA分析時(shí)，一般根據(jù)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的嚴(yán)重程度（severity，以下簡(jiǎn)稱S）、發(fā)生的可能性（occurrence，以下簡(jiǎn)稱O）、危害結(jié)果的可檢測(cè)性（detection，以下簡(jiǎn)稱D）進(jìn)行評(píng)分，計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先系數(shù)（risk priority number，以下簡(jiǎn)稱RPN）。按RPN值的大小，將風(fēng)險(xiǎn)劃分為高、中、低，然后采取糾正與預(yù)防措施，將高、中風(fēng)險(xiǎn)降低為低風(fēng)險(xiǎn)[6]。

最新的FMEA手冊(cè)采用了“行動(dòng)優(yōu)先級(jí)（action priority，以下簡(jiǎn)稱AP）”替換“風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先系數(shù)（RPN）”，根據(jù)AP值高、中、低水平確定行動(dòng)優(yōu)先級(jí)?；赟、O、D等級(jí)組合的AP級(jí)別更有利于防錯(cuò)。即使可檢測(cè)性很高，AP在嚴(yán)重程度（S）和發(fā)生可能性（O）為中等級(jí)別時(shí)，也被視為高或中等風(fēng)險(xiǎn)[7]。雖然FMEA手冊(cè)首版在汽車工業(yè)領(lǐng)域發(fā)布，但正如FMEA手冊(cè)來源于汽車制造業(yè)，隨后在工業(yè)制造的各個(gè)行業(yè)開始被采用，使用AP法取代RPN法也將是制藥工業(yè)FMEA工具的趨勢(shì)。

偏差過程中，若涉及產(chǎn)品或物料的放行，則在產(chǎn)品或物料放行前，所有與該批產(chǎn)品有關(guān)的偏差應(yīng)均已有明確的解釋或說明，或者已經(jīng)過徹底調(diào)查和適當(dāng)處理；如偏差還涉及其他批次產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)一并處理[3]。

5 糾正和預(yù)防措施

經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)分析，輸出CAPA，輸出的措施一般包括：糾正、糾正措施與預(yù)防措施。糾正是針對(duì)已產(chǎn)生的錯(cuò)誤可立即執(zhí)行的行為；糾正措施是針對(duì)已發(fā)現(xiàn)的不符合或其他不期望的情況的原因采取的措施，以防止問題的再次發(fā)生；而預(yù)防措施是針對(duì)除潛在的不符合或其他潛在不期望的情況的原因所采取的措施。CAPA的落實(shí)，是制藥企業(yè)持續(xù)質(zhì)量提升的過程，因此，CAPA在實(shí)施后，并不意味著偏差的結(jié)束。在日常工作中，有必要對(duì)CAPA進(jìn)行持續(xù)跟蹤、確認(rèn)CAPA的執(zhí)行效果，并形成CAPA的回顧報(bào)告。

6 結(jié)語

偏差的處理，已逐漸成為檢查官的審計(jì)重點(diǎn)。無效OOS發(fā)生率、偏差重復(fù)發(fā)生率、偏差調(diào)查按時(shí)完成率、CAPA按時(shí)完成率以及再培訓(xùn)的比例均為企業(yè)質(zhì)量管理的重要指標(biāo)[8]，其中無效OOS發(fā)生率更是作為美國(guó) 食品藥品管理局（FDA）質(zhì)量量度指南的重要指標(biāo)[9]。查看FDA歷年GMP檢查缺陷數(shù)據(jù)可知，近年來偏差調(diào)查的缺陷數(shù)量一直穩(wěn)居前三[10]。

建立良好的偏差管理制度，不僅是藥品監(jiān)管的法規(guī)要求，更是企業(yè)提升自身質(zhì)量管理水平、體現(xiàn)企業(yè)藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制水平的手段與方法，也將助推企業(yè)贏得更廣闊的市場(chǎng)。

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