陳紅蕾，任翠云，宋佳倫，張真真，馮玉涵，劉菲菲，韓 婷

[1.山東大學(xué)生殖醫(yī)學(xué)研究中心(山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院) 生殖內(nèi)分泌教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 山東省生殖醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 山東省生殖健康臨床醫(yī)學(xué)研究中心 國家輔助生殖與優(yōu)生工程技術(shù)研究中心，濟(jì)南 250012；2.鄄城縣第二人民醫(yī)院，菏澤 274600]

宮內(nèi)粘連(intrauterine adhesions,IUA)又稱Asherman綜合征，是由于創(chuàng)傷、感染或低雌激素水平等原因引起子宮內(nèi)膜纖維化及瘢痕化[1]。經(jīng)宮腔手術(shù)可破壞子宮內(nèi)膜基底層及其正常的自我修復(fù)能力，引起大量纖維蛋白原滲出沉積[2]。子宮內(nèi)膜炎癥介導(dǎo)的損傷在IUA的發(fā)病機(jī)制中也起決定性作用[3]。IUA會增加月經(jīng)量減少、反復(fù)流產(chǎn)、不孕癥及妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險[4]，也是輔助生殖治療(assisted reproductive therapy,ART)中影響妊娠率的常見不良因素。ART包括人工授精(artificial insemination,AI)和體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)及其衍生技術(shù)，是采用醫(yī)療輔助手段使不孕夫婦獲得妊娠的技術(shù)。IVF技術(shù)經(jīng)40多年的飛速發(fā)展，已成為治療不孕癥的重要手段。IUA是導(dǎo)致IVF治療中胚胎移植失敗及早期流產(chǎn)的常見原因[5]。經(jīng)宮腔鏡宮腔粘連分離術(shù)可在直視及放大視野的狀態(tài)下分離宮腔內(nèi)粘連組織，已成為不孕癥及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者治療宮腔粘連的最佳手術(shù)方式[6]，也是需行ART治療的IUA患者確保高妊娠率的最有效的治療方法[7]。在以往的研究及臨床治療中，大部分IUA患者均在月經(jīng)周期的子宮內(nèi)膜增殖期行宮腔鏡粘連松解術(shù)[8-9]，然而，目前還沒有研究對不同月經(jīng)周期行經(jīng)宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)后的妊娠結(jié)局進(jìn)行比較。本研究通過回顧分析行宮腔粘連分離術(shù)后行ART的113例不孕癥患者的臨床資料，以期了解不同月經(jīng)周期行宮腔粘連分離術(shù)后患者的妊娠結(jié)局及其影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧分析2015年1月至2018年12月在山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院接受IVF或胞漿內(nèi)單精子注射(intracytoplasmic single sperm injection,ICSI)治療的124例IUA患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)宮腔鏡診斷為中、重度IUA，且有不孕史者；(2)年齡22～35歲；(3)月經(jīng)周期28～30天。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)二次及以上宮腔粘連分離手術(shù)患者；(2)卵巢早衰或卵巢功能低下患者；(3)有反復(fù)流產(chǎn)史；(4)單側(cè)或雙側(cè)輸卵管積水；(5)子宮腺肌癥和盆腔子宮內(nèi)膜異位癥；(6)胚胎移植前患子宮內(nèi)膜炎；(7)子宮畸形；(8)診斷結(jié)核患者。74例處于增殖期(月經(jīng)周期第5～14天)，50例處于分泌期(月經(jīng)周期第15～30天)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 患者均按美國生育學(xué)會(AFS)的分類評分系統(tǒng)[10]進(jìn)行分度。(1)粘連范圍<1/3(1分)，1/3～2/3(2分)，>2/3(4分)；(2)粘連類型：膜狀(1分)、膜狀與致密之間致密(2分)、致密(4分)；(3)月經(jīng)情況：正常(0分)，量少(2分)，閉經(jīng)(4分)。分度標(biāo)準(zhǔn)：輕度：1～4分；中度：5～8分；重度：9～12分。

1.3 方法

1.3.1 宮腔粘連分離術(shù) 患者均在增殖期與分泌期行經(jīng)宮腔鏡宮腔粘連分離術(shù)。術(shù)前10min靜脈注射間苯三酚80mg軟化宮頸，由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的婦科醫(yī)生在全身麻醉下使用等離子電切針在宮腔鏡下完整地分離粘連組織。用生理鹽水膨?qū)m，壓力設(shè)置在120～150mmHg之間，流速320～360mL/min。采用雙極能量進(jìn)行粘連松解，電切功率設(shè)置為310W，電凝功率設(shè)置為90W。采用經(jīng)腹超聲或腹腔鏡引導(dǎo)避免子宮穿孔，并記錄并發(fā)癥發(fā)生情況。術(shù)后宮腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸鈉凝膠3mL以防止粘連[11]?；颊咝g(shù)后均給予2個人工周期激素治療以促進(jìn)內(nèi)膜恢復(fù)，第一次月經(jīng)來潮后月經(jīng)干凈2～10天行宮腔鏡檢查復(fù)查宮腔情況。

1.3.2 輔助生殖技術(shù) 患者經(jīng)常規(guī)控制性超促排卵、經(jīng)陰取卵后行IVF/ICSI。鮮胚移植：取卵日開始給予孕激素轉(zhuǎn)化內(nèi)膜，取卵后第3天移植1～2枚胚胎。如HCG(human chorionic gonadotropin)日提示卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)高風(fēng)險或孕激素水平過高(>1.5ng/mL)則放棄鮮胚移植。鮮胚移植后14天查血HCG。凍胚移植：所有行凍胚移植的患者均在月經(jīng)來潮2～3天開始給予激素替代準(zhǔn)備內(nèi)膜，10～12天后如內(nèi)膜厚度≥7mm開始加用孕激素轉(zhuǎn)化內(nèi)膜，內(nèi)膜轉(zhuǎn)化5～6天后移植1～2枚D5或D6胚胎。凍胚移植后12天查血HCG。

1.3.3 妊娠結(jié)局評估 移植后12/14天查血清HCG>50mIU/mL為生化妊娠，移植后35天經(jīng)陰道超聲檢查探及宮腔內(nèi)妊娠囊及心管搏動為臨床妊娠。將超聲檢查發(fā)現(xiàn)宮腔外存在孕囊定義為異位妊娠，將妊娠14周之前發(fā)生的流產(chǎn)定義為自然流產(chǎn)[12]。宮腔粘連分離術(shù)后隨訪至3個移植周期，如3次均未孕，認(rèn)為“未懷孕”。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般資料 兩組患者的年齡、不孕年限、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、不孕癥類型、卵巢功能、AFS評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；颊呔鶡o術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生。兩組的移植前子宮內(nèi)膜厚度、移植胚胎數(shù)以及移植胚胎類型(鮮胚/凍胚)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2 妊娠結(jié)局 比較增殖期組、分泌期組的臨床妊娠率、自然流產(chǎn)率和活產(chǎn)率，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者均無異位妊娠發(fā)生，見表2。

2.3 臨床妊娠率的相關(guān)因素分析 患者移植前子宮內(nèi)膜厚度(OR=1.656,P=0.017)、AFS評分(OR=0.789,P=0.034)是影響臨床妊娠率的危險因素(P<0.05)，子宮內(nèi)膜越薄、AFS評分越高越不利于患者的妊娠結(jié)局。而宮腔粘連分離手術(shù)日月經(jīng)天數(shù)、患者年齡、不孕癥類型、鮮胚/凍胚移植以及移植胚胎數(shù)與臨床妊娠率均無相關(guān)性(P>0.05)(表3)。

表1 增生期組與分泌期組患者一般資料比較

表2 增殖期組與分泌期組妊娠結(jié)局比較[n(%)]

表3 臨床妊娠率的相關(guān)因素分析

3 討 論

IUA患者的治療包括手術(shù)恢復(fù)正常的宮腔大小與形態(tài)、防止術(shù)后粘連復(fù)發(fā)與促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)[13-14]。經(jīng)宮腔鏡下IUA分離術(shù)不僅可恢復(fù)子宮腔的正常形態(tài)，還可改善其組織的血液供應(yīng)，從而防止再次粘連，是診斷與治療IUA的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式[15]。IUA分離術(shù)后的生殖預(yù)后與宮腔內(nèi)殘留子宮內(nèi)膜的面積及術(shù)后的子宮內(nèi)膜修復(fù)密切相關(guān)。在ART治療中，多中心為了提高臨床妊娠率，將子宮內(nèi)膜厚度≥7mm定為胚胎移植的條件[16]。殘留子宮內(nèi)膜面積與IUA誘因、IUA分離術(shù)者技巧有關(guān)，術(shù)中為了最大限度地保護(hù)殘存內(nèi)膜組織，盡量使用剪刀或雙極電切針分離粘連組織[17]。目前，國內(nèi)外學(xué)者在IUA分離術(shù)后采用多種術(shù)后輔助治療方法以防止粘連復(fù)發(fā)、促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)[18-19]。子宮內(nèi)膜修復(fù)分為生理性子宮內(nèi)膜修復(fù)和損傷后子宮內(nèi)膜修復(fù)[20]。生理性修復(fù)是指內(nèi)膜自我脫落和再生的過程，主要依靠女性月經(jīng)周期中正常雌孕激素水平變化，雌激素能有效促進(jìn)子宮內(nèi)膜基底層增厚和間質(zhì)腺體及血管增生，從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長[21]。子宮內(nèi)膜增殖期為女性生理周期中子宮內(nèi)膜修復(fù)、增厚的過程，目前臨床上IUA分離術(shù)多選擇在增殖期進(jìn)行，以助于IUA患者術(shù)后子宮內(nèi)膜的修復(fù)。然而，目前還沒有研究對增殖期與分泌期行經(jīng)宮腔鏡下IUA分離術(shù)后的妊娠結(jié)局進(jìn)行比較。

本研究回顧分析了124例行IUA分離手術(shù)后行ART的中重度IUA不孕癥患者的胚胎移植結(jié)局，整體臨床妊娠率(63.7%)，與之前的報(bào)道相似[22-23]。本研究結(jié)果顯示，增殖期組和分泌期組術(shù)后妊娠結(jié)局無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，logistic回歸模型分析顯示患者移植前子宮內(nèi)膜厚度與AFS評分為妊娠結(jié)局的影響因素(P<0.05)。IUA分離手術(shù)日月經(jīng)天數(shù)、患者年齡、不孕癥類型、鮮胚或凍胚移植與臨床妊娠率均無相關(guān)性(P>0.05)。本研究中患者年齡與臨床妊娠率無關(guān)，與既往研究不同[24]，分析與本研究對象年齡均在35歲以下有關(guān)。但因樣本量的限制，研究結(jié)果可能存在一定偏差，后續(xù)需多中心大樣本的研究數(shù)據(jù)對這一結(jié)果進(jìn)行探討驗(yàn)證。

綜上所述，高AFS評分和薄型子宮內(nèi)膜是IUA患者妊娠結(jié)局的不利因素，而宮腔鏡下IUA分離術(shù)的時機(jī)(增殖期/分泌期)與患者術(shù)后臨床妊娠率無相關(guān)性。對于接受后續(xù)ART的IUA不孕癥患者，無論是在增殖期還是分泌期，都可進(jìn)行宮腔鏡粘連分離術(shù)。在不同月經(jīng)周期行IUA分離手術(shù)的IUA患者，經(jīng)相同的預(yù)防粘連復(fù)發(fā)及雌孕激素序貫療法促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)，術(shù)后子宮內(nèi)膜厚度無明顯差異。中重度IUA患者術(shù)后薄型內(nèi)膜仍是ART治療中常見的難題。目前，臨床上治療薄型內(nèi)膜的方式雖多，但因個體差異性較大，總體治療效果尚欠佳。因此，后續(xù)需要從分子生物學(xué)水平了解IUA分離術(shù)后內(nèi)膜增殖的調(diào)節(jié)機(jī)制，以期對IUA患者的薄型內(nèi)膜進(jìn)行針對性治療。