影響息肉狀脈絡(luò)膜血管病變抗VEGF治療后OCTA指標(biāo)變化的房水靶細(xì)胞因子分析

徐青 喬磊 宮朝舉 馮瑞芳 劉亞魯 孫永承 張翼鵬 李甦雁

徐州醫(yī)科大學(xué)附屬徐州市立醫(yī)院眼科 徐州市第一人民醫(yī)院 徐州市眼病防治研究所 221116

息肉狀脈絡(luò)膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy，PCV)多發(fā)生于50歲以上亞洲人群，其特征是脈絡(luò)膜血管末端息肉樣病變，伴或不伴有異常分支血管網(wǎng)(branching vascular network，BVN)[1-2]。PCV可誘導(dǎo)慢性復(fù)發(fā)性視網(wǎng)膜下出血及滲出，導(dǎo)致反復(fù)性黃斑區(qū)漿液性或出血性視網(wǎng)膜色素上皮脫離(pigment epithelial detachment，PED)及視網(wǎng)膜水腫，其中PED是臨床診斷PCV的重要眼底征象[2-3]，若診療不當(dāng)最終發(fā)生脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮或盤狀瘢痕，導(dǎo)致患者視力不可逆喪失[4]。目前吲哚青綠血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)是診斷PCV的金標(biāo)準(zhǔn)，但I(xiàn)CGA為有創(chuàng)檢查方法，且存在受檢者對(duì)造影劑發(fā)生變態(tài)反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，而光相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)在顯示PCV息肉、PED及雙層征征象方面敏感性和特異性好，且具有高分辨率、無創(chuàng)、可量化分析等優(yōu)點(diǎn)，逐漸用于PCV的診斷和病情的監(jiān)測(cè)[1,5-6]。目前PCV的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，有研究發(fā)現(xiàn)，PCV眼房水中血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)含量顯著升高，血管生成和炎癥反應(yīng)過程在PCV的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用[7]。抗VEGF藥物玻璃體腔注射已成為PCV的一線治療方法，能有效減少視網(wǎng)膜下液(subreinal fluid,SRF)、降低黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)，改善患者視功能并穩(wěn)定視力[8-10]。然而，臨床工作中發(fā)現(xiàn)PCV患者對(duì)抗VEGF治療的反應(yīng)卻不相同。了解PCV患眼抗VEGF治療后影響CMT和SRF變化的靶細(xì)胞因子無疑對(duì)分析藥物的作用機(jī)制和患者對(duì)治療的應(yīng)答具有重要意義，目前尚缺乏能夠預(yù)測(cè)PCV患眼對(duì)抗VEGF治療后針對(duì)OCTA指標(biāo)變化的靶因子研究。本研究擬探討影響PCV患者康柏西普治療后OCTA指標(biāo)變化的房水靶細(xì)胞因子，為加深PCV病理機(jī)制的理解及治療靶點(diǎn)的選擇提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用橫斷面研究方法，納入2017年7月至2020年7月于徐州市第一人民醫(yī)院眼科確診為PCV的患者20例20眼作為PCV組，其中男10例，女10例；年齡51～81歲，平均(69.35±8.99)歲；右眼6眼，左眼14眼。納入同期在徐州市第一人民醫(yī)院眼科接受白內(nèi)障超聲乳化摘出術(shù)的單純白內(nèi)障患者16例16眼作為白內(nèi)障對(duì)照組，其中男7例，女9例；年齡45～86歲，平均(68.13±12.49)歲；右眼10眼，左眼6眼。PCV組與白內(nèi)障組間患者年齡、性別構(gòu)成比及眼別構(gòu)成比比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.342，P=0.734；P=0.749；P=0.091)。PCV患者中，ICGA檢查顯示息肉樣病灶位于中心凹者9眼，位于中心凹外者11眼；病灶呈單發(fā)者16眼，呈簇狀者4眼；息肉樣病灶最大直徑平均為[506.50(322.50,1 157.75)]μm，面積平均為[0.22(0.13,1.13)mm2]；病灶總面積平均為[25.32(11.46,34.05)mm2]；有或無BVN分別為16眼和4眼，BVN面積平均為(4.35±2.75)mm2。OCTA影像顯示PCV患眼存在視網(wǎng)膜內(nèi)液4眼、多發(fā)PED18眼、指狀PED8眼、PED切跡9眼。PCV組患者納入標(biāo)準(zhǔn)[2]：(1)年齡>50歲；(2)經(jīng)熒光素眼底血管造影、ICGA、OCTA等檢查確診，且同時(shí)存在黃斑區(qū)視網(wǎng)膜水腫、SRF及PED者；(3)出現(xiàn)視力下降；(4)雙眼發(fā)病患者選病情嚴(yán)重一側(cè)眼。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有PCV治療史者，包括糖皮質(zhì)激素應(yīng)用、抗VEGF藥物玻璃體內(nèi)注射、光動(dòng)力療法、視網(wǎng)膜格柵激光光凝、玻璃體切割術(shù)等；(2)合并其他可能影響視力或引起眼底新生血管的眼部疾病者，如糖尿病視網(wǎng)膜病變、病理性近視、年齡相關(guān)性黃斑變性、黃斑前膜、青光眼、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、脈絡(luò)膜炎或葡萄膜炎等。(3)屈光間質(zhì)混濁、固視不良、眼底大量出血影響成像者；(4)嚴(yán)重心腦血管疾病、全身性免疫疾病患者；(5)有手術(shù)史、外傷史或藥物變態(tài)反應(yīng)史患者。白內(nèi)障組患者排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有任何其他眼部疾??；(2)有嚴(yán)重心腦血管疾病、全身性免疫疾病患者。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，經(jīng)徐州市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(批文號(hào)：xyyll[2020]27號(hào))，所有患者均了解本研究的方法和目的并自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1康柏西普玻璃體腔注射方法 所有手術(shù)均由同一位有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師完成。所有患者均接受3+PRN康柏西普治療方案，即每月注射1次，連續(xù)注射3個(gè)月。玻璃體腔注射前3 d均囑患者用0.5%左氧氟沙星滴眼液(中國參天制藥公司)點(diǎn)眼，4次/d。術(shù)眼常規(guī)消毒鋪巾，用鹽酸丙美卡因滴眼液(美國愛爾康眼藥廠)點(diǎn)眼3次行表面麻醉，用聚維酮碘溶液沖洗眼部、結(jié)膜囊3次，采用30號(hào)一次性無菌注射針頭于顳下方距角膜緣3.5 mm處睫狀體平坦部垂直進(jìn)入玻璃體腔，注射康柏西普(中國康弘制藥公司)0.5 mg/0.05 ml，術(shù)畢消毒棉簽輕壓針口10 s；結(jié)膜囊涂氧氟沙星眼膏(沈陽興齊制藥公司)，術(shù)眼包扎。術(shù)后左氧氟沙星滴眼液點(diǎn)眼3 d，4次/d。

1.2.2房水細(xì)胞因子質(zhì)量濃度測(cè)定 分別于首次和第3次玻璃體注藥前用帶30G針頭的胰島素注射器在PCV患眼角膜緣內(nèi)1 mm處行前房穿刺，無菌抽取房水100 μl，置入0.5 ml滅菌Eppendorf管中，-80 ℃保存。白內(nèi)障組術(shù)眼手術(shù)前以相同方法采集等量房水。采用Luminex平臺(tái)測(cè)定血管生成及炎癥因子試劑盒(HAGPIMAG-12K-13，美國默克公司)中的13種細(xì)胞因子水平，包括炎性因子白細(xì)胞介素8(interleukin-8，IL-8)，促生長相關(guān)因子表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)、骨形成蛋白9(bonemorphogeneticproteins 9，BMP-9)、瘦素、肝細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF)、肝素結(jié)合表皮生長因子(heparin-binding EGF-like growth factor，HB-EGF)、成纖維細(xì)胞生長因子2(fibroblast growth factor-2，F(xiàn)GF-2)，血管生成相關(guān)因子血管生成素2(angiopoietin-2，Ang-2)、細(xì)胞膜糖蛋白、內(nèi)皮素1、卵泡抑制素、胎盤生長因子(placental growth factor，PLGF)、VEGF-A。利用Luminex內(nèi)置的xPONENT Flex MAP 3D系統(tǒng)讀取數(shù)據(jù)，采用Milliplex Analyst 5.1軟件、通過五參數(shù)曲線擬合算法分析數(shù)據(jù)。

1.2.3眼科檢查 所有PCV患眼分別于治療前和第3次玻璃體腔注射前均行眼科檢查。采用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表測(cè)量BCVA并轉(zhuǎn)換為LogMAR視力；采用非接觸眼壓計(jì)(TX-20，日本佳能公司)測(cè)量眼壓。采用Spectralis HRA+OCT設(shè)備(德國Heidelberg公司)進(jìn)行熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)及ICGA檢查，以評(píng)估息肉樣病灶位置(中心凹/中心凹外)、息肉類型(單發(fā)/簇狀)、息肉數(shù)量(單個(gè)/多個(gè))，測(cè)量息肉樣病灶最大直徑、面積和病灶總面積，記錄患眼是否存在BVN及其面積，確定PCV患眼基線眼部特征。采用OCTA(美國Optovue公司)gride模式和angio retina 6 mm×6 mm模式對(duì)病灶周圍進(jìn)行掃描，判斷是否存在SRF、視網(wǎng)膜內(nèi)液、PED、多發(fā)PED、指狀PED、PED切跡，獲得黃斑中心凹1 mm直徑范圍內(nèi)CMT、掃描區(qū)域內(nèi)SRF高度(SRF height，SRFH)、PED高度(PED height，PEDH)及PED直徑(PED diameter，PEDD)。CMT由計(jì)算機(jī)軟件自動(dòng)測(cè)量，其他參數(shù)均由2位經(jīng)驗(yàn)豐富的眼科醫(yī)生手動(dòng)測(cè)量3次，取平均值。

表1 治療前PCV組與白內(nèi)障組房水中細(xì)胞因子質(zhì)量濃度比較(pg/ml)Table 1 Comparison of the cytokine concentrations in aqueous humor between PCV group and control group before treatment (pg/ml)組別眼數(shù)IL-8(mean±SD)aEGF[M(Q1,Q3)]b瘦素[M(Q1,Q3)]bHGF(mean±SD)aHB-EGF(mean±SD)a白內(nèi)障組162.68±1.661.03(0.88,1.12)57.08(52.21,60.56)482.67±300.871.23±0.41PCV組2011.27±4.861.07(0.94,1.15)67.37(57.95,84.89)853.49±300.251.46±0.44t/Z值-7.391-0.29-2.347-3.679-1.636P值<0.0010.7730.0180.0010.111組別眼數(shù)FGF-2[M(Q1,Q3)]bAng-2(mean±SD)a內(nèi)皮素1(mean±SD)aPLGF(mean±SD)aVEGF-A(mean±SD)a白內(nèi)障組1623.67(15.46,31.52)15.21±7.975.90±2.951.34±0.57136.72±65.84PCV組2038.40(31.52,66.71)35.92±18.6310.54±4.061.52±0.67222.28±88.07t/Z值-2.907-4.485-3.828-0.846-3.230P值 0.003<0.0010.0010.4030.003 注:(a:獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);b:Mann-Whitney U檢驗(yàn)) PCV:息肉狀脈絡(luò)膜血管病變;IL-8:白細(xì)胞介素8;EGF:表皮生長因子;HGF:肝細(xì)胞生長因子;HB-EGF:肝素結(jié)合的表皮生長因子;FGF-2:成纖維細(xì)胞生長因子2;Ang-2:血管生成素2;PLGF:胎盤生長因子;VEGF-A:血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子A Note:(a:Independent t test;b:Mann-Whitney U test) PCV:polypoidal choroidal vasculopathy;IL-8:interleukin-8;EGF:epidermal growth factor;HGF:hepatocyte growth factor;HB-EGF:heparin-binding EGF-like growth factor;FGF-2:fibroblast growth factor-2;Ang-2:angiopoietin-2;PLGF:placental growth factor;VEGF-A:vascular endothelial growth factor-A

1.2.4評(píng)價(jià)指標(biāo) (1)PCV組與白內(nèi)障組上述各細(xì)胞因子質(zhì)量濃度比較；(2)PCV組治療前后上述各細(xì)胞因子質(zhì)量濃度變化；(3)治療前后患眼相關(guān)臨床特征變化，包括BCVA、眼壓、CMT、SRFH、PEDH和PEDD，其中CMT定義為以黃斑中央凹為中心的1 mm直徑范圍內(nèi)的內(nèi)界膜(inner limiting membrane，ILM)層至視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)層平均視網(wǎng)膜厚度，由計(jì)算機(jī)軟件自動(dòng)獲得；PEDH和PEDD分別定義為PED頂部到RPE層的最大距離和PED病變兩端的最大距離；SRFH為整個(gè)掃描區(qū)域內(nèi)SRF的最大高度[11-12]；除CMT外，所有參數(shù)均由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的眼科醫(yī)生手動(dòng)測(cè)量3次，取平均值；(4)影響抗VEGF療效的細(xì)胞因子篩選：分析細(xì)胞因子基線水平與治療前后OCTA相關(guān)指標(biāo)變化值的關(guān)系；(5)影響OCTA指標(biāo)變化的靶細(xì)胞因子：以CMT和SRFH作為因變量，以相關(guān)分析中概率值<0.05的因子VEGF-A、內(nèi)皮素-1、IL-8、HGF作為自變量，采用逐步法行多重線性回歸分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料經(jīng)Shapiro-Wilk檢驗(yàn)接近正態(tài)分布的數(shù)據(jù)表資料以mean±SD表達(dá)，偏態(tài)分布的數(shù)據(jù)資料以M(Q1，Q3)表達(dá)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)表達(dá)，計(jì)數(shù)資料差異比較采用Fisher精確概率法。PCV組與對(duì)照組間正態(tài)分布的計(jì)量指標(biāo)差異比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布計(jì)量指標(biāo)差異比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；PCV組患眼治療前后房水細(xì)胞因子質(zhì)量濃度差異比較依照是否滿足正態(tài)分布分別采用配對(duì)t檢驗(yàn)和Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)；關(guān)于PCV組房水細(xì)胞因子水平與OCTA臨床相關(guān)指標(biāo)測(cè)量值的關(guān)系評(píng)估，正態(tài)分布計(jì)量指標(biāo)采用Pearson直線相關(guān)分析，偏態(tài)分布計(jì)量指標(biāo)采用Spearman秩相關(guān)分析，對(duì)相關(guān)系數(shù)進(jìn)行t檢驗(yàn)，將P<0.05的細(xì)胞因子納入影響OCTA臨床相關(guān)指標(biāo)測(cè)量值的自變量。以CMT和SRFH變化值作為因變量，以房水VEGF-A、內(nèi)皮素1、IL-8、HGF質(zhì)量濃度作為自變量，采用逐步多重線性回歸模型評(píng)估影響治療前后OCTA指標(biāo)變化值的靶因子，對(duì)偏回歸系數(shù)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前PCV組與白內(nèi)障組房水中細(xì)胞因子水平比較

與白內(nèi)障組比較，治療前PCV組患眼房水中IL-8、瘦素、HGF、FGF-2、Ang-2、內(nèi)皮素1、VEGF-A質(zhì)量濃度明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；各組間EGF、HB-EGF、PLGF質(zhì)量濃度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，2個(gè)組間BMP-9、細(xì)胞膜糖蛋白、卵泡抑制素質(zhì)量濃度均低于檢測(cè)限，均未檢出(表1)。

表2 PCV患眼治療前后房水中各細(xì)胞因子質(zhì)量濃度比較(pg/ml)Table 2 Comparison of cytokines concentrations in aqueous humor of PCV between before and after treatment (pg/ml)時(shí)間眼數(shù)IL-8(mean±SD)aEGF[M(Q1,Q3)]b瘦素[M(Q1,Q3)]bHGF(mean±SD)aHB-EGF(mean±SD)a治療前2011.27±4.861.07(0.94,1.15)67.37(57.95,84.89)853.49±300.251.46±0.44治療后2012.96±5.701.03(0.94,1.11)64.83(57.08,87.25)980.48±361.331.60±0.46t/Z值-1.140-0.284-0.065-1.993-1.861P值0.1750.7760.9480.0610.078時(shí)間眼數(shù)FGF-2[M(Q1,Q3)]bAng-2(mean±SD)a內(nèi)皮素1(mean±SD)aPLGF(mean±SD)aVEGF-A(mean±SD)a治療前2038.40(31.52,66.71)35.92±18.6310.54±4.061.52±0.67222.28±88.07治療后2026.45(20.88,44.17)30.90±13.5610.58±7.001.73±0.763.04±1.06t/Z值-1.9041.349-0.026-1.15711.198P值0.0570.1930.9800.243<0.001 注:(a:配對(duì)樣本t檢驗(yàn);b:Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)) PCV:息肉狀脈絡(luò)膜血管病變;IL-8:白細(xì)胞介素8;EGF:表皮生長因子;HGF:肝細(xì)胞生長因子;HB-EGF:肝素結(jié)合的表皮生長因子;FGF-2:成纖維細(xì)胞生長因子2;Ang-2:血管生成素2;PLGF:胎盤生長因子;VEGF-A:血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子A Note:(a:Paired sample t test;b:Wilcoxon signed rank test) PCV:polypoidal choroidal vasculopathy;IL-8:inter-leukin-8;EGF:epidermal growth factor;HGF:hepatocyte growth factor;HB-EGF:heparin-binding EGF-like growth factor;FGF-2:fibroblast growth factor-2;Ang-2:angiopoietin-2;PLGF:placental growth factor;VEGF-A:vascular en-dothelial growth factor-A

2.2 PCV組患眼治療前后房水中細(xì)胞因子質(zhì)量濃度比較

與治療前相比，治療后PCV患眼房水中VEGF-A質(zhì)量濃度明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，PCV患眼治療前后房水中IL-8、EGF、瘦素、HGF、HB-EGF、FGF-2、Ang-2、內(nèi)皮素1、PLGF質(zhì)量濃度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)(表2)。

2.3 PCV組患眼治療前后相關(guān)臨床指標(biāo)比較

與治療前比較，治療后PCV患眼BCVA顯著提高，CMT、SRFH、PEDH、PEDD值均明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；65%(13/20)的患眼SRF完全吸收；治療前后眼壓比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

2.4 影響OCTA相關(guān)指標(biāo)變化值的細(xì)胞因子分析

相關(guān)分析結(jié)果顯示，PCV患眼房水中內(nèi)皮素1質(zhì)量濃度與CMT變化值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.485，P<0.05)，VEGF-A質(zhì)量濃度與CMT變化值呈正相關(guān)(r=0.592，P<0.05)；房水中IL-8和HGF質(zhì)量濃度與SRFH變化值均呈正相關(guān)(r=0.492、0.466，均P<0.05)；HGF質(zhì)量濃度與PEDH變化值呈正相關(guān)(rs=0.489，P<0.05)；其他檢測(cè)的細(xì)胞因子與OCTA形態(tài)學(xué)指標(biāo)變化值均無明顯相關(guān)性(均P>0.05)(表4)。多重線性回歸分析顯示，內(nèi)皮素1對(duì)CMT變化值無明顯影響(P>0.05)；治療前房水VEGF-A質(zhì)量濃度高者CMT變化值較大，回歸方程為CMT變化值=24.400-0.836×VEGF-A，基線VEGF-A每增加1 pg/ml，CMT值降低0.836 μm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.006)。HGF對(duì)SRFH變化值無明顯影響(P>0.05)；治療前房水IL-8質(zhì)量濃度高者SRFH變化值較大，回歸方程為SRFH=-52.122-12.522×IL-8，基線IL-8每增加1 pg/ml，SRFH值降低12.522 μm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.028)(表5)，表明PCV患眼治療前房水VEGF-A和IL-8質(zhì)量濃度較高者CMT和SRFH對(duì)抗VEGF治療敏感。

表4 PCV患眼房水中細(xì)胞因子質(zhì)量濃度與OCTA相關(guān)指標(biāo)變化值相關(guān)性Table 4 Relationship between cytokine concentration in aqueous humor and changes of OCTA parameters before and after treatment細(xì)胞因子質(zhì)量濃度CMT變化值SRFH變化值PEDH變化值PEDD變化值r/rs值P值r/rs值P值rs值P值rs值P值IL-8-0.0700.769a0.4920.028a0.1490.531b-0.0010.999b瘦素-0.0770.747b0.2040.387b0.1380.562b0.0410.865bHGF0.0490.838a0.4660.038a0.4890.029b0.1140.631bFGF-2-0.1750.460a-0.1890.424a-0.3800.099b-0.2990.201bAng-2-0.1510.526a0.3600.119a0.1890.425b-0.0920.700b內(nèi)皮素1-0.4850.030a0.1820.441a0.1410.552b-0.1430.548bVEGF-A0.5920.006a-0.0340.887a-0.0240.920b-0.0560.816b 注:(a:Pearson相關(guān)分析;b:Spearman秩相關(guān)分析) PCV:息肉狀脈絡(luò)膜血管病變;OCTA:光相干斷層掃描血管成像;CMT:黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度;SRFH:視網(wǎng)膜下液高度;PEDH:視網(wǎng)膜色素上皮脫離高度;PEDD:視網(wǎng)膜色素上皮脫離直徑;IL-8:白細(xì)胞介素-8;HGF:肝細(xì)胞生長因子;FGF-2:成纖維細(xì)胞生長因子2;Ang-2:血管生成素2;VEGF-A:血管內(nèi)皮生長因子-A Note:(a:Pearson correlation analysis;b:Spearman rank correlation analysis) PCV:polypoidal choroidal vasculop-athy; OCTA:optical coherence tomography angiography;CMT:center macular thickness;SRFH:subretinal fluid height;PEDH:pigment epithelial detachment height;PEDD:pigment epithelial detachment diameter;IL-8:interleukin-8;HGF:hepatocyte growth factor;FGF-2:fibroblast growth factor-2;Ang-2:angiopoietin-2;VEGF-A:vascular endothe-lial growth factor-A

表5 影響PCV患眼OCTA指標(biāo)變化值的房水靶細(xì)胞因子Table 5 Target cytokines affecting change value of OCTA parameters in PCV eyes基線細(xì)胞因子水平CMT變化值βSEP值R2基線細(xì)胞因子水平SRFH變化值βSEP值R2內(nèi)皮素1--0.145IL-8-12.5225.2250.0280.242VEGF-A-0.8360.2680.0060.351HGF--0.077 注:(多重線性回歸模型) PCV:息肉狀脈絡(luò)膜血管病變;OCTA:光相干斷層掃描血管成像;CMT:黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度;SRFH:視網(wǎng)膜下液高度;VEGF-A:血管內(nèi)皮生長因子A;IL-8:白細(xì)胞介素-8;HGF:肝細(xì)胞生長因子;-:統(tǒng)計(jì)軟件未計(jì)算出 Note:(Multivariate linear regression models) PCV:polypoidal choroidal vasculopathy;OCTA:optical coherence tomography angiography;CMT:center macular thickness;SRFH:subretinal fluid height;VEGF-A:vascular endothelial growth factor-A;IL-8:interleukin-8;HGF:hepatocyte growth factor;-:without data from statistics software

3 討論

本研究結(jié)果顯示，PCV組患者房水中IL-8、瘦素、HGF、FGF-2、Ang-2、內(nèi)皮素-1和VEGF-A等因子質(zhì)量濃度較白內(nèi)障組顯著升高，康柏西普玻璃體注射治療后房水中僅VEGF-A質(zhì)量濃度顯著降低，其他細(xì)胞因子均無顯著變化，提示這些具有顯著差異的細(xì)胞因子可能均參與了PCV的發(fā)病機(jī)制，而康柏西普治療的主要靶點(diǎn)是VEGF-A，抑制或下調(diào)其他細(xì)胞因子是否對(duì)PCV的治療發(fā)揮作用有待進(jìn)一步研究。

研究表明玻璃體腔注射抗VEGF藥物能夠抑制新生血管的生長，達(dá)到減少出血和血管滲漏風(fēng)險(xiǎn)的目的，是治療PCV的有效方法[8-14]。本研究采用OCTA對(duì)玻璃體腔注射康柏西普前后的視網(wǎng)膜形態(tài)學(xué)指標(biāo)進(jìn)行定量檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)治療后PCV眼CMT、SRFH、PEDH和PEDD值均顯著下降，患眼視力顯著提高，眼壓無顯著變化，與之前的報(bào)道一致[2，8]。故康柏西普治療可以有效提高患者視力，減輕黃斑水腫程度，促進(jìn)SRF的吸收。

本研究結(jié)果顯示，PCV患者治療前房水中HGF質(zhì)量濃度與治療前后PEDH變化值呈正相關(guān)。有研究表明，HGF是RPE屏障功能的主要調(diào)節(jié)因子，RPE細(xì)胞中HGF過表達(dá)能夠誘導(dǎo)脈絡(luò)膜慢性炎癥及慢性、漿液性視網(wǎng)膜脫離[15]，提示HGF可能通過引起PCV患者RPE屏障功能障礙參與PED的發(fā)生機(jī)制。此外，本研究結(jié)果顯示房水中內(nèi)皮素1、VEGF-A質(zhì)量濃度與抗VEGF治療前后CMT變化量相關(guān)，VEGF-A是CMT變化值的影響因素，表明基線房水VEGF-A質(zhì)量濃度可預(yù)測(cè)PCV患者對(duì)抗VEGH治療的應(yīng)答，即基線房水中VEGF-A質(zhì)量濃度高者治療后CMT改善更明顯。Hillier等[16]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)患者基線VEGF-A質(zhì)量濃度越高，抗VEGF治療恢復(fù)CMT的改變?cè)讲焕硐?，與本研究結(jié)果不一致，可能與DME和PCV的發(fā)病機(jī)制不同有關(guān)，值得進(jìn)一步探討[4,17]。

SRF的產(chǎn)生與新生血管形成、血管通透性增加、視網(wǎng)膜下反復(fù)出血滲出有關(guān)[18]。SRF作為一種視網(wǎng)膜病理特征，其對(duì)PCV治療效果的影響目前仍存在爭議[9,19]。有研究表明，基線SRF質(zhì)量濃度對(duì)抗VEGF治療后患眼視力的恢復(fù)無明顯影響，SRF的復(fù)發(fā)與視力下降有一定的關(guān)聯(lián)[20-22]；也有研究表明SRF的消退與視力改善有關(guān)，能夠反映PCV病情的嚴(yán)重程度[11]，SRF與PCV患者長期視力結(jié)果的關(guān)系仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。IL-8是一種由缺血的視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的促炎和促血管生成因子，主要參與視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的炎性過程，IL-8水平升高能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生、血管的生成及血管通透性的增加[15,17]。有臨床研究表明，IL-8在PCV的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用[7,23]。本研究結(jié)果顯示，基線房水IL-8質(zhì)量濃度明顯影響PCV患者抗VEGF治療的SRFH變化值，治療前房水中IL-8質(zhì)量濃度高者治療后SRFH的改善更明顯，提示IL-8可能通過促進(jìn)血管生成和炎癥反應(yīng)參與SRF的形成。

本研究結(jié)果提示VEGF-A和IL-8對(duì)PCV眼抗VEGF藥物治療后OCTA形態(tài)學(xué)指標(biāo)變化有較好的預(yù)測(cè)作用，這兩種細(xì)胞因子的基線房水水平高者患眼治療后CMT和SRF的改善更好，對(duì)PCV治療預(yù)后評(píng)估有重要意義。本研究的局限性在于本研究僅為橫斷面研究且納入的樣本量較小，未對(duì)PCV患者采用抗VEGF治療后患眼房水細(xì)胞因子變化對(duì)相關(guān)臨床指標(biāo)變化的影響進(jìn)行動(dòng)態(tài)地、長期地觀察。PCV是一種易復(fù)發(fā)性疾病，本研究結(jié)果尚不足以說明抗VEGF治療過程中各種房水細(xì)胞因子對(duì)疾病變化的影響是否發(fā)生變化，因此有待大樣本量及長期隨訪觀察研究或設(shè)計(jì)良好的前瞻性研究對(duì)本研究結(jié)果加以驗(yàn)證。此外，本研究尚未對(duì)脈絡(luò)膜及息肉消退情況進(jìn)行觀察，有待進(jìn)一步研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突