食管癌合并慢性阻塞性肺疾病的研究進(jìn)展

雷凱 黃春

【摘要】食管癌是發(fā)生于食管上皮的惡性腫瘤，組織學(xué)類型上以鱗狀細(xì)胞癌為主，臨床特征為進(jìn)行性吞咽困難和營養(yǎng)障礙。COPD是一種以不完全可逆且進(jìn)行性發(fā)展的持續(xù)氣流受限為特征的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，臨床上表現(xiàn)為長期反復(fù)的咳嗽、咳痰和肺功能下降。COPD和食管癌均是全球范圍內(nèi)發(fā)病率及病死率較高的疾病，且均好發(fā)于老年人，流行病學(xué)研究顯示年齡和吸煙是兩病共同的危險因素[1]，隨著世界經(jīng)濟(jì)發(fā)展及人口老齡化加劇，兩病共存現(xiàn)象也越來越常見，所以兩者之間可能存在共同的發(fā)病機(jī)制。目前臨床上食管癌的治療是以外科手術(shù)治療為主的綜合治療[2]，但一些食管癌患者因術(shù)前肺功能低下或合并慢阻肺，在一定程度上增加了手術(shù)風(fēng)險，嚴(yán)重者甚至失去手術(shù)機(jī)會。近年來，腔鏡微創(chuàng)技術(shù)、同步化放化療、內(nèi)鏡下支架植入、激光及光動力等治療手段的發(fā)展為食管癌合并COPD患者帶來更多非手術(shù)治療的機(jī)會。COPD的食管癌患者應(yīng)綜合評估手術(shù)治療的收益及其風(fēng)險進(jìn)行臨床決策，針對不同的肺功能選擇合適的治療方案。本文就食管癌和COPD的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】食管癌;慢性阻塞性肺疾病;發(fā)病機(jī)制;治療現(xiàn)狀;氣道管理;研究進(jìn)展

【中圖分類號】R735.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2021.04.193

1 ?COPD與食管癌的關(guān)系密切

1.1 COPD和食管癌可能存在共同的發(fā)病機(jī)制

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腫瘤[3]和慢性阻塞性肺病[4]都是全身性炎癥性疾病。慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的病理特征是肺組織的慢性炎癥，肺內(nèi)巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞（ T、B淋巴細(xì)胞）等增加，激活的炎癥細(xì)胞可釋放多種炎癥介質(zhì)，在慢阻肺的發(fā)病過程中起重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤組織中有炎癥細(xì)胞的浸潤，認(rèn)為慢性炎癥可能導(dǎo)致機(jī)體組織發(fā)生損傷、感染、增生和惡變。近年來發(fā)現(xiàn)慢性炎癥在調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生發(fā)展所需的機(jī)體微環(huán)境中起重要作用。慢性炎癥在慢阻肺和食管癌的發(fā)生及發(fā)展中均扮演重要角色，所以，這兩種疾病可能存在共同的發(fā)病機(jī)制。

1.2 COPD和食管癌共同的危險因素

1.2.1年齡

食管癌和COPD均好發(fā)于老年人。35歲以前食管癌發(fā)病率很小，35歲以后隨年齡增加而迅速提高，55-69歲為上升幅度最快的年齡階段，80-84歲發(fā)病率達(dá)到最高[5]。國外已有研究表明年齡與COPD的發(fā)病率及死亡率呈正相關(guān)[6]，我國尚缺乏相關(guān)研究。

1.2.2吸煙

重度吸煙者食管鱗癌和腺癌的發(fā)病風(fēng)險是食管腺癌的10倍和2-3倍。腫瘤的發(fā)生是由多因素引起的多階段過程，細(xì)胞的增殖和凋亡是腫瘤形成的兩個主要方面。香煙在燃燒過程中釋放出的致癌成分超過100種，這些致癌物可引起DNA加合物的形成、DNA甲基化等方式來促進(jìn)食管癌鱗癌發(fā)病。同時，煙草提取物可通過增加增殖細(xì)胞中COX-2表達(dá)，改變DNA修復(fù)基因，參與致癌物代謝的相關(guān)基因變化和突變抑癌基因等機(jī)制來促進(jìn)腫瘤的生長。同樣，吸煙是COPD發(fā)病的主要危險因素之一，1/5左右的吸煙者可以發(fā)展為COPD。

1.3合并COPD對食管癌術(shù)后并發(fā)癥的影響

合并COPD將大大提高食管癌患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，增加手術(shù)風(fēng)險，影響患者預(yù)后及生活質(zhì)量，一部分食管癌患者甚至因此失去手術(shù)機(jī)會。大量臨床研究指出，COPD為食管癌患者術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的獨(dú)立危險因素[7]，包括吻合口瘺、心肺及其他方面術(shù)后并發(fā)癥。慢性阻塞性肺疾病引起長期呼吸道反復(fù)炎癥，呼吸道結(jié)構(gòu)改變，肺順應(yīng)性降低，小氣道阻力增加，從而導(dǎo)致肺功能受損，支氣管黏膜清除能力減退。因此，合并COPD的食管癌患者術(shù)后易發(fā)生氣道分泌物滯留， 肺部膨脹不全， 呼吸道繼發(fā)感染， 引起通氣不足，加上多數(shù)COPD患者術(shù)后易出現(xiàn)咳嗽、排痰乏力，使機(jī)體的器官和組織處于或輕或重的缺氧的狀態(tài)，影響吻合口及周圍組織的愈合，增加術(shù)后低氧血癥、肺部感染、肺不張、呼吸衰竭、心律失常和吻合口瘺等并發(fā)癥發(fā)生率。不同嚴(yán)重程度的COPD分級對食管癌患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的影響則值得進(jìn)一步深入探討，我們[8]通過對比輕度COPD組（n=37）、中度COPD組（n=36）、重度COPD組（n=14）和非COPD組（n=76）食管癌患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及2年生存率發(fā)現(xiàn)，COPD嚴(yán)重程度與術(shù)后并發(fā)癥及術(shù)后2年生存率存在相關(guān)性。所以術(shù)前應(yīng)綜合患者具體肺功能指標(biāo)制定相應(yīng)的治療方案，對于經(jīng)評估能耐受手術(shù)的合并COPD的食管癌患者，通過良好的圍手術(shù)期氣道管理、積極的術(shù)前準(zhǔn)備、手術(shù)方式的合理選擇和術(shù)后呼吸機(jī)的合理應(yīng)用，使他們能安全地渡過圍手術(shù)期;對于不能耐受手術(shù)者應(yīng)選擇合理的非手術(shù)治療方法，最大程度的緩解癥狀，減輕痛苦，延長生存期限。

2 ?合并COPD的食管癌患者的治療

目前臨床通常采取以手術(shù)為主的綜合治療方式治療食管癌，傳統(tǒng)開胸食管癌根治術(shù)是胸外科最常見、最經(jīng)典的手術(shù)方式，但患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高。王曉駿等指出傳統(tǒng)的開胸食管癌切除術(shù)不僅手術(shù)創(chuàng)傷較大，且術(shù)后可能導(dǎo)致患者肺功能嚴(yán)重受損，嚴(yán)重者術(shù)后肺功能可較術(shù)前下降20%左右。既往報道指出，MVV實(shí)際值/預(yù)計(jì)值<50%、FEV1<1L和1秒率（FEV1/FVC）實(shí)際值/預(yù)計(jì)值<50%為開胸手術(shù)的臨界肺功能。對存在手術(shù)禁忌癥的食管癌患者，大量臨床研究顯示，同步放化療可提高局部控制率并增加生存率。同時，腔鏡微創(chuàng)手術(shù)、靶向藥物治療，內(nèi)鏡下支架植入、激光及光動力治療等治療手段的發(fā)展也食管癌患者帶來更多的機(jī)會，因此為合并不同嚴(yán)重程度COPD的食管癌患者制定不同的治療方案意義重大，不管是選擇手術(shù)治療還是非手術(shù)治療，都應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)癥以獲取最大的治療收益。

2.1手術(shù)治療

傳統(tǒng)的開放食管癌切除術(shù)創(chuàng)傷大、術(shù)后并發(fā)癥與病死率高，高齡、肺功能差、合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病常常被列為相對手術(shù)禁忌癥。腔鏡微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)的發(fā)展，使食管癌術(shù)后呼吸道并發(fā)癥的發(fā)生率明顯下降。微創(chuàng)食管癌根治術(shù)從原來的胸腔鏡輔助發(fā)展為胸腹腔鏡聯(lián)合下食管癌根治術(shù)，包括胸腹腔鏡聯(lián)合Ivor Lewis食管癌根治術(shù)及胸腹腔鏡聯(lián)合下三切口食管癌根治術(shù)。Noguchi等報道指出，對于術(shù)前合并重度通氣功能障礙（FEV1/FVC<0.7，30%≤FEV1實(shí)際值/預(yù)測值<50%）的食管癌患者行腔鏡微創(chuàng)手術(shù)，從近期臨床療效來看是安全可行的。國內(nèi)大量臨床研究指出，與常規(guī)開放手術(shù)相比，腔鏡微創(chuàng)手術(shù)具有安全，創(chuàng)傷小，淋巴結(jié)清掃更徹底，術(shù)后并發(fā)癥少，帶胸引管、住院時間短和術(shù)后肺功能損傷小等優(yōu)勢。手術(shù)治療仍是食管癌患者最主要，最重要的治療手段，對于肺功能較差的食管癌患者來說，需根據(jù)患者實(shí)際情況，盡量爭取外科手術(shù)機(jī)會，以期提高治療效果。

2.2支架治療

中晚期食管癌、賁門癌和無法耐受手術(shù)的老年食管癌患者往往合并不同程度食管狹窄，甚至已無法進(jìn)食，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量，縮短生存時間。作為姑息治療方法，食管支架置入技術(shù)的出現(xiàn)，明顯的緩解患者梗阻癥狀，改善患者進(jìn)食情況及生活質(zhì)量，延長患者有效生存時間。有報道指出食管支架置入緩解食管癌吞咽梗阻癥狀效果甚至明顯優(yōu)于放、化療。

2.3放化療及靶向藥物治療

我國食管癌病理90%以上均為鱗狀細(xì)胞癌，鱗癌多發(fā)于食管中上段，對放化療相對敏感。對于存在手術(shù)禁忌癥或晚期而不能進(jìn)行手術(shù)治療的食管癌患者，放、化療已經(jīng)成為主要的治療模式。

近些年來，分子腫瘤學(xué)發(fā)展迅速，分子靶向治療為腫瘤治療提供了新途徑，已成為今后腫瘤研究的主要方向，以表皮生長因子受體為靶點(diǎn)的治療藥物研究最為廣泛?，F(xiàn)在，分子靶向藥物聯(lián)合放化療是腫瘤治療的熱點(diǎn)話題，但其在晚期食管癌中的應(yīng)用還有待進(jìn)一步探索，值得擴(kuò)大樣本量行進(jìn)一步臨床研究。

3 ?圍手術(shù)期的氣道管理

食管癌圍手術(shù)期氣道并發(fā)癥已超過吻合口瘺成為食管癌術(shù)后最常見并發(fā)癥，肺部并發(fā)癥也成為食管癌術(shù)后主要死亡原因之一[13]，包括肺部感染，胸腔積氣、積液，肺不張，胸腔感染和呼吸衰竭等，術(shù)前合并COPD和肺功能不全是食管癌術(shù)后肺部并發(fā)癥的高危因素。食管癌術(shù)后ERAS包括了圍手術(shù)期氣道管理，良好的圍手術(shù)期氣道管理能有效的提高食管癌患者的手術(shù)耐受性，顯著的降低術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生率及死亡率，加速術(shù)后康復(fù)和縮短住院時長。因此，有效的圍手術(shù)期氣道管理是手術(shù)成功及患者術(shù)后順利康復(fù)的關(guān)鍵。中國胸外科圍手術(shù)期氣道管理指南（2020版）指出，胸外科圍手術(shù)期氣道管理包括：術(shù)前戒煙時間不少于4周，常規(guī)行血?dú)夥治觥⒎喂δ軝z測，必要時行心肺運(yùn)動試驗(yàn)評估（包括心肺運(yùn)動試驗(yàn)、往返步行試驗(yàn)和登樓試驗(yàn)），評估術(shù)后肺部并發(fā)癥的高危因素，圍手術(shù)期肺功能鍛煉和肺康復(fù)訓(xùn)練，呼吸道準(zhǔn)備及藥物應(yīng)用，靜脈血栓栓塞（VTE）風(fēng)險評估和宣教;術(shù)中液體管理，短效麻醉藥物維持麻醉，肺隔離，單肺通氣，保護(hù)性通氣策略，檢測肌肉松弛、麻醉深度和術(shù)后盡快麻醉蘇醒、拔管;術(shù)后常規(guī)留置胸腔閉式引流管，術(shù)后肺復(fù)張可且無漏氣應(yīng)盡早拔除胸引管，予以吸氧，霧化，鎮(zhèn)咳，化痰，預(yù)防感染，個體化、預(yù)防性或多模式鎮(zhèn)痛，采取藥物、機(jī)械性VTE預(yù)防措施和術(shù)后肺功能恢復(fù)鍛煉等。對于術(shù)前合并COPD或肺功能低下的食管癌患者，早期多學(xué)科聯(lián)合制定圍手術(shù)期氣道管理方案至關(guān)重要。

4 ?總結(jié)與展望

COPD和食管癌關(guān)系密切，兩者的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，在疾病的進(jìn)程中環(huán)境和基因相互作用，在各自的遺傳易感因素作用下，香煙煙霧介導(dǎo)產(chǎn)生一系列炎癥反應(yīng)，最終通過不同的免疫調(diào)節(jié)作用導(dǎo)致疾病發(fā)展。目前，食管癌治療仍是以手術(shù)為主的多學(xué)科綜合治療手段，然而隨著社會老齡化，高齡食管癌患者亦有所上升，部分合并COPD的食管癌病人因肺功能受損無法耐受手術(shù)風(fēng)險，隨著圍手術(shù)期管理 優(yōu)化和麻醉、腔鏡微創(chuàng)食管手術(shù)等技術(shù)的發(fā)展，手術(shù)適應(yīng)證相對放寬，因此，高齡和低肺功能不再成為食管癌的絕對手術(shù)禁忌癥，同時積極的術(shù)前準(zhǔn)備和加強(qiáng)圍手術(shù)期管理，使得術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率明顯的降低，爭取外科手術(shù)機(jī)會，以提高治療效果。根治性放化療、內(nèi)鏡下支架治療、激光及光動力等治療手段的廣泛開展也為不能手術(shù)的食管癌患者帶來更多機(jī)會，一定程度提高了患者的生活質(zhì)量，延長患者的生存時間。但是食管癌的治療還存在許多問題，如缺少多種治療手段協(xié)同作用的臨床研究;尚未制定合并復(fù)雜內(nèi)科疾病的食管癌病人治療準(zhǔn)則，同步放化療的放療最佳劑量、化療藥物的選擇、化療的周期的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)以及放化療臨床療效的評價標(biāo)準(zhǔn)。因此，我們需要更多強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來規(guī)范食管癌的臨床治療。

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作者簡介：

雷凱 （1994.09-）， 男 ，漢 ，四川省廣安市，研究生，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸心外科胸心外科 .

*通訊作者 ：黃春，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸心外科胸心外科，主任醫(yī)師。